Θερμοδυναμική Σταθερότητα και Κινητική Αποικοδόμησης Θερμοευαίσθητων Ενώσεων Μακροζωίας υπό Καταπόνηση Παραγωγής Υψηλής Διάτμησης

Abstract

Οι θερμοευαίσθητες ενώσεις που σχετίζονται με τη μακροζωία και τα πολυφαινολικά βιοδραστικά συστατικά υφίστανται συχνά συνδυασμένες θερμικές, οξειδωτικές, μηχανικές καταπονήσεις και καταπονήσεις pH κατά την παραγωγική διαδικασία (π.χ. high-shear mixing, high-pressure homogenization και spray drying), οι οποίες μπορούν να επιταχύνουν τη χημική αποδόμηση και να μειώσουν την παρεχόμενη δραστικότητα. Ως εκ τούτου, απαιτούνται ποσοτικές παράμετροι σταθερότητας σχετικές με τη διεργασία για τον καθορισμό παραγωγικά υλοποιήσιμων χώρων σχεδιασμού και την καθοδήγηση στρατηγικών προστατευτικής μορφοποίησης.[1–3]

Οι μέθοδοι στην παρούσα σύνθεση εστιάζουν σε ποσοτικά τεκμήρια που εξήχθησαν από μελέτες που αναφέρουν (i) θερμοδυναμικές/θερμικές μεταπτώσεις μέσω DSC/TGA (τήξη, έναρξη αποσύνθεσης, υαλώδεις μεταπτώσεις και συμπεριφορά σταδιακής απώλειας μάζας) και (ii) κινητική αποδόμησης (μοντέλα ψευδο-πρώτης τάξης/πρώτης τάξης, ενέργειες ενεργοποίησης Arrhenius, εξαρτήσεις από το pH και μετρήσεις χρόνου-προς-αποδομημένο-κλάσμα) για NAD⁺ precursors (NR/NRH/NMN), stilbenoids (συστήματα σχετιζόμενα με resveratrol), flavonoids (quercetin, fisetin, rutin/εστέρες) και curcuminoids.[4–11]

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι αρκετές αντιπροσωπευτικές ενώσεις μακροζωίας παρουσιάζουν στενά παράθυρα θερμικής επεξεργασίας σε συγκεκριμένες φυσικές καταστάσεις. Το Nicotinamide riboside chloride (NRCl) εμφανίζει έναρξη τήξης στους 120.7 ± 0.3 °C με ταχεία αποσύνθεση μετά την τήξη (π.χ. 98% αποδόμηση στους 130 °C μέσω qNMR), ενώ η υδατική αποδόμηση ακολουθεί κινητική ψευδο-πρώτης τάξης με ενέργειες ενεργοποίησης 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ ανάλογα με το pH.[4]

Για την trans-resveratrol, η κινητική αποδόμησης εξαρτάται έντονα από το pH και τη θερμοκρασία (π.χ. ο χρόνος ημιζωής μειώνεται από 329 ημέρες σε pH 1.2 σε 3.3 λεπτά σε pH 10), και η προεκβολή από δοκιμές επιταχυνόμενης σταθερότητας μπορεί να είναι μη-Arrhenius σε μήτρες δισκίων.[7, 12]

Οι μοναδιαίες διεργασίες υψηλής διάτμησης μπορούν να προκαλέσουν τοπική θέρμανση και οξειδωτικά περιβάλλοντα, όπως καταδείχθηκε από την ομογενοποίηση υψηλής διάτμησης που αυξάνει τη θερμοκρασία εξόδου με την ταχύτητα περιστροφής και συμπίπτει με απώλεια ascorbic-acid 42.6% στις 20,000 rpm, και από μηχανισμούς ομογενοποίησης υψηλής πίεσης που περιλαμβάνουν διάτμηση βαλβίδας, σπηλαίωση και τυρβώδη ροή σε >100 MPa.[13, 14]

Τα συμπεράσματα δίνουν έμφαση στην ενσωμάτωση δεδομένων θερμοδυναμικής μετάπτωσης (DSC/TGA/Tg) με κινητικά μοντέλα (Arrhenius, μη-Arrhenius και ισομετατροπικές μέθοδοι) για τη δημιουργία χαρτών χρόνου–θερμοκρασίας–διάτμησης και την ορθολογική επιλογή στρατηγικών μετριασμού, συμπεριλαμβανομένων της ενθυλάκωσης, των άμορφων στερεών διασπορών, των συστημάτων cyclodextrin/nanosponge, του ελέγχου οξυγόνου και της ελαχιστοποίησης διάτμησης/θερμοκρασίας.[15–18]

Keywords: thermolabile bioactives; degradation kinetics; Arrhenius; DSC; TGA; high-pressure homogenization; spray drying; NAD⁺ precursors

1. Introduction

Οι ενώσεις που σχετίζονται με τη μακροζωία μορφοποιούνται όλο και περισσότερο ως nutraceuticals, λειτουργικά τρόφιμα και προηγμένα συστήματα χορήγησης, παρακινώντας διαδρομές παραγωγής που εκθέτουν τα δραστικά συστατικά σε συνδυασμένους παράγοντες καταπόνησης, συμπεριλαμβανομένης της θέρμανσης, της επαφής με το οξυγόνο, της ενεργότητας νερού, των διακυμάνσεων του pH και της έντονης εισροής μηχανικής ενέργειας.[3, 5, 14, 19]

Για τις χημικές δομές των NAD⁺ precursors, η σταθερότητα σε υδατική και στερεά κατάσταση είναι κεντρικής σημασίας, διότι η αντιδραστικότητα μπορεί να προκύψει μέσω υδρόλυσης γλυκοζιτικών ή φωσφορικά συνδεδεμένων μοτίβων και διότι οι θερμοκρασίες επεξεργασίας μπορούν να ξεπεράσουν τα όρια μετάπτωσης στερεάς κατάστασης που προηγούνται της ταχείας αποσύνθεσης.[4, 6]

Για τις polyphenols και τα σχετικά βοτανικά δραστικά συστατικά, οι περιορισμοί σταθερότητας περιλαμβάνουν την αυτοξείδωση, την επιμερίωση και την ενζυματική οξείδωση σε κινόνες, οι οποίες είναι ευαίσθητες στη θερμοκρασία, το pH, τα μεταλλικά ιόντα και τη διαθεσιμότητα οξυγόνου κατά την επεξεργασία.[17]

Μια πρακτική συνέπεια είναι ότι ο σχεδιασμός της παραγωγής δεν μπορεί να βασίζεται αποκλειστικά στην ονομαστική θερμοκρασία μάζας· αντίθετα, πρέπει να ενσωματώνει (i) θερμοδυναμικούς δείκτες όπως η υαλώδης μετάπτωση, η τήξη και η έναρξη αποσύνθεσης και (ii) κινητικά μοντέλα που αποτυπώνουν την εξάρτηση της αποδόμησης από τον χρόνο, τη θερμοκρασία, το pH, το οξυγόνο και (όπου είναι μετρήσιμη) την εισροή μηχανικής ενέργειας.[4, 9, 10, 14, 15]

Αυτό το άρθρο συνθέτει ποσοτικά τεκμήρια για αντιπροσωπευτικές ενώσεις μακροζωίας και σχετικά βιοδραστικά συστατικά για τα οποία οι περιλαμβανόμενες πηγές παρέχουν σαφείς θερμοδυναμικές μεταπτώσεις ή/και κινητικές παραμέτρους, και συνδέει αυτά τα δεδομένα με τα προφίλ καταπόνησης των μοναδιαίων διεργασιών υψηλής διάτμησης, συμπεριλαμβανομένων των high-shear mixing, high-pressure homogenization/microfluidization, μηχανοχημικής άλεσης και spray drying.[1, 14, 15, 20]

2. Thermodynamic framework

Η θερμοδυναμική σταθερότητα σε περιβάλλοντα παραγωγής αξιολογείται λειτουργικά χρησιμοποιώντας μετρήσιμα θερμικά συμβάντα (DSC/TGA) και περιγραφείς κατάστασης (π.χ. άμορφη έναντι κρυσταλλικής· θερμοκρασία υαλώδους μετάπτωσης) που υποδεικνύουν πότε μια ένωση ή ένα σκεύασμα μεταπίπτει σε καταστάσεις με υψηλότερη μοριακή κινητικότητα και επομένως υψηλότερους ρυθμούς αντίδρασης ή διαφορετικούς μηχανισμούς.[4, 9, 15]

2.1 Gibbs free energy and phase stability

Αρκετές από τις περιλαμβανόμενες πηγές υπολογίζουν ρητά τις μεταβολές της ελεύθερης ενέργειας Gibbs για διεργασίες αποδόμησης ή θερμικής καταστροφής, παρέχοντας ένα θερμοδυναμικό μέτρο της σκοπιμότητας υπό συγκεκριμένες συνθήκες.[8, 19]

Για το NR borate, ο αυθορμητισμός της αποδόμησης αξιολογήθηκε μέσω υπολογισμού της ελεύθερης ενέργειας Gibbs, με το (ΔG) να αναφέρεται ως 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]

Για τη rutin και τους εστέρες λιπαρών οξέων rutin υπό πυρολυτικές συνθήκες, οι τιμές (ΔG) ήταν θετικές (84–245 kJ·mol⁻¹) παράλληλα με θετικές τιμές (ΔH) (60–242 kJ·mol⁻¹), υποδεικνύοντας ένα ενδόθερμο και μη αυθόρμητο προφίλ πυρόλυσης στην αναφερόμενη ανάλυση.[8]

Σε όρους κινητικής φορμαλισμού, αρκετές πηγές εφαρμόζουν επίσης σχέσεις μεταβατικής κατάστασης και ελεύθερης ενέργειας, όπως η χρήση του για την ερμηνεία της ενεργοποίησης της υδρόλυσης σε ένα σύστημα συμπλόκου curcumin spiroborate.[21]

2.2 Glass transition, melting, and decomposition onset

Οι DSC και TGA παρέχουν συμπληρωματικούς δείκτες κινδύνου διεργασίας: τα συμβάντα τήξης ή αποσκλήρυνσης μπορούν να αυξήσουν απότομα τη διάχυση και να επιτρέψουν ταχεία χημική μετατροπή, ενώ η έναρξη απώλειας μάζας στην TGA μπορεί να υποδηλώνει την αρχή μη αναστρέψιμης αποσύνθεσης ακόμη και στην προφανή στερεά κατάσταση.[4, 9, 15]

Για το NRCl, η DSC υποδεικνύει έναρξη τήξης στους 120.7 ± 0.3 °C και κορυφή τήξης στους 125.2 ± 0.2 °C, ακολουθούμενη από ένα άμεσο έντονο εξώθερμο συμβάν με κορυφή στους 130.8 ± 0.3 °C.[4]

Σε συμφωνία με την αλληλουχία συμβάντων DSC, ο ποσοτικός προσδιορισμός μέσω qNMR δείχνει περιορισμένη αποδόμηση στους 115 °C (2%) αλλά ταχεία απώλεια εντός και πάνω από την περιοχή τήξης (7% στους 120 °C, 55% στους 125 °C, 98% στους 130 °C, μόνο 0.45% NR απομένον στους 140 °C).[4]

Για το NMN, μία πηγή αναφέρει ότι η ένωση αποσυντίθεται αντί να εμφανίζει μια σαφή μετάπτωση τήξης, με την αποσύνθεση να ξεκινά στους 160 °C και να ολοκληρώνεται στους 165 °C και μια ενδόθερμη κορυφή DSC στους 162 °C με ενθαλπία αποσύνθεσης 184 kJ·mol⁻¹.[6]

Για την quercetin, η συνδυασμένη ερμηνεία DSC/TGA υποδεικνύει ότι ένα έντονο ενδόθερμο DSC (μέγιστο στους 303 °C) συχνά αποδίδεται εσφαλμένα σε τήξη, ενώ η TGA δείχνει ότι η αποσύνθεση ξεκινά στους 230 °C και το ενδόθερμο συμπίπτει με συνεχή απώλεια μάζας· η αναφερόμενη "θερμότητα τήξης" για την κορυφή των 303 °C είναι 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

Για τη fisetin, η TGA δείχνει μια μικρή απώλεια μάζας (~5%) που αποδίδεται στην εξάτμιση νερού από το κρυσταλλικό δείγμα και ένα σημαντικό συμβάν απώλειας μάζας (~30.6%) στους 369.6 °C που αποδίδεται στην αποσύνθεση του μορίου.[15]

Για την curcumin υπό αδρανές άζωτο, μία μελέτη αναφέρει ότι η ακατέργαστη curcumin εμφανίζει μια πολύπλοκη διαδικασία αποσύνθεσης που ξεκινά γύρω στους 240 °C (5% απώλεια μάζας) με μια κορυφή DTGA στους 347 °C και 37% εναπομένον υπόλειμμα στους 600 °C (σε 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Amorphous and crystalline stability

Τα άμορφα σκευάσματα μπορεί να βελτιώσουν τη διαλυτότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα, αλλά μπορούν να μεταβάλουν τη θερμική συμπεριφορά και τη σταθερότητα αυξάνοντας τη μοριακή κινητικότητα σε σχέση με τις κρυσταλλικές μορφές, καθιστώντας τη θερμοκρασία υαλώδους μετάπτωσης (Tg) κρίσιμη παράμετρο σταθερότητας.[15, 16]

Οι μηχανοχημικά παρασκευασμένες άμορφες στερεές διασπορές (ASDs) της fisetin εμφανίζουν μετρήσιμες τιμές Tg σε δεύτερες σαρώσεις θέρμανσης και παρουσιάζουν συνθέσεις Tg που συνάδουν με τη μειξιμότητα: τα ακατέργαστα Eudragit® L100/EPO δείχνουν Tg 147.1/55.4 °C, ενώ οι ASDs της fisetin δείχνουν τιμές Tg όπως 144.2/71.8 °C και 145.9/76.7 °C ανάλογα με το πολυμερές και το φορτίο φαρμάκου.[15]

Για τα nanosponges resveratrol και oxyresveratrol, η DSC δείχνει ότι το ενδόθερμο τήξης της resveratrol (266.49 °C) εξαφανίζεται στα σκευάσματα nanosponges, γεγονός που οι συγγραφείς αποδίδουν στην ενθυλάκωση και την πιθανή αμορφοποίηση των μορίων του φαρμάκου εντός της μήτρας των nanosponges.[16]

Για την quercetin, προτείνεται ότι ο δεσμός υδρογόνου τόσο περιορίζει την αποσκλήρυνση που μοιάζει με τήξη όσο και διευκολύνει την αποσύνθεση μέσω της εξασθένισης των δεσμών, και η συνδυασμένη ερμηνεία DSC/TGA καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η quercetin δεν τήκεται απλώς αλλά υφίσταται επικαλυπτόμενη αποσύνθεση και δομική χαλάρωση/αποσκλήρυνση στο εύρος 150–350 °C.[9]

3. Degradation kinetics models and parameters

Οι περιλαμβανόμενες πηγές χρησιμοποιούν μια σειρά κινητικών μοντέλων (πρώτης τάξης, ψευδο-πρώτης τάξης, υψηλότερης τάξης ή σιγμοειδείς μορφές) και προσεγγίσεις εξάρτησης από τη θερμοκρασία (συμπεριφορά Arrhenius και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μη-Arrhenius), συχνά υποκινούμενες από την εξάρτηση από το pH και την πολύπλοκη αποδόμηση πολλαπλών διαδρομών.[4, 7, 22]

3.1 Reaction-order models

Μια ευρέως χρησιμοποιούμενη βάση για την αποδόμηση σε υδατική φάση είναι το ολοκληρωμένο μοντέλο πρώτης τάξης το οποίο εμφανίζεται σε πολλαπλές περιλαμβανόμενες μελέτες ως η κύρια προσαρμογή στα δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου υπό ελεγχόμενο pH και θερμοκρασία.[4, 11, 12]

Για το NRCl σε ρυθμιστικά υδατικά διαλύματα, η αποδόμηση περιγράφεται ως ψευδο-πρώτης τάξης, και αυτή η μορφή δικαιολογείται από τα ρυθμιστικά συστήματα που διατηρούν τις συγκεντρώσεις OH⁻/H₃O⁺ σε μεγάλη περίσσεια και περίπου σταθερές σε σχέση με τη συγκέντρωση NR.[4, 23]

Για τη fisetin και την quercetin σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα, τα αναφερόμενα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως σταθερές ταχύτητας αποδόμησης πρώτης τάξης k (h⁻¹) που αυξάνονται έντονα με το pH και τη θερμοκρασία.[24]

Για την quercetin στους 90 °C κοντά σε ουδέτερο pH (6.5–7.5), εφαρμόστηκε ένα σιγμοειδές μοντέλο και συγκρίθηκε με ένα μοντέλο πρώτης τάξης, με το σιγμοειδές μοντέλο να αποδίδει τιμές k 2.3–2.5 φορές υψηλότερες από τις προσαρμογές πρώτης τάξης και μια διαφορετική ερμηνεία του χρόνου ημιζωής στο pH 7.5.[22]

Για δείκτες φυτικών εκχυλισμάτων που έχουν υποστεί ξήρανση με ψεκασμό (spray-dried), αναφέρθηκαν διαφορετικές φαινόμενες τάξεις αντίδρασης ανάλογα με τα συστήματα εκδόχων, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων μηδενικής και δεύτερης τάξης για την kaempferol και ενός μοντέλου δεύτερης τάξης για την quercetin σε διάφορους έκδοχα.[20]

3.2 Arrhenius and Eyring treatments

Η εξάρτηση από τη θερμοκρασία μοντελοποιείται συχνά με εκφράσεις τύπου Arrhenius, και πολλαπλές πηγές υπολογίζουν ρητά τις ενέργειες ενεργοποίησης για την παραμετροποίηση των προβλέψεων διάρκειας ζωής και της θερμικής έκθεσης της διεργασίας.[4, 10, 12]

Για την αποδόμηση του NRCl σε υδατικό διάλυμα, οι ενέργειες ενεργοποίησης Arrhenius αναφέρονται ως 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ σε pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ σε pH 5.0 και 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ σε pH 7.4.[4]

Για την trans-resveratrol σε pH 7.4, η ανάλυση Arrhenius αναφέρεται ως log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) με υπολογισμένη ενέργεια ενεργοποίησης 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

Για την curcumin σε μείγμα ρυθμιστικού διαλύματος/μεθανόλης σε pH 8.0, η ανάλυση Arrhenius μεταξύ 37–60 °C αποδίδει (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]

Για την curcumin σε γαστρεντερικά σχετικά υδατικά μέσα, τα διαγράμματα Arrhenius δείχνουν υψηλή γραμμικότητα στο εύρος 37–80 °C (τιμές r² αναφέρονται ως 0.9967, 0.9994, 0.9886 για διαφορετικά μέσα), με ενέργειες ενεργοποίησης 16.46, 12.32 και 9.75 kcal·mol⁻¹ για pH 7.4, pH 6.8 και 0.1 N HCl, αντίστοιχα.[11]

Η ανάλυση Eyring εμφανίζεται επίσης στη μελέτη υδρολυτικής αποσύνθεσης ενός εστέρα curcumin spiroborate (CBS), όπου αναφέρεται ότι ένα διάγραμμα Eyring δείχνει γραμμική σχέση με συσχέτιση 0.9988.[21]

3.3 Isoconversional and model-free methods

Αρκετές μελέτες θερμικής αποδόμησης εφαρμόζουν ισομετατροπικές μεθόδους (π.χ. KAS, FWO, Friedman) για τον υπολογισμό των ενεργειών ενεργοποίησης που εξαρτώνται από τη μετατροπή και, ως εκ τούτου, τον εντοπισμό αποσύνθεσης πολλαπλών σταδίων και αλλαγών στον μηχανισμό.[8, 18, 25]

Για τη rutin και τους εστέρες λιπαρών οξέων rutin, οι ενέργειες ενεργοποίησης ποικίλλουν σημαντικά με τον βαθμό μετατροπής σε όλο το εύρος 0.05 < (α) < 0.90, με αναφερόμενα εύρη από 65 έως 246 kJ·mol⁻¹· οι συγγραφείς το ερμηνεύουν αυτό ως ένδειξη ότι η θερμική αποδόμηση προχωρά μέσω μιας μη απλής διαδικασίας με πολλαπλά στάδια.[8]

Για τα clathrates resveratrol–β-cyclodextrin, η ενέργεια ενεργοποίησης αυξάνεται με τον βαθμό μετασχηματισμού, με αναφερόμενες αυξήσεις από 110 έως 130 kJ·mol⁻¹ (μέθοδος OFW) και από 120 έως 170 kJ·mol⁻¹ (μέθοδος Friedman), γεγονός που ερμηνεύεται ως ένδειξη αλλαγής στον μηχανισμό της αντίδρασης καθώς προχωρά η αποσύνθεση.[25]

Για τα συστήματα πολυμερών φορτωμένων με curcumin υπό άζωτο, οι ενέργειες ενεργοποίησης που προέκυψαν από πολλαπλές προσεγγίσεις (Kissinger, KAS, Friedman και model-fitting) δείχνουν ευρέως συνεπή μεγέθη (π.χ. 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ κατά Kissinger, 77 ± 2 κατά KAS, 84 ± 3 κατά Friedman), και η επιλογή μοντέλου υποδεικνύει ένα κινητικό μοντέλο F1 με ενέργειες στο εύρος 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Coupled thermo-mechanical and oxidative degradation

Οι παραγωγικές λειτουργίες υψηλής διάτμησης μπορούν να συνδέσουν τη διάχυση μηχανικής ενέργειας με την τοπική θέρμανση και την ενισχυμένη μεταφορά οξυγόνου, ενισχύοντας έτσι τις διαδρομές που καθοδηγούνται από την οξείδωση σε βιοδραστικά συστατικά ευαίσθητα στο οξυγόνο.[13, 14, 17]

Στην ομογενοποίηση υψηλής διάτμησης ενός συστήματος ροφήματος, η θερμοκρασία εξόδου αυξάνεται σημαντικά με την ταχύτητα περιστροφής (π.χ. από 4.1 ± 0.7 °C στις 0 rpm σε 41 ± 1.2 °C στις 20,000 rpm), και στην υψηλότερη ταχύτητα το ascorbic acid μειώνεται κατά 42.6%, γεγονός που συνάδει με την προώθηση της αποδόμησης από την υψηλή θερμοκρασία και την οξείδωση.[13]

Στην ομογενοποίηση υψηλής πίεσης (HPH), ο μηχανισμός επεξεργασίας αποδίδεται ρητά στην κατανομή της τάσης διάτμησης στο στόμιο της βαλβίδας, όπου η κίνηση του ρευστού διαταράσσεται, και σε πρόσθετα φαινόμενα όπως η σπηλαίωση, η τυρβώδης ροή, η σύγκρουση και η πρόσκρουση, τα οποία μαζί δημιουργούν έντονη μηχανική και δυνητικά οξειδωτική καταπόνηση.[14]

Η οξειδωτική σύζευξη καταδεικνύεται επίσης σε πειράματα θερμικής οξείδωσης για την quercetin: στους 150 °C, η αποδόμηση της quercetin προχωρά ταχύτερα υπό οξυγόνο παρά υπό άζωτο (σταθερές ταχύτητας 0.868 h⁻¹ έναντι 0.253 h⁻¹) και επιταχύνεται έντονα όταν είναι παρόντα η χοληστερόλη και το οξυγόνο (σταθερά ταχύτητας 7.17 h⁻¹), γεγονός που συνάδει με τη σύζευξη ριζικής αλυσίδας μεταξύ του σχηματισμού υδροϋπεροξειδίου της χοληστερόλης και της αποδόμησης της quercetin.[26]

Για το NRH, το οξυγόνο και η θερμοκρασία ασκούν ισχυρό έλεγχο: στους 25 °C σε απιονισμένο νερό, ο αναφερόμενος ρυθμός αποδόμησης είναι 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ υπό αέρα (χρόνος ημιζωής 63 ημέρες) σε σύγκριση με 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ υπό N₂ (χρόνος ημιζωής 136 ημέρες), και οι συγγραφείς δηλώνουν ότι το NRH μπορεί να οξειδωθεί παρουσία οξυγόνου και υδρολύεται γρήγορα σε όξινες συνθήκες.[5]

4. Compound-class review

Η σύνθεση που επικεντρώνεται στις ενώσεις παρακάτω δίνει έμφαση στις ποσοτικοποιημένες κινητικές και θερμοδυναμικές παραμέτρους που μπορούν να χρησιμοποιηθούν απευθείας σε μοντέλα παραγωγής, συμπεριλαμβανομένων των ενεργειών ενεργοποίησης, των σταθερών ταχύτητας, των χρόνων ημιζωής, της έναρξης αποσύνθεσης και των περιορισμών που σχετίζονται με την υαλώδη μετάπτωση ή την τήξη.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ precursors

Η σταθερότητα των NAD⁺ precursors καθορίζεται έντονα από την ευαισθησία στην υδρόλυση και από τη χαμηλή ανοχή σε ορισμένες θερμικές μεταπτώσεις (ιδιαίτερα για το NRCl στην περιοχή τήξης) και την οξείδωση που καθοδηγείται από το οξυγόνο (ιδιαίτερα για ανηγμένες μορφές όπως το NRH).[4, 5]

Το NRCl παρουσιάζει κινητική αποδόμησης ψευδο-πρώτης τάξης σε υδατικά διαλύματα και εμφανίζει ενέργειες ενεργοποίησης που ποικίλλουν ανάλογα με το pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), γεγονός που κωδικοποιεί ποσοτικά τόσο τη θερμική ευαισθησία όσο και την εξάρτηση από το pH της κυρίαρχης διαδρομής υδρόλυσης.[4]

Ως μηχανιστική βάση προτείνεται η καταλυόμενη από βάση υδρόλυση στην οποία το NR μειώνεται ενώ το nicotinamide (Nam) και το σάκχαρο συσσωρεύονται, και παρουσιάζονται στοιχεία μοριακού ισοζυγίου που υποδεικνύουν ότι για κάθε μόριο NR που αποδομείται, σχηματίζεται ένα μόριο Nam και ένα μορίου σακχάρου.[4]

Σε προσομοιωμένα γαστρεντερικά υγρά σε φυσιολογική θερμοκρασία και ανάδευση (USP II paddle στις 75 rpm και 37 °C), το NRCl δείχνει σχετικά περιορισμένη βραχυπρόθεσμη απώλεια (π.χ. ~97–99% απομένον μετά από 2 ώρες σε γαστρικό μέσο), αλλά μια μετρήσιμη μακροπρόθεσμη μείωση σε μια προσομοίωση 24 ωρών (79.18 ± 2.68% απομένον στις 24 ώρες, με 90.51 ± 0.82% απομένον στις 8 ώρες).[4]

Στη στερεά κατάσταση, το NRCl εμφανίζει ένα στενό θερμοκρασιακό παράθυρο μεταξύ της έναρξης τήξης και της ταχείας αποσύνθεσης: η DSC αναφέρει έναρξη τήξης στους 120.7 ± 0.3 °C και ένα επακόλουθο εξώθερμο συμβάν στους ~130.8 °C, ενώ το qNMR ποσοτικοποιεί μια απότομη αύξηση της αποδόμησης από 2% στους 115 °C σε 98% στους 130 °C.[4]

Μία πηγή πλαισιώνει ρητά αυτά τα δεδομένα ως παροχή ενός "σαφούς ανώτατου ορίου θερμοκρασίας για την επεξεργασία του NRCl" που μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή συμπληρωμάτων σε διάφορα στάδια, υπογραμμίζοντας τη σημασία των ορίων DSC/qNMR ως αυστηρών περιορισμών σε θερμαινόμενες λειτουργίες.[4]

Το NR borate εισάγει μια στρατηγική σταθεροποίησης που υποκινείται από την αντιδραστικότητα του NR: το NR περιγράφεται ως έχον έναν ιδιαίτερα ασταθή γλυκοζιτικό δεσμό που ενώνει έναν θετικά φορτισμένο ετερόκυκλο pyridinium με έναν υδατάνθρακα, καθιστώντας το δύσκολο στη σύνθεση, την αποθήκευση και τη μεταφορά, και η σταθεροποίηση με βορικά περιγράφεται ως έχουσα υψηλή σταθερότητα έναντι της θερμικής και χημικής αποδόμησης.[19]

Ποσοτικά, η διαλυτότητα του NR borate εξαρτάται έντονα από το pH (π.χ. 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ σε pH 1.5, 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ σε pH 7.4), και το μοντέλο Arrhenius αναφέρεται ότι δείχνει υψηλότερους ρυθμούς αποδόμησης στο pH 7.4 από ό,τι στο pH 1.5 ή 5.0, σε συμφωνία με την επίδραση της συγκέντρωσης HO⁻.[19]

Η ίδια ανασκόπηση αναφέρει μια ελεύθερη ενέργεια Gibbs για την αποδόμηση του NR borate ίση με 2.43 kcal·mol⁻¹ και σημειώνει ότι μια αύξηση της θερμοκρασίας κατά 10 °C διπλασιάζει περίπου τον ρυθμό αποδόμησης υπό οποιαδήποτε συνθήκη pH, απηχώντας μια θερμική ευαισθησία που παρατηρήθηκε για το NRCl.[4, 19]

Το NRH εμφανίζει έντονη ευαισθησία στο pH και το οξυγόνο: αναφέρεται πλήρης αποδόμηση σε λιγότερο από μία ημέρα σε pH 5, ενώ σε pH 9 τα δείγματα δείχνουν ~42–45% αποδόμηση μετά από 60 ημέρες, και στους 25 °C σε απιονισμένο νερό υπό αέρα αναφέρεται ~50% αποδόμηση μετά από 60 ημέρες έναντι ~27% υπό N₂.[5]

Αυτή η ευαισθησία στο οξυγόνο αποδίδεται μηχανιστικά στην οξείδωση παρουσία οξυγόνου και στην υδρόλυση που επιταχύνεται σε όξινες συνθήκες, σε συμφωνία με το γεγονός ότι το NRH περιγράφεται ως ένα ασταθές μόριο λόγω του N-γλυκοζιτικού δεσμού του και ικανό για αποδόμηση, υδρόλυση και οξείδωση.[5]

Για το NMN, οι ποσοτικοί θερμοδυναμικοί δείκτες στερεάς κατάστασης περιλαμβάνουν την αναφερόμενη έναρξη αποσύνθεσης στους 160 °C που ολοκληρώνεται στους 165 °C (με μια ενδόθερμη κορυφή DSC στους 162 °C και ενθαλπία αποσύνθεσης 184 kJ·mol⁻¹), και δεδομένα επιταχυνόμενης σταθερότητας που αναφέρουν ρυθμό αποσύνθεσης 0.8% ανά μήνα στους 40 °C και 75% RH.[6]

Σε υδατικό διάλυμα, η αποδόμηση του NMN αναφέρεται ως φαινόμενη πρώτης τάξης σε θερμοκρασία δωματίου με κινητική εξίσωση lg(C_t)=0.0057t+4.8172 και αναφερόμενους χρόνους t_0.9=95.58 h και t_1/2=860.26 h, και η μελέτη δηλώνει ότι ο ρυθμός αποδόμησης επηρεάζεται κυρίως από την υψηλή θερμοκρασία και το pH.[27]

Για την υποστήριξη πρακτικών περιορισμών μορφοποίησης, μία πηγή που εστιάζει στο προϊόν συνιστά την ενσωμάτωση κάτω από τους 45 °C για την πρόληψη της θερμικής αποδόμησης του φωσφοδιεστερικού δεσμού και αναφέρει λιγότερο από 5% αποδόμηση σε επιταχυνόμενες δοκιμές στους 40 °C/75% RH για 3 μήνες για κατάλληλα μορφοποιημένα συστήματα χαμηλής περιεκτικότητας σε νερό.[28]

Η κύρια διαδρομή αποδόμησης του NMN περιγράφεται ως υδρόλυση του φωσφοδιεστερικού δεσμού που αποδίδει nicotinamide και ribose-5-phosphate, με τις εξαρτήσεις από το pH να περιγράφονται ως οξινοκαταλυόμενη υδρόλυση κάτω από pH 4.5 και διάσπαση με μεσολάβηση βάσης πάνω από pH 7.5.[28]

4.2 Stilbenoids

Τα Stilbenoids περιλαμβάνουν τη resveratrol και συναφείς ενώσεις που παρουσιάζουν ισχυρή αποδόμηση εξαρτώμενη από το pH και το οξυγόνο, και η σταθερότητά τους σε πραγματικά σκευάσματα μπορεί να αποκλίνει από την απλή προεκβολή Arrhenius λόγω επιδράσεων της μήτρας και πολλαπλών διαδρομών.[7, 12, 29]

Σε υδατικά συστήματα, η trans-resveratrol αναφέρεται ότι είναι σταθερή σε όξινο pH, ενώ η αποδόμηση αυξάνεται εκθετικά πάνω από το pH 6.8, και ο χρόνος ημιζωής μειώνεται από 329 ημέρες σε pH 1.2 σε 3.3 λεπτά σε pH 10.[12]

Σε pH 7.4, η κινητική της αποδόμησης της trans-resveratrol ακολουθεί κινητική πρώτης τάξης στις διερευνηθείσες θερμοκρασίες, και η ενέργεια ενεργοποίησης αναφέρεται ως 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

Δίνεται μια μηχανιστική αιτιολόγηση ότι σε όξινο pH οι υδροξυλομάδες προστατεύονται από τη ριζική οξείδωση από το θετικά φορτισμένο H₃O⁺, ενώ σε αλκαλικές συνθήκες τα ιόντα φαινολικού αυξάνουν την ευαισθησία στην οξείδωση και τον σχηματισμό φαινοξυ-ριζών, και το οξυγόνο στο μέσο προάγει τις αντιδράσεις ριζών που οδηγούν σε αποδόμηση.[12]

Ανεξάρτητα πειράματα θερμικής σταθερότητας σε υδατικό διάλυμα (19 mg·L⁻¹) αναφέρουν ότι δεν υπάρχουν σημαντικές φασματικές αλλαγές μετά από 30 λεπτά έως τους 70 °C, ενώ υψηλότερες θερμοκρασίες οδηγούν σε γενική μείωση της απορρόφησης στα 304 nm και μειωμένη απορρόφηση σε όλο το εύρος 270–350 nm, υποδεικνύοντας θερμικά επαγόμενη καταστροφή υπό υδροθερμικές συνθήκες.[30]

Η μηχανιστική ερμηνεία αυτών των υδροθερμικών πειραμάτων προτείνει οξειδωτική διάσπαση του διπλού δεσμού και σχηματισμό προϊόντων αποδόμησης που περιέχουν φαινόλη, όπως υδροξυ-αλδεΰδες, αλκοόλες και υδροξυ-οξέα, και οι ζώνες FTIR ερμηνεύονται ως συνεπείς με τον σχηματισμό αλδεΰδης και καρβοξυλικού οξέος στους 100–120 °C.[30]

Σε μήτρες δισκίων, η αποδόμηση της resveratrol αναφέρεται ότι ακολουθεί κινητική πρώτης τάξης μονοεκθετική με τιμές k ίσες με 0.07140, 0.1937 και 0.231 μήνες⁻¹ στους 25, 30 και 40 °C, αντίστοιχα, αλλά η σχέση ln(k) έναντι 1/T είναι μη γραμμική και ταξινομείται ως super-Arrhenius, με τους συγγραφείς να προτείνουν πιθανές δευτερεύουσες αντιδράσεις, πολλαπλές διαδρομές αντίδρασης ή επιδράσεις της μήτρας σε υψηλότερες θερμοκρασίες.[7]

Η ίδια εργασία τονίζει ότι η προεκβολή Arrhenius δεν επιτρέπει πάντα τον προσδιορισμό της κινητικής αποδόμησης για τη resveratrol σε συμπληρώματα και ότι οι επιταχυνόμενες δοκιμές μπορούν να οδηγήσουν σε λανθασμένες εκτιμήσεις, συμπεριλαμβανομένης της υπερεκτίμησης της αποδόμησης.[7]

Για φαινολικά τύπου stilbene σε ξηρά συστήματα, οι θερμικές επεξεργασίες όπως η αποστείρωση με ατμό στους 121 °C για 20 λεπτά προκαλούν μετρήσιμες απώλειες (π.χ. η pinosylvin μειώθηκε κατά 20.98% βάσει της περιοχής κορυφής), και η ξήρανση σε φούρνο για 24 ώρες στους 105 °C προκαλεί μειώσεις >50% στην περιοχή κορυφής για αρκετά φαινολικά, ενώ η TGA υποδεικνύει θερμοκρασίες έναρξης αποσύνθεσης πάνω από ~200 °C για συστήματα pinosylvin.[31]

4.3 Flavonoids

Τα Flavonoids παρουσιάζουν ευαισθησία αποδόμησης πολλαπλών διαδρομών που επηρεάζεται από το pH, τη θερμοκρασία, το οξυγόνο και τις αλληλεπιδράσεις του σκευάσματος, όπως η δέσμευση πρωτεϊνών, και η θερμική τους συμπεριφορά σε DSC/TGA μπορεί να περιλαμβάνει επικαλυπτόμενη αποσύνθεση και αποσκλήρυνση αντί για απλή τήξη.[9, 22, 24]

Σε ρυθμιστικά διαλύματα, η αύξηση του pH του μέσου από 6.0 σε 7.5 αυξάνει τις σταθερές ταχύτητας αποδόμησης της fisetin και της quercetin κατά 24 φορές και 12 φορές, αντίστοιχα (π.χ. k της fisetin από 8.30×10⁻³ σε 0.202 h⁻¹· k της quercetin από 2.81×10⁻² σε 0.375 h⁻¹), και η αύξηση της θερμοκρασίας πάνω από τους 37 °C αυξάνει σημαντικά το k (π.χ. k της fisetin σε 0.490 h⁻¹ στους 65 °C· k της quercetin σε 1.42 h⁻¹ στους 65 °C).[24]

Τα πρωτεϊνικά συν-συστατικά μπορούν να μετριάσουν την αποδόμηση: με την προσθήκη πρωτεΐνης, οι μετρούμενες τιμές k μειώνονται, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του k της fisetin από 3.58×10⁻² σε εύρη έως 1.76×10⁻² h⁻¹ και του k της quercetin από 7.99×10⁻² σε εύρη έως 3.80×10⁻² h⁻¹.[24]

Μηχανιστικά, η χημική αστάθεια των flavonoids αποδίδεται στις υδροξυλομάδες και σε μια ασταθή δομή πυρόνης, και η σταθεροποίηση από πρωτεΐνες αποδίδεται κυρίως σε υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις (με το SDS να διαταράσσει τη σταθεροποίηση), με τη συμβολή των δεσμών υδρογόνου να επισημαίνεται ως απαιτούσα μελλοντικές ποσοτικές δοκιμές.[24]

Για την quercetin στους 90 °C κοντά στην ουδετερότητα, η κινητική αποδόμησης δείχνει ισχυρές επιδράσεις του pH: το k αυξάνεται περίπου πέντε φορές από το pH 6.5 στο 7.5, και ανιχνεύονται ενδιάμεσα οξείδωσης όπως η quercetin quinone, με τυπικά τελικά προϊόντα που περιλαμβάνουν το protocatechuic acid (PCA) και το phloroglucinol carboxylic acid (PGCA).[22]

Η μηχανιστική περιγραφή αποδίδει την πρώτη μετρήσιμη απώλεια στα 370 nm στη μετατροπή της quercetin σε quinone και υποδηλώνει ότι η διάσπαση του σκελετού της quinone αποδίδει απλούστερα φαινολικά με περιορισμένη απορρόφηση, ενώ η αλκαλική αποπρωτονίωση επιταχύνει την οξείδωση επηρεάζοντας τη δομή o-διφαινόλης του C-δακτυλίου και του B-δακτυλίου.[22]

Σε συστήματα υψηλής θερμοκρασίας (150 °C), η αποδόμηση και η οξείδωση της quercetin προχωρούν γρήγορα, με αναφερόμενες σταθερές ταχύτητας 0.253 h⁻¹ σε άζωτο και 0.868 h⁻¹ σε οξυγόνο και μια ισχυρή επιτάχυνση (7.17 h⁻¹) σε οξυγόνο συν χοληστερόλη· πειραματικά, η απώλεια της quercetin αυξάνεται από 7.9% στα 10 λεπτά (N₂) σε 20.4% στα 10 λεπτά (O₂), ενώ σε χοληστερόλη + οξυγόνο η quercetin μειώνεται στο 10.9% απομένον μετά από 10 λεπτά.[26]

Η θερμική ανάλυση υποδεικνύει περαιτέρω ότι η quercetin εμφανίζει μια μικρή ενδόθερμη κορυφή στο εύρος 90–135 °C που σχετίζεται με μια μικρή απώλεια μάζας (0.86 ± 0.33 wt.%), η αποσύνθεση ξεκινά στους 230 °C και ένα εξέχον ενδόθερμο DSC στους 303 °C συμπίπτει με την αποσύνθεση· υποστηρίζεται ότι ο δεσμός υδρογόνου τόσο περιορίζει τη συμπεριφορά που μοιάζει με τήξη όσο και διευκολύνει την αποσύνθεση εξασθενώντας τους χημικούς δεσμούς.[9]

Για τη rutin (έναν γλυκοζίτη της quercetin) και τους εστέρες λιπαρών οξέων της, η TGA υποδεικνύει ότι η rutin είναι θερμικά σταθερή έως τους 240 °C, ενώ οι εστέρες εμφανίζουν χαμηλότερες αρχικές θερμοκρασίες αποδόμησης (217–220 °C) και υψηλότερη απώλεια μάζας σε ένα κύριο στάδιο, και οι ενέργειες ενεργοποίησης ποικίλλουν ανάλογα με τον βαθμό μετατροπής από 65 έως 246 kJ·mol⁻¹.[8]

4.4 Curcuminoids

Η αποδόμηση της curcumin εξαρτάται έντονα από το pH και περιλαμβάνει οξειδωτικές διαδρομές υπό πολλές υδατικές συνθήκες, ενώ η θερμική αποσύνθεση και οι αλληλεπιδράσεις του σκευάσματος μπορούν να μετατοπίσουν την έναρξη αποδόμησης και τις φαινόμενες κινητικές παραμέτρους.[10, 18, 32]

Σε μείγματα ρυθμιστικού διαλύματος/μεθανόλης στους 37 °C, αναφέρεται ότι η αποδόμηση της curcumin ακολουθεί κινητική πρώτης τάξης με το k_obs να αυξάνεται δραματικά καθώς αυξάνεται το pH (π.χ. 3.2×10⁻³ h⁻¹ σε pH 7.0 έναντι 693×10⁻³ h⁻¹ σε pH 12.0), ενώ σε pH 5.0 η curcumin είναι σταθερή στα αναφερόμενα πειράματα.[10]

Σε pH 8.0, η ανάλυση Arrhenius αποδίδει (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹, και η προεκβολή σε υδατικό ρυθμιστικό διάλυμα υποδηλώνει ταχεία απώλεια υπό οξειδωτικές συνθήκες (k_obs 280×10⁻³ h⁻¹, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

Τα μικκυλιακά νανοσκευάσματα επιβραδύνουν δραματικά την αποδόμηση: σε πολυμερικά μικκύλια και μικκύλια Triton X-100 σε pH 8.0 και 37 °C, οι αναφερόμενες τιμές k_obs μειώνονται σε 0.9×10⁻³ και 0.6×10⁻³ h⁻¹, με χρόνους ημιζωής 777 ± 87 h και 1100 ± 95 h, οι οποίοι δηλώνεται ότι είναι ~300–500 φορές υψηλότεροι από την ελεύθερη curcumin σε υδατικό ρυθμιστικό διάλυμα.[10]

Μηχανιστικά, η περιλαμβανόμενη εργασία υποστηρίζει ότι η αποδόμηση της curcumin δεν προχωρά μέσω υδρολυτικής διάσπασης αλυσίδας αλλά μέσω οξείδωσης που αποδίδει μια bicyclopentadione ως τελικό προϊόν, με την αποδόμηση 1 mol curcumin να σχετίζεται με την κατανάλωση 1 mol O₂ και με το πρώτο στάδιο να είναι η αποπρωτονίωση των υδροξυλομάδων σε pH πάνω από 7.0.[10]

Μια ξεχωριστή μελέτη σταθερότητας σε γαστρεντερικά μέσα αναφέρει φαινόμενη κινητική πρώτης τάξης με υψηλή γραμμικότητα (r² > 0.95) και παρέχει ενέργειες ενεργοποίησης (σε kcal·mol⁻¹) που ποικίλλουν ανάλογα με το μέσο (υψηλότερες σε pH 7.4 από ό,τι σε 0.1 N HCl), και αναφέρει ότι μετά από 12 ώρες στους 37 °C, πάνω από 80% παρέμεινε σε 0.1 N HCl αλλά μόνο 57% και 47% παρέμεινε σε φωσφορικά ρυθμιστικά διαλύματα pH 6.8 και 7.4, αντίστοιχα.[11]

Σε υψηλές θερμοκρασίες (180 °C), πειράματα καβουρδίσματος δείχνουν ακραία θερμοευαισθησία, με μόνο το 30% της αρχικής curcumin να παραμένει μετά από 5 λεπτά, και η μηχανιστική ερμηνεία συνδέει την οξειδωτική διάσπαση με τον ενδιάμεσο σχηματισμό ferulic acid και ένα στάδιο αποκαρβοξυλίωσης που επιταχύνεται από την έκθεση στον αέρα και τις υψηλότερες θερμοκρασίες.[33]

Μελέτες θερμικής αποσύνθεσης της curcumin και συστημάτων πολυμερών που περιέχουν curcumin υπό άζωτο δείχνουν πολύπλοκη συμπεριφορά: η αποσύνθεση της ακατέργαστης curcumin ξεκινά γύρω στους 240 °C, ενώ η ενσωμάτωση της curcumin σε μείγματα PGA/PCL μετατοπίζει το μέγιστο αποδόμησης του PGA σε χαμηλότερες θερμοκρασίες (π.χ. από 372 °C για το καθαρό μείγμα σε 327 °C με 5% curcumin), υποδηλώνοντας ότι η ενσωμάτωση της curcumin μπορεί να μειώσει τη θερμική σταθερότητα της μήτρας.[18]

Η ίδια μελέτη που εστιάζει στα πολυμερή συνδέει αυτά τα αποτελέσματα με τη σημασία τους για την παραγωγή, δηλώνοντας ότι η επεξεργασία σε τετηγμένη κατάσταση απαιτεί τη διασφάλιση τόσο της χημικής σταθερότητας της πολυμερικής μήτρας όσο και της βιολογικής δραστικότητας των ενσωματωμένων φαρμάκων και ότι η επεξεργασία μειγμάτων PGA ή PGA/PCL με curcumin θα πρέπει να πραγματοποιείται στη χαμηλότερη δυνατή θερμοκρασία για την πρόληψη της αποδόμησης του PGA.[18]

Η σταθεροποίηση της curcumin υπό γαλακτωματοποίηση υψηλής διάτμησης ποσοτικοποιείται επίσης σε γαλακτώματα Pickering που παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας αναδευτήρα υψηλής διάτμησης στις 22,000 rpm για 2 λεπτά: η αποθήκευση στους 20 °C στο σκοτάδι δείχνει ότι σε ένα μη ενθυλακωμένο μείγμα curcumin-ελαίου περίπου η μισή curcumin αποδομείται μετά από 6 ημέρες και μόνο το 20% παραμένει μετά από 16 ημέρες, ενώ ένα σύστημα γαλακτώματος Pickering διατηρεί ~50% μετά από 16 ημέρες και παρατείνει τον χρόνο ημιζωής από 13 ημέρες σε 28 ημέρες.[1]

Υπό έκθεση σε UV (6 W, 365 nm), το ίδιο σύστημα δείχνει ~50% αποδόμηση μετά από 9 ώρες και μόνο 20% απομένον μετά από 24 ώρες για το μείγμα ελαίου, ενώ το γαλάκτωμα Pickering διατηρεί ~70% μετά από 9 ώρες και ~45% μετά από 24 ώρες και παρατείνει τον χρόνο ημιζωής από ~13 ώρες σε ~27 ώρες για απώλεια 50%.[1]

4.5 Summary table

Ο παρακάτω πίνακας ενοποιεί τις αντιπροσωπευτικές κινητικές και θερμοδυναμικές παραμέτρους που αναφέρθηκαν στις διάφορες κατηγορίες ενώσεων, δίνοντας έμφαση στις τιμές που είναι πιο άμεσα χρησιμοποιήσιμες για τη μοντελοποίηση διεργασιών.

5. High-shear manufacturing unit operations

Η παραγωγή υψηλής διάτμησης εκθέτει τις θερμοευαίσθητες ενώσεις σε πεδία μηχανικής καταπόνησης που μπορούν να αυξήσουν τη θερμοκρασία, τη μεταφορά οξυγόνου και τη διεπιφανειακή περιοχή, επηρεάζοντας έτσι τόσο την κινητική της αντίδρασης όσο και τους κυρίαρχους μηχανισμούς, ιδιαίτερα για βιοδραστικά συστατικά ευαίσθητα στο οξυγόνο και το pH.[13, 14, 17]

5.1 Melt processing

Η επεξεργασία σε τετηγμένη κατάσταση επισημαίνεται στα συστήματα πολυμερούς-φαρμάκου ως ένα σενάριο όπου πρέπει να διατηρηθεί τόσο η σταθερότητα του πολυμερούς όσο και η δραστικότητα του φαρμάκου, και δηλώνεται ρητά ότι η επεξεργασία σε τετηγμένη κατάσταση συνεπάγεται ότι πρέπει να διασφαλίζεται η χημική σταθερότητα της πολυμερικής μήτρας και η βιολογική δραστικότητα των ενσωματωμένων φαρμάκων.[18]

Στο σύστημα PGA/PCL–curcumin, η ενσωμάτωση της curcumin επηρεάζει αρνητικά τη θερμική σταθερότητα του PGA, και οι συγγραφείς συνιστούν την επεξεργασία στη χαμηλότερη δυνατή θερμοκρασία για την πρόληψη της αποδόμησης του PGA, συνδέοντας τον χαρακτηρισμό της θερμικής σταθερότητας με τον σχεδιασμό της διεργασίας.[18]

5.2 High-pressure homogenization and microfluidization

Η ομογενοποίηση υψηλής πίεσης υποβάλλει τα ρευστά σε υψηλή μηχανική καταπόνηση όταν ρέουν μέσω μιας βαλβίδας στενού διάκενου· στο στόμιο, το ρευστό υποβάλλεται σε δράση διάτμησης και πρόσθετα φαινόμενα όπως η σπηλαίωση, η τυρβώδης ροή, η σύγκρουση και η πρόσκρουση συμβάλλουν στα αποτελέσματα διάτμησης.[14]

Η HPH λειτουργεί σε αυξημένες πιέσεις άνω των 100 MPa και μπορεί να δημιουργήσει πιέσεις έως και 400 MPa, και η εφαρμοζόμενη πίεση, ο αριθμός των κύκλων/περασμάτων και η θερμοκρασία εισόδου περιγράφονται ως βασικοί παράγοντες που επηρεάζουν την εκχυλισιμότητα και τη σταθερότητα των φυτοχημικών.[14]

Ποσοτικά, η ανασκόπηση της HPH αναφέρει ενδεικτικές μεταβολές στη σύνθεση, όπως σταδιακές μειώσεις στο L-ascorbic acid (1.7%, 4.6%, 10.7%) στα 100, 200, 300 MPa και μειώσεις πολυφαινολών (π.χ. 10.6%, 6.0%, 1.4%) σε χυμό μήλου στα 100, 200, 300 MPa, καταδεικνύοντας ότι το επίπεδο πίεσης μπορεί να συσχετίζεται με απώλειες σε ενώσεις ευαίσθητες στην οξείδωση, ανάλογα με τη μήτρα και την ενζυματική δραστηριότητα.[14]

Σε κλίμακα μορφοποίησης, η microfluidization μπορεί να παράγει σταθερά γαλακτώματα με ποσοτικοποιημένη διατήρηση των φαινολικών: για γαλακτώματα W/O/W, οι βέλτιστες συνθήκες microfluidizer αναφέρθηκαν ως 148 MPa και επτά κύκλοι αποδίδοντας σταγονίδια 105.3 ± 3.2 nm και PDI 0.233 ± 0.020, και μετά από 35 ημέρες η διατήρηση των φαινολικών ήταν 68.6% με διατήρηση της αντιοξειδωτικής δραστηριότητας 89.5%.[2]

Μια ξεχωριστή μελέτη ενθυλάκωσης αναφέρει μια συνδυασμένη προσέγγιση υψηλής διάτμησης και microfluidization: τα λιποσωμικά διασπορά ομογενοποιήθηκαν στις 9500 rpm για 10 λεπτά και στη συνέχεια πέρασαν πέντε φορές από έναν microfluidizer στα 25,000 psi πριν από το spray drying, αποδεικνύοντας ότι οι βιομηχανικά ρεαλιστικές αλληλουχίες μπορεί να συνδυάζουν διάτμηση και επακόλουθη θερμική ξήρανση.[3]

Οι ανασκοπήσεις της ομογενοποίησης υπερυψηλής πίεσης (UHPH) δίνουν έμφαση στην ακραία διάτμηση και τις κρούσεις εντός της βαλβίδας, με αναφερόμενες συνθήκες όπως άντληση ρευστών σε περισσότερα από 200 MPa (συνήθως 300 MPa) και χρόνο παραμονής λιγότερο από 0.2 s στη βαλβίδα σε Mach 3, και με νανο-θρυμματισμό μικροοργανισμών, κολλοειδών και βιοπολυμερών στα 100–500 nm.[34]

5.3 High-shear mixing

Η ανάδευση υψηλής διάτμησης χρησιμοποιείται συχνά ως στάδιο προ-γαλακτωματοποίησης ή διασποράς και μπορεί η ίδια να προκαλέσει σημαντικές αυξήσεις θερμοκρασίας και οξειδωτικά περιβάλλοντα, επηρεάζοντας έτσι την αποδόμηση ακόμη και πριν από τις κατάντη λειτουργίες.[13]

Σε ένα μοντέλο ροφήματος, η ομογενοποίηση υψηλής διάτμησης για 10 λεπτά σε αυξανόμενες ταχύτητες περιστροφής αύξησε τη θερμοκρασία εξόδου (από 4.1 ± 0.7 °C στις 0 rpm σε 41 ± 1.2 °C στις 20,000 rpm) και συσχετίστηκε με σημαντική απώλεια ascorbic-acid (μείωση 42.6% στις 20,000 rpm).[13]

Σε ένα σύστημα γαλακτώματος Pickering της curcumin, χρησιμοποιήθηκε ανάδευση υψηλής διάτμησης στις 22,000 rpm για 2 λεπτά για τον σχηματισμό γαλακτωμάτων, μετά τον οποίο οι βελτιώσεις σταθερότητας ποσοτικοποιήθηκαν μέσω βραδύτερης αποδόμησης και παράτασης του χρόνου ημιζωής τόσο υπό συνθήκες αποθήκευσης όσο και υπό καταπόνηση UV, συνδέοντας τη διεπιφανειακή δόμηση υψηλής διάτμησης με τα αποτελέσματα της χημικής σταθερότητας.[1]

5.4 Mechanochemical milling

Η μηχανοχημική επεξεργασία (π.χ. ball milling) μπορεί να παράγει άμορφες στερεές διασπορές και να μεταβάλει τη σταθερότητα αλλάζοντας τη μορφή της στερεάς κατάστασης, αναμειγνύοντας σε μοριακό επίπεδο και επιτρέποντας ισχυρές διαμοριακές αλληλεπιδράσεις όπως ο δεσμός υδρογόνου.[15]

Για τις ASDs και τα εγκλείσματα της fisetin, η άλεση πραγματοποιήθηκε σε θερμοκρασία δωματίου με συχνότητα 30 Hz και χρόνο 20 λεπτά, και η επακόλουθη ανάλυση TG/DSC πραγματοποιήθηκε υπό άζωτο για την ποσοτικοποίηση της θερμικής σταθερότητας και της συμπεριφοράς Tg.[15]

5.5 Spray drying

Το spray drying περιγράφεται ως μία από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες τεχνικές για την παραγωγή ξηρών φυτικών εκχυλισμάτων, και οι υψηλές θερμοκρασίες κατά τη διάρκεια του spray drying αναφέρεται ότι έχουν δυνητικά επιζήμιες επιδράσεις σε θερμοευαίσθητες (poly)phenols.[3, 20]

Σε μια μελέτη ενθυλάκωσης πολυφαινολών, το spray drying πραγματοποιήθηκε με θερμοκρασία αέρα εισόδου 150 ± 5 °C και θερμοκρασία εξόδου 90 ± 5 °C, ενώ οι συγγραφείς αναφέρουν ότι η ποσότητα των (poly)phenols μειώθηκε λόγω της έκθεσης σε οξυγόνο και θερμότητα κατά το spray drying, παρακινώντας την ενθυλάκωση για τη διατήρηση των λειτουργικών ιδιοτήτων.[3]

Σε μια μελέτη προ-μορφοποίησης εκχυλίσματος, αξιολογήθηκαν οι συνθήκες της διεργασίας του spray dryer (θερμοκρασία εισόδου, ρυθμός ροής τροφοδοσίας, αναλογία κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου) ως προς τις επιδράσεις τους στις αποκρίσεις, και χρησιμοποιήθηκαν μέθοδοι Arrhenius για τον προσδιορισμό των κινητικών παραμέτρων αποσύνθεσης, συμπεριλαμβανομένων της τάξης αντίδρασης, του χρόνου αποδομημένου κλάσματος και της σταθεράς ταχύτητας.[20]

5.6 Summary table

Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τα προφίλ καταπόνησης και τα ενδεικτικά ποσοτικά αποτελέσματα που αναφέρθηκαν για μοναδιαίες διεργασίες που επιβάλλουν υψηλή διάτμηση ή/και έντονη θερμική έκθεση.

6. Integrated stability–process models

Οι περιλαμβανόμενες πηγές παρέχουν τα δομικά στοιχεία για ένα ολοκληρωμένο προγνωστικό πλαίσιο στο οποίο τα αποτελέσματα σταθερότητας υπολογίζονται από το θερμικό ιστορικό της μοναδιαίας διεργασίας και τα φυσικοχημικά μικροπεριβάλλοντα (pH, οξυγόνο, ενεργότητα νερού), τηρώντας παράλληλα τα όρια θερμοδυναμικής μετάπτωσης.[4, 14]

6.1 Time–temperature–shear mapping

Μια πρακτική προσέγγιση χαρτογράφησης μπορεί να χρησιμοποιήσει την κινητική (k, (E_a), χρόνο ημιζωής) μαζί με μετρούμενα ή συναγόμενα προφίλ χρόνου–θερμοκρασίας της μοναδιαίας διεργασίας για τον υπολογισμό της αναμενόμενης μετατροπής, χρησιμοποιώντας ταυτόχρονα τα όρια μετάπτωσης κατάστασης (Tg, έναρξη τήξης, έναρξη αποσύνθεσης) ως σύνορα που μπορεί να μεταβάλουν τους μηχανισμούς ή να αυξήσουν τους ρυθμούς.[4, 15]

Για παράδειγμα, ένα μοντέλο υδατικής φάσης ψευδο-πρώτης τάξης για το NRCl μπορεί να παραμετροποιηθεί χρησιμοποιώντας τις ενέργειες ενεργοποίησης Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹) και την παρατήρηση ότι μια αύξηση της θερμοκρασίας κατά 10 °C διπλασιάζει περίπου το k_obs, επιτρέποντας τη μετάβαση από επικυρωμένα πειράματα ρυθμιστικών διαλυμάτων σε σύντομες θερμικές διακυμάνσεις κατά την παραγωγή.[4]

Για την curcumin, η θερμική ευαισθησία μπορεί να παραμετροποιηθεί χρησιμοποιώντας το (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹ σε pH 8.0 και την αναφερόμενη ισχυρή εξάρτηση του k_obs από το pH, τα οποία μαζί επιτρέπουν την πρόβλεψη απωλειών κατά τη διάρκεια παραμονής σε υδατικά μέσα ή σταδίων θερμανθείσας γαλακτωματοποίησης όπου το τοπικό pH είναι ουδέτερο-βασικό.[10]

Για την trans-resveratrol, η κατάρρευση του χρόνου ημιζωής που καθοδηγείται από το pH (από εκατοντάδες ημέρες σε λεπτά καθώς αυξάνεται το pH) συνεπάγεται ότι τα αποτελέσματα σταθερότητας κατά την επεξεργασία μπορεί να κυριαρχούνται από το pH του μικροπεριβάλλοντος και όχι από τη θερμοκρασία της μάζας, και η μοντελοποίηση Arrhenius στο pH 7.4 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για εκθέσεις σε μέτριες θερμοκρασίες με (E_a)=84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

6.2 QbD and design space

Η ερμηνεία βάσει της Ποιότητας βάσει Σχεδιασμού (QbD) υποστηρίζεται από μελέτες που αξιολογούν ρητά πώς οι παράμετροι της διεργασίας και οι μήτρες μορφοποίησης μεταβάλλουν τους μηχανισμούς αποδόμησης, συμπεριλαμβανομένων των ευρημάτων ότι οι επιταχυνόμενες δοκιμές μπορεί να αποτύχουν να προβλέψουν τη διάρκεια ζωής όταν εμφανίζεται συμπεριφορά μη-Arrhenius ή επιδράσεις της μήτρας.[7, 29]

Για τα δισκία resveratrol, το συμπέρασμα ότι οι προσεγγίσεις Arrhenius μπορούν να υπερεκτιμήσουν την αποδόμηση σε επιταχυνόμενες δοκιμές παρακινεί τον καθορισμό χώρων σχεδιασμού χρησιμοποιώντας τόσο τη μηχανιστική κατανόηση όσο και δεδομένα πολλαπλών θερμοκρασιών αντί για μία μόνο επιταχυνόμενη συνθήκη.[7, 29]

Για συστήματα δεικτών φλαβονοειδών που έχουν υποστεί ξήρανση με ψεκασμό, αναφέρεται ρητά ότι τα έκδοχα επηρεάζουν την κινητική τάξη και τις τιμές του χρόνου-προς-αποδομημένο-κλάσμα, υποδεικνύοντας ότι η σύνθεση του σκευάσματος αποτελεί μέρος του χώρου σχεδιασμού σταθερότητας και όχι ένα σταθερό υπόβαθρο.[20]

6.3 PAT and analytical specificity

Η ακριβής παρακολούθηση της διεργασίας απαιτεί αναλυτική ειδικότητα, επειδή τα προϊόντα αποδόμησης μπορούν να προκαλέσουν σύγχυση σε απλούστερες φασματοσκοπικές δοκιμασίες, ιδιαίτερα για τις polyphenols.[12]

Για την trans-resveratrol, η ειδικότητα των HPLC και UPLC αναφέρεται ως επιβεβαιωμένη, ενώ η φασματοσκοπία UV/VIS οδήγησε σε ψευδώς υψηλότερες συγκεντρώσεις trans-resveratrol υπό συνθήκες όπου δεν ήταν σταθερή (αλκαλικό pH, φως, αυξημένη θερμοκρασία), δίνοντας έμφαση στην ανάγκη για μεθόδους που υποδεικνύουν τη σταθερότητα (stability-indicating methods) στην ανάλυση διεργασιών.[12]

7. Mitigation strategies

Οι προσεγγίσεις μετριασμού στις περιλαμβανόμενες πηγές δίνουν έμφαση στον περιορισμό της έκθεσης σε γνωστούς επιταχυντές (θερμότητα, οξυγόνο, υψηλό pH, UV) και στη χρήση αρχιτεκτονικών μορφοποίησης που μειώνουν τη μοριακή κινητικότητα, θωρακίζουν τις διεπιφάνειες ή τοποθετούν το δραστικό συστατικό σε λιγότερο αντιδραστικά μικροπεριβάλλοντα.[10, 13, 17]

7.1 Encapsulation and dispersions

Η ενθυλάκωση σε μικκυλιακά ή σωματιδιακά συστήματα μπορεί να σταθεροποιήσει σημαντικά τις θερμοευαίσθητες ενώσεις περιορίζοντας την επαφή με το νερό, το οξυγόνο και τα αντιδραστικά είδη και μεταβάλλοντας την οξεοβασική προσβασιμότητα βασικών λειτουργικών ομάδων.[1, 10]

Για την curcumin, η μικκυλιακή διαλυτοποίηση μειώνει το k_obs σε 0.6–0.9×10⁻³ h⁻¹ και παρατείνει τον χρόνο ημιζωής σε 777–1100 h, και αυτή η σταθεροποίηση αποδίδεται στην πρόληψη της αποπρωτονίωσης των υδροξυλομάδων εντός ενός υδρόφοβου πυρήνα μικκυλίων, η οποία περιγράφεται ως το πρώτο στάδιο της αποδόμησης.[10]

Τα γαλακτώματα Pickering παρέχουν ένα φυσικό εμπόδιο: η παρουσία ενός πυκνού φυσικού εμποδίου στη διεπιφάνεια αναφέρεται ότι παρεμποδίζει την αποδόμηση της curcumin, και ποσοτικά το σύστημα που σχηματίζει το εμπόδιο παρατείνει τον χρόνο ημιζωής αποθήκευσης από 13 ημέρες σε 28 ημέρες και τον χρόνο ημιζωής UV από ~13 ώρες σε ~27 ώρες.[1]

Τα συστήματα φορέων που προέρχονται από cyclodextrin παρέχουν μια άλλη στρατηγική: τα clathrates resveratrol–β-cyclodextrin εμφανίζουν θερμικά συμβάντα που περιλαμβάνουν απελευθέρωση νερού κοντά στους 50 °C και συμβάντα αποδόμησης σε υψηλότερη θερμοκρασία, και οι ελεύθερες ενέργειες δέσμευσης (π.χ. −86 kJ·mol⁻¹ μέσω MM/PBSA) ποσοτικοποιούν τις ισχυρές αλληλεπιδράσεις εγκλεισμού.[25]

Η ενθυλάκωση της resveratrol σε nanosponges εξαλείφει το ενδόθερμο τήξης DSC και παρέχει φωτοπροστασία: η ελεύθερη resveratrol παρουσιάζει αποδόμηση 59.7% εντός 15 λεπτών υπό έκθεση σε UV, ενώ τα nanosponges resveratrol παρέχουν περίπου διπλάσια προστασία, σε συμφωνία με το γεγονός ότι η ενθυλάκωση αποτρέπει την άμεση έκθεση σε UV.[16]

Οι άμορφες στερεές διασπορές μπορούν να σχεδιαστούν μέσω μηχανοχημικής άλεσης, και ο δεσμός υδρογόνου μεταξύ της fisetin και των εστερικών ομάδων του Eudragit® προσδιορίζεται ρητά, παρέχοντας μια μηχανιστική βάση για τη μειξιμότητα και τη μεταβληθείσα Tg που μπορεί να σταθεροποιήσει έναντι αλλαγών στη συμπεριφορά διάλυσης που εξαρτώνται από την κρυστάλλωση.[15]

Excipient and carrier selection

Η επιλογή εκδόχων μπορεί να μεταβάλει τους κινητικούς μηχανισμούς και τα αποτελέσματα σταθερότητας, όπως αναφέρεται σε συστήματα φυτικών εκχυλισμάτων που έχουν υποστεί ξήρανση με ψεκασμό, όπου η τάξη της αντίδρασης και οι χρόνοι αποδομημένου κλάσματος διαφέρουν ανάλογα με τα μείγματα εκδόχων, υποδεικνύοντας κινητική αποδόμησης εξαρτώμενη από τα έκδοχα.[20]

Τα πρωτεϊνικά συν-συστατικά μπορούν να σταθεροποιήσουν τα φλαβονοειδή μέσω υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων, μειώνοντας τις τιμές k για τη fisetin και την quercetin, και η διατάραξη αυτών των αλληλεπιδράσεων από το SDS υποστηρίζει την ερμηνεία ότι η υδρόφοβη δέσμευση είναι ένας βασικός μηχανισμός σταθεροποίησης.[24]

Process engineering controls

Οι έλεγχοι της διεργασίας που μειώνουν τη θερμική έκθεση και την επαφή με το οξυγόνο υποστηρίζονται άμεσα από πολλαπλά σύνολα δεδομένων.[5, 18]

Για το NRCl, τα τεκμήρια DSC/qNMR υποδεικνύουν ότι η υπέρβαση της περιοχής έναρξης τήξης (~120–130 °C) μπορεί να προκαλέσει εξαιρετικά ταχεία αποδόμηση, υποστηρίζοντας αυστηρά ανώτατα όρια στη θερμοκρασία και τον χρόνο παραμονής σε θερμαινόμενες λειτουργίες στερεάς κατάστασης.[4]

Για το NRH, η διαφορά μεταξύ του χρόνου ημιζωής σε αέρα και N₂ στους 25 °C συνεπάγεται ότι η αδρανοποίηση και ο αποκλεισμός του οξυγόνου μπορούν να είναι ουσιώδη, και οι συγγραφείς αναφέρουν ότι δείγματα υπό κάλυμμα N₂ στους 4 °C δεν δείχνουν ανιχνεύσιμη αποδόμηση μετά από 60 ημέρες, ενώ δείγματα στους 4 °C στον αέρα δείχνουν ~10% αποδόμηση.[5]

Για την ομογενοποίηση υψηλής διάτμησης, η άμεση παρατήρηση ότι η αύξηση των rpm αυξάνει τη θερμοκρασία εξόδου και σχετίζεται με υψηλότερη απώλεια του ευαίσθητου στην οξείδωση ascorbic acid υποστηρίζει μηχανικά μέτρα που περιορίζουν τη θέρμανση που καθοδηγείται από τη διάτμηση (π.χ. χιτώνια ψύξης, μικρότεροι χρόνοι ανάδευσης, σταδιακή προσθήκη).[13]

Για το spray drying, η διαπίστωση ότι η έκθεση σε οξυγόνο και θερμότητα μειώνει τις (poly)phenols και ότι οι υψηλές θερμοκρασίες μπορεί να είναι επιζήμιες για τα θερμοευαίσθητα φαινολικά υποστηρίζει επιλογές όπως η μείωση της θερμοκρασίας εξόδου όταν είναι εφικτό και η χρήση ενθυλάκωσης για τη μείωση της ευαισθησίας στην οξείδωση και τη θερμότητα.[3]

Antioxidants and oxygen management

Οι στρατηγικές διαχείρισης αντιοξειδωτικών και οξυγόνου υποστηρίζονται μηχανιστικά σε όλα τα σύνολα δεδομένων πολυφαινολών.[12, 22]

Για την quercetin στους 90 °C, αντιοξειδωτικά όπως η cysteine μειώνουν το k, με 200 μmol·L⁻¹ cysteine να προκαλούν μείωση του k κατά ~43% σε σύγκριση με τον μάρτυρα, και η μηχανιστική ερμηνεία εξετάζει τη σταθεροποίηση της quercetin quinone και τα αποτελέσματα εξουδετέρωσης ριζών.[22]

Για την trans-resveratrol, αναφέρεται ρητά ότι το οξυγόνο προάγει τις αντιδράσεις ριζών που οδηγούν σε αποδόμηση, υποστηρίζοντας αδρανείς ατμόσφαιρες επεξεργασίας ή φραγμούς οξυγόνου όπου είναι εφικτό για υδατική επεξεργασία σε αλκαλικό/ουδέτερο pH.[12]

Σε λιποσωμικά συστήματα, αναφέρεται ότι η resveratrol περιορίζει την οξείδωση της stigmasterol εξουδετερώνοντας τις ελεύθερες ρίζες και ενσωματώνεται σε λιπιδικές διπλοστιβάδες αυξάνοντας την ακαμψία, μειώνοντας τη διαπερατότητα στο οξυγόνο και τους οξειδωτικούς παράγοντες, ενισχύοντας έτσι τη θερμική και οξειδωτική σταθερότητα του συστήματος.[35]

Discussion

Σε όλη τη βάση τεκμηρίων που συντέθηκε εδώ, το ισχυρότερο ποσοτικό πρότυπο είναι ότι το χημικό μικροπεριβάλλον (pH, οξυγόνο, παρουσία νερού) μπορεί να κυριαρχήσει στα αποτελέσματα σταθερότητας ακόμη και σε μέτριες θερμοκρασίες, και ότι αρκετά βιοδραστικά συστατικά εμφανίζουν απότομες ασυνέχειες σταθερότητας σε συγκεκριμένα όρια θερμικής μετάπτωσης.[4, 5, 12]

Για τους NAD⁺ precursors, το σύνολο δεδομένων του NRCl αναδεικνύει ένα διπλό καθεστώς: σε υδατικό διάλυμα, η υδρόλυση ψευδο-πρώτης τάξης μπορεί να μοντελοποιηθεί με ενέργειες ενεργοποίησης Arrhenius και μια περίπου διπλάσια αύξηση του ρυθμού ανά 10 °C, ενώ στη στερεά κατάσταση μια στενή περιοχή γύρω στους 120–130 °C αντιστοιχεί σε τήξη που ακολουθείται αμέσως από ταχεία αποσύνθεση.[4]

Για τη resveratrol, ένας κυρίαρχος κίνδυνος διεργασίας προκύπτει από την ευαισθησία στο pH: ο χρόνος ημιζωής καταρρέει από μεγάλες διάρκειες σε όξινο pH σε λεπτά σε υψηλό pH, ενώ το οξυγόνο προάγει τις αντιδράσεις ριζών, υποδεικνύοντας ότι οι λειτουργίες υψηλής διάτμησης που αυξάνουν τη μεταφορά οξυγόνου και την τοπική αλκαλικότητα θα μπορούσαν να είναι δυσανάλογα επιζήμιες ακόμη και αν η θερμοκρασία της μάζας παραμένει μέτρια.[12]

Για τα flavonoids, η οξείδωση μέσω ενδιάμεσων quinone και οι μηχανισμοί αποπρωτονίωσης που εξαρτώνται από το pH (quercetin) συνδυάζονται με την οξείδωση σε υψηλή θερμοκρασία και τη σύζευξη ριζικής αλυσίδας (π.χ. οξυγόνο συν χοληστερόλη), υποδηλώνοντας ότι τα σκευάσματα που περιέχουν λιπίδια και η έκθεση σε οξυγόνο μπορούν να ενισχύσουν ισχυρά τις διαδρομές οξειδωτικής απώλειας.[22, 26]

Για την curcumin, υπάρχει μια μηχανιστική ένταση μεταξύ των περιγραφών που βασίζονται στην υδρόλυση (σε ορισμένες εργασίες γαστρεντερικών ρυθμιστικών διαλυμάτων) και των περιγραφών που βασίζονται στην αυτοξείδωση (σε εργασίες που εστιάζουν στα μικκύλια), αλλά και οι δύο συγκλίνουν σε μια ισχυρή επίδραση του pH και στον προστατευτικό ρόλο των υδρόφοβων μικροπεριβαλλόντων και του περιορισμού του οξυγόνου.[11, 32]

Στο επίπεδο της μοναδιαίας διεργασίας, οι διαδικασίες υψηλής διάτμησης μπορούν να δράσουν κυρίως ως έμμεσοι επιταχυντές δημιουργώντας θερμότητα και αυξάνοντας την οξειδωτική ευαισθησία· αυτό καταδεικνύεται άμεσα στην ομογενοποίηση υψηλής διάτμησης όπου η ταχύτητα περιστροφής αυξάνει τη θερμοκρασία εξόδου και συμπίπτει με την οξειδωτική απώλεια του ascorbic acid.[13]

Οι HPH/UHPH εισάγουν πρόσθετη πολυπλοκότητα επειδή η περιοχή της βαλβίδας επιβάλλει ακραία διάτμηση, σπηλαίωση και τυρβώδη ροή, και μπορεί να δημιουργήσει υψηλές τοπικές θερμοκρασίες, αν και οι χρόνοι παραμονής μπορεί να είναι πολύ σύντομοι (π.χ. <0.2 s σε περιγραφές UHPH), υποδηλώνοντας ότι τα χημικά αποτελέσματα μπορεί να εξαρτώνται από το αν η αποδόμηση ελέγχεται από ταχείες ριζικές διεργασίες, στάδια περιοριζόμενα από τη διάχυση ή βραδύτερα στάδια θερμικής ενεργοποίησης.[14, 34]

Τέλος, αρκετές πηγές υπογραμμίζουν ότι η μοντελοποίηση της σταθερότητας πρέπει να επικυρώνεται μηχανιστικά στη σχετική μήτρα: τα δεδομένα των δισκίων resveratrol δείχνουν συμπεριφορά μη-Arrhenius και επιδράσεις της μήτρας που περιορίζουν τη γενική προεκβολή Arrhenius από επιταχυνόμενες δοκιμές, και οι δείκτες φυτικών εκχυλισμάτων που έχουν υποστεί ξήρανση με ψεκασμό δείχνουν κινητικές τάξεις και χρόνους αποδομημένου κλάσματος που εξαρτώνται από τα έκδοχα.[7, 20]

Conclusions

Οι ποσοτικοί δείκτες θερμοδυναμικής μετάπτωσης (DSC/TGA) και η κινητική αποδόμησης (k, t_(1/2), (E_a), ενέργειες ενεργοποίησης εξαρτώμενες από τη μετατροπή) παρέχουν μια βάση σχετική με τη διεργασία για τον σχεδιασμό συνθηκών παραγωγής που διατηρούν τη δραστικότητα των θερμοευαίσθητων ενώσεων μακροζωίας και των σχετικών βιοδραστικών συστατικών.[4, 8, 9]

Για τους NAD⁺ precursors, το NRCl εμφανίζει ένα στενό παράθυρο θερμικής επεξεργασίας κοντά στην τήξη ακολουθούμενο από ταχεία αποσύνθεση, ενώ η υδατική κινητική δείχνει συμπεριφορά ψευδο-πρώτης τάξης εξαρτώμενη από το pH με ενέργειες ενεργοποίησης 75–83 kJ·mol⁻¹ που μπορούν να παραμετροποιήσουν μοντέλα θερμικής έκθεσης.[4]

Για τη resveratrol, το pH και το οξυγόνο είναι οι κυρίαρχες μεταβλητές, με τον χρόνο ημιζωής να καταρρέει από εκατοντάδες ημέρες σε όξινο pH σε λεπτά σε υψηλό pH, και οι μήτρες μορφοποίησης μπορούν να προκαλέσουν συμπεριφορά μη-Arrhenius που περιπλέκει την προεκβολή από επιταχυνόμενες δοκιμές.[7, 12]

Για τα flavonoids και τα curcuminoids, οι διαδρομές οξείδωσης (ενδιάμεσα quinone για την quercetin· αυτοξείδωση για την curcumin) παρακινούν στρατηγικές ελέγχου οξυγόνου και υδρόφοβης ενθυλάκωσης, οι οποίες αποδεικνύεται ποσοτικά ότι παρατείνουν τον χρόνο ημιζωής κατά τάξεις μεγέθους σε μικκυλιακά συστήματα και ουσιαστικά σε γαλακτώματα Pickering που παράγονται υπό ανάδευση υψηλής διάτμησης.[1, 10, 22, 32]

Για τις μοναδιαίες διεργασίες υψηλής διάτμησης, τα διαθέσιμα τεκμήρια δείχνουν ότι η διάτμηση μπορεί να αυξήσει τη θερμοκρασία και να προωθήσει την οξείδωση (high-shear mixing) και ότι οι διαδικασίες υψηλής πίεσης που βασίζονται σε βαλβίδες δημιουργούν ακραία διάτμηση και σπηλαίωση με την πίεση, τον αριθμό περασμάτων και τη θερμοκρασία εισόδου ως βασικές μεταβλητές καταπόνησης· αυτές οι γνώσεις υποστηρίζουν την εφαρμογή χαρτογράφησης χρόνου–θερμοκρασίας–διάτμησης και PAT χρησιμοποιώντας αναλυτικές μεθόδους που υποδεικνύουν τη σταθερότητα.[12–14]

Conflict of interest

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.[20]