Sažetak
Aktivni porod stvara praktičnu tenziju između održavanja energije majke i ograničavanja gastričnih rezidua relevantnih za aspiraciju, jer netrivijalni dio opstetričkih pacijentica i dalje može zadovoljiti kriterije „visokog rizika“ sadržaja želuca unatoč gladovanju, a pražnjenje želuca može biti odgođeno kontekstom i intervencijom.[1, 2] Kroz klinička ispitivanja i sinteze, dopuštanje oralnog unosa tijekom poroda općenito ne pogoršava glavne opstetričke ishode, dok napitci koji sadrže ugljikohidrate mogu smanjiti glad majke i neonatalnu hipoglikemiju, ali povećati maternalnu i neonatalnu hiperglikemiju.[3, 4] Inženjerski uvid koji omogućuje izvedivost jest da pH-osjetljiva enkapsulacija alginatom i pektinom može poboljšati rano pražnjenje želuca u studijama bolusa na zdravim ljudima (npr. 21 ± 9 min za enkapsulirani u usporedbi s 37 ± 8 min za polimerni i 51 ± 15 min za monomerni), dok formira tranzijentni gastrični gel koji se ne zadržava nakon 60 minuta u MRI studijama.[5–7] Na temelju ovih dokaza, intrapartalni ugljikohidratni hidrogel čini se mehanistički izvedivim kao strategija za isporuku ugljikohidrata uz nastojanje da se izbjegne produljeno zadržavanje u želucu, ali zahtijeva verifikaciju sigurnosti specifičnu za porod koristeći ultrazvučno kvantificirane ishode sadržaja želuca i eksplicitno praćenje glikemijske sigurnosti jer ishodi relevantni za porod i ishodi aspiracije nisu izravno utvrđeni u literaturi o hidrogelovima, a rijetke komplikacije i dalje je teško isključiti.[2, 8, 9]
Intrapartalni bioenergetski problem
Navedena baza kliničkih dokaza motivira intrapartalnu isporuku ugljikohidrata prvenstveno kroz opažene učinke na udobnost majke i neonatalne ishode glukoze, a ne kroz izravno kvantificiranu potrošnju energije tijekom poroda u ovim izvacima.[3, 4] U velikoj usporedbi napitaka bogatih ugljikohidratima u odnosu na napitke s niskim udjelom ugljikohidrata tijekom poroda uz epiduralnu analgeziju, unos bogat ugljikohidratima smanjio je subjektivnu glad (medijan 3 [IQR 2–5] naspram 4 [2–6]) i smanjio neonatalnu hipoglikemiju (1.0% naspram 2.3%; RR 0.45, 95% CI 0.21 do 0.94), ali je povećao maternalnu hiperglikemiju (6.9% naspram 1.9%) i neonatalnu hiperglikemiju (9.2% naspram 5.8%), bez potrebe za posebnim liječenjem.[4] U skladu s tim, sinteza u Cochrane stilu nije pronašla statistički značajne razlike između strategija restrikcije i unosa za carski rez (RR 0.89, 95% CI 0.63 do 1.25), operativni vaginalni porod (RR 0.98, 95% CI 0.88 do 1.10) ili Apgar <7 u 5. minuti (RR 1.43, 95% CI 0.77 do 2.68).[3]
Središnji problem dizajna, stoga, nije samo „osigurati ugljikohidrate“, već „osigurati ugljikohidrate na način koji izbjegava neprihvatljive skokove (hiperglikemiju) uz izbjegavanje pogoršanja pražnjenja želuca i rezidualnog volumena relevantnog za aspiraciju.“[2, 4, 10] Ovaj okvir potkrijepljen je sustavnim dokazima koji upućuju na to da oralni unos tijekom poroda nije značajno promijenio vrijeme pražnjenja želuca ili incidenciju povraćanja u većini uključenih studija (≈6/7 studija; 86%), dok je ishod aspiracijskog sindroma previše rijedak da bi objedinjeni podaci bili konačni.[8, 10]
Patofiziologija odgođenog pražnjenja želuca u porodu
Mjerenja gastrične fiziologije relevantna za porod pokazuju da i farmakološke i peripartalne kontekstualne varijable mogu značajno promijeniti kinetiku pražnjenja i zamjenske parametre rezidualnog volumena.[11, 12] U uspostavljenom porodu, jedna intramuskularna doza metoclopramide pomaknula je poluvrijeme pražnjenja želuca sa 141 minute (placebo) na 51 minutu i povećala brzinu pražnjenja uz statistički značajnu divergenciju od 20. minute nadalje, sa srednjim volumenom sadržaja želuca u 30. minuti od 362.9 mL (metoclopramide) naspram 567 mL (kontrola).[11] Zasebno, kod žena u porodu proučavanih pod standardiziranim uvjetima, epiduralna analgezija bila je povezana s kraćim postprandijalnim vremenom do pražnjenja želuca (197.5 ± 27.2 min s epiduralnom naspram 220.9 ± 29.2 min bez nje).[12]
Klinički primjenjiv pristup probira „punog želuca“ u opstetričkoj anesteziji je ultrazvuk antruma želuca, gdje su prijavljene granične vrijednosti površine antruma želuca (GAA) u ležećem položaju za otkrivanje volumena želučane tekućine iznad pragova relevantnih za aspiraciju (npr. >0.4 mL/kg pri 387 mm² i >1.5 mL/kg pri 608 mm², sa specifičnošću od 94% za potonje).[2] Važno je napomenuti da je objedinjena procjena kod trudnica izvijestila o globalnoj prevalenciji „visokog rizika“ (definiranog rezidualnim sadržajem želuca >1.5 mL/kg ili Perlas stupnjem 2) od 4% (95% CI 1% do 6%) čak i uz standardnu praksu, što ukazuje na manjinsku podskupinu u kojoj bi bilo koja oralna formulacija mogla biti opasnija ili zahtijevati dodatne mjere ublažavanja (npr. stratifikaciju ili slikovnu dijagnostiku).[1]
Mehanistički podaci također upozoravaju da pretjerano spora probava/oslobađanje može povećati zadržavanje u želucu: kod štakora su progresivno sporootpuštajuće škrobne mikrosfere zarobljene u alginatu povećale zadržavanje škroba u želucu nakon 2 sata s 5.1% na 17.4% ovisno o formulaciji.[13] Nasuprot tome, identitet ugljikohidrata može promijeniti rano pražnjenje: kod zdravih dobrovoljaca koji su konzumirali 12.5% otopine, fitoglikogen je imao brže pražnjenje od maltodekstrina u 45. i 90. minuti (oba p = 0.01), iako razlika više nije bila značajna u 120. minuti.[14]
Klinički dokazi o oralnom unosu tijekom poroda
Kroz sinteze randomiziranih i opservacijskih dokaza, dopuštanje oralnog unosa tijekom poroda čini se široko neinferiornim za glavne ishode poroda, što podupire kliničku uvjerljivost sustava isporuke ugljikohidrata koji je siguran i podnošljiv.[3, 10] Konkretno, objedinjeni dokazi nisu pronašli statistički značajne razlike u carskom rezu, operativnom vaginalnom porodu ili niskom Apgar rezultatu u 5. minuti između različitih strategija oralnog unosa (kao što je sažeto u navedenom meta-analitičkom izvatku).[3] U dodatnom ispitivanju, incidencija distocije bila je 36% naspram 44% (OR 0.71, 95% CI 0.46 do 1.11) i nije bilo značajnih razlika u ostalim sekundarnim ishodima ili štetnim maternalnim/neonatalnim komplikacijama.[15]
Međutim, metabolički kompromisi čine se stvarnima i ovisnima o formulaciji: napitci bogati ugljikohidratima smanjili su glad i neonatalnu hipoglikemiju, ali su povećali maternalnu i neonatalnu hiperglikemiju u velikom ispitivanju poroda uz epiduralnu analgeziju, naglašavajući da bi intrapartalna izloženost ugljikohidratima trebala biti inženjerski osmišljena tako da upravlja pojavom glukoze, a ne samo da maksimizira isporuku.[4] Daljnji mehanistički signal „strukturiranja prehrane“ jest da je alginatni preload s ionskim geliranjem smanjio AUC glikemije za 52% u usporedbi s komparativnim preloadom, podržavajući koncept da intragastrično strukturiranje može ublažiti glikemijsku izloženost čak i ako podaci nisu specifični za porod u izvađenim podacima.[16] Konačno, ishodi usmjereni na pacijentice mogu biti relevantni za usvajanje: „vrlo zadovoljan“ oralni unos bio je povezan s bržim stopama dilatacije cerviksa (npr. 2.4 cm/h u aktivnoj fazi naspram 1.25 cm/h) kod prvorotkinja u usporedbi s nezadovoljnim skupinama, što motivira palatabilnost i podnošljivost kao praktična ograničenja dizajna za bilo koju matricu hidrogela.[17]
Zaključivanje o sigurnosti ostaje ograničeno rijetkošću: objedinjeni podaci bili su nedovoljni za procjenu Mendelsonovog sindroma, zbog čega je nužno koristiti zamjenske ishode aspiracije (npr. ultrazvučni volumen želuca) u translacijskim studijama umjesto oslanjanja na iznimno rijetke kliničke događaje.[2, 8]
Reologija i pražnjenje želuca
Studije pražnjenja želuca kod ljudi ukazuju na to da osmolalnost i oblik ugljikohidrata (monomer naspram polimera; stanje gela/enkapsulacije) mogu dominirati kinetikom pražnjenja, ponekad na kontraintuitivne načine koji su izravno relevantni za dizajn hidrogela.[5, 18, 19] Na primjer, viskozni, izrazito hipotonični ugljikohidratni napitak koji stvara gel (62 mosmol/kg) praznio se brže od umjereno hipertoničnog polimernog napitka glukoze niske viskoznosti (336 mosmol/kg), s medijanom od 17.0 naspram 32.6 minuta i većom isporukom ugljikohidrata u tanko crijevo u prvih 10 minuta (31.8 g naspram 14.3 g).[18] U zasebnoj usporedbi pri visokoj koncentraciji ugljikohidrata, otopina polimera glukoze (188 g/L; 237 mosmol/kg) praznila se brže (t1/2 64 ± 8 min) od izoenergetske monomerne otopine glukoze (188 g/L; 1300 mosmol/kg; t1/2 130 ± 18 min), što podupire ideju da smanjenje slobodne monomerne glukoze (i/ili snižavanje efektivne osmolalnosti) može ubrzati pražnjenje želuca pod određenim uvjetima.[19]
Učinci koncentracije ugljikohidrata mogu ovisiti o fazi tijekom vremena: otopina glukoze od 20 g/L praznila se istom brzinom kao voda, dok su se nakon prvih 10 minuta brzog pražnjenja, stanja s višom glukozom (40–60 g/L) praznila sporije od vode.[20] Izbor zgušnjivača i mikrostruktura također mogu promijeniti pražnjenje izvan same ukupne viskoznosti: jedna je studija izvijestila da je agar ubrzao pražnjenje želuca u slučaju proteina te da brzina pražnjenja može varirati ovisno o vrsti zgušnjivača, čak i uz prijavljene viskoznosti oko 1800 ± 1000 mPa·s za nekoliko zgusnutih formula.[21]
U tom kontekstu, sustavi alginata i pektina tipa Maurten pružaju konkretnu paradigmu enkapsulacije: kod zdravih muškaraca koji su primali boluse od 500 mL, enkapsulirani maltodekstrin–fruktoza s natrijevim alginatom i pektinom (ENCAP; 732 mOsmol/kg; 180 g/L ugljikohidrata; omjer 1:0.7) praznio se brže (21 ± 9 min) od neenkapsuliranih polimernih (37 ± 8 min) i monomernih (51 ± 15 min) kontrola, s manjim rezidualnim volumenima u 30. i 60. minuti (npr. 193 ± 62 mL naspram 323 ± 54 mL u 30. minuti za ENCAP naspram MON).[5, 22] Predloženi mehanizam je formiranje pH-osjetljivog hidrogela pri kontaktu sa želučanom kiselinom, što je u skladu s izravnim tvrdnjama u tekstu studije i s in vivo slikovnim dokazima formiranja gela ubrzo nakon ingestije.[6, 22]
Ishodi učinkovitosti i iskorištenja su, međutim, osporavani: pri umjerenim brzinama ingestije (70 g/h), dodavanje natrijevog alginata i pektina nije utjecalo na oksidaciju egzogene glukoze u usporedbi s izokaloričnim napitkom, a meta-analiza nije pronašla razliku u izvedbi, oksidaciji ugljikohidrata ili glukozi u krvi u usporedbi s izokaloričnom kontrolom u literaturi o napitcima s natrijevim alginatom.[23, 24] Ovi mješoviti dokazi važni su za intrapartalnu translaciju jer sugeriraju da bi primarno opravdanje za hidrogelove u porodu trebalo biti predvidljivo rukovanje u želucu i sigurnost, a ne pretpostavljena superiorna „isporuka mišićima“ ili poboljšani ishodi oksidacije.[9, 23, 24]
Reološki inženjerski ciljevi za intrapartalni hidrogel
Odbranjiv profil ciljeva intrapartalnog hidrogela mora se istovremeno uskladiti s (i) ograničenjima rizika od aspiracije mjerljivim ultrazvukom želuca, (ii) dokazima da pH-osjetljiva enkapsulacija može ubrzati rano pražnjenje i (iii) kliničkim dokazima da izloženost ugljikohidratima može promijeniti maternalnu/neonatalnu glikemiju.[2, 4, 5] Tablica u nastavku prevodi kvantitativne dokaze u privremene inženjerske ciljeve i područja koja se ne smiju prelaziti („do-not-cross“), a koja se mogu empirijski testirati u studijama specifičnim za porod.
Bilo koji „cilj“ koji implicira specifičnu brzinu isporuke ugljikohidrata sigurnu za porod po satu ne može se opravdati iz navedenih izvadaka, jer ovdje nisu uključeni dokazi o oksidaciji ili odgovoru na dozu specifični za porod; to se stoga mora tretirati kao otvoreni parametar koji treba empirijski utvrditi pod glikemijskim praćenjem (maternalnim i neonatalnim).[4, 23]
Arhitektura kandidata za formulaciju
Slabi tranzijentni gastrični gel
Koncept slabog gela može se usidriti na MRI karakteriziran sustav s 0.2% ukupnih polisaharida pri omjeru alginata i pektina 60:40 i 14% probavljivih ugljikohidrata s omjerom maltodekstrina i fruktoze 1:0.7, koji je bio Newtonovski pri ingestiji (6.5 ± 0.9 mPa·s) i formirao gel do pH 3.4, uz MRI dokaze formiranja gela u 15. minuti i bez ostataka gela u 60. minuti.[6] Ova arhitektura je kompatibilna s brzom difuzijom ugljikohidrata kroz gel (70% vanjske koncentracije unutar 10 minuta), što je poželjna značajka ako fiziologija poroda povremeno usporava pražnjenje želuca, jer smanjuje oslanjanje na vremenski visoko ovisne korake dezintegracije za dostupnost nutrijenata.[6]
Enkapsulacijski napitak optimiziran za rano pražnjenje
Arhitektura modelirana prema ENCAP koristi natrijev alginat i pektin za enkapsulaciju ugljikohidrata unutar pH-osjetljivog hidrogela u kiselom želucu, a u studiji bolusa na ljudima ova je strategija smanjila vrijeme na 21 ± 9 minuta u usporedbi s polimernim i monomernim komparatorima, uz istovremeno smanjenje rezidualnih volumena u 30–60 minuti.[5, 22] Ovaj koncept je privlačan za intrapartalnu primjenu specifično zato što mu je cilj izbjeći produljeno zadržavanje u želucu, a ne stvoriti depo sa sporim otpuštanjem, usklađujući se s okvirom rizika od aspiracije u opstetričkoj anesteziji i ultrazvučno definiranim pragovima rizika.[2, 5]
Varijanta s kalcijevim umrežavanjem (npr. ionski umrežen alginat) mehanistički je uvjerljiva, ali uvodi izazov stabilnosti: kalcij za umrežavanje može se brzo otpustiti u kiselini i djelomično zamijeniti ionima natrija ili sekvestrirati fosfatom u medijima sličnim crijevnim, što bi moglo oslabiti matricu i ugroziti kontrolirano ponašanje tijekom prijelaza iz želuca u crijeva.[25] Ovaj rizik je u skladu s nalazima simulirane probave da emulzije strukturirane gelom smicanim s Ca2+ mogu pretrpjeti ~10-struko smanjenje G′ u okruženjima s visokim udjelom monovalentnih kationa, što implicira osjetljivost na ionski milje koji se očekuje in vivo.[26]
Sigurnost, rizik od aspiracije i podnošljivost
Procjena sigurnosti trebala bi se usredotočiti na mjerljive zamjenske parametre i uobičajene štetne puteve, a ne na rijetke kliničke ishode, jer su objedinjeni podaci bili nedovoljni za procjenu incidencije Mendelsonovog sindroma unatoč višestrukim ispitivanjima i jer se „visokorizični“ sadržaj želuca može zadržati kod manjine trudnica.[1, 8] Ultrazvuk želuca može operacionalizirati ublažavanje rizika od aspiracije koristeći GAA pragove povezane s volumenima >0.4 mL/kg i >1.5 mL/kg, omogućujući stratifikaciju prije doze i farmakodinamičko praćenje nakon doze o tome povećava li hidrogel rezidualni volumen iznad ovih pragova.[2] To je osobito važno ako bilo koja formulacija povećava viskoznost ili polukruto ponašanje, jer viskoznost i struktura matrice mogu produljiti pražnjenje želuca u nekim prehrambenim matricama, iako drugi strukturirani sustavi mogu ubrzati pražnjenje ovisno o osmolalnosti i mikrostrukturi.[18, 27]
S gledišta gastrointestinalne podnošljivosti, sustavni dokazi sugeriraju da oralni unos tijekom poroda nije značajno promijenio vrijeme pražnjenja želuca ili incidenciju povraćanja u većini uključenih studija, što podupire izvedivost pažljivo osmišljenih protokola unosa, ali ne jamči podnošljivost bilo koje određene reologije hidrogela ili veličine bolusa.[10] Budući da su napitci bogati ugljikohidratima povećali maternalnu i neonatalnu hiperglikemiju u velikom ispitivanju, praćenje sigurnosti mora uključivati ishode glukoze kod majke i novorođenčeta, a ciljevi formulacije trebali bi uključivati izbjegavanje brze pojave glukoze koja bi mogla pogoršati hiperglikemiju uz očuvanje koristi kod gladi i neonatalne hipoglikemije.[4]
Konačno, svaku strategiju istodobne primjene s prokineticima treba tretirati kao komparator/referentnu vrijednost, a ne kao pretpostavljeni zahtjev: metoclopramide je značajno ubrzao pražnjenje u uspostavljenom porodu (poluvrijeme sa 141 na 51 minutu), pružajući referentnu veličinu učinka za to kako bi „klinički značajno ubrzanje“ moglo izgledati, ali interakcije specifične za hidrogel nisu utvrđene u navedenim izvacima.[11]
Translacijski putokaz i preostale neizvjesnosti
Program razvoja u fazama je opravdan jer su tvrdnje o hidrogelovima izvan samog želiranja „uglavnom neprovjerene“ u relevantnim izvacima iz literature i jer u ovdje prikazanim dokazima iz domene hidrogelova nedostaju izravni dokazi specifični za porod o rukovanju hidrogelom u želucu, zamjenskim parametrima aspiracije i maternalno-neonatalnim metaboličkim ishodima.[9] Dodatno, izvadak iz pregleda napominje da su dokazi za komercijalno dostupan MD+F hidrogel koji povećava pražnjenje želuca u mirovanju ograničeni na jedno izvješće, naglašavajući potrebu za repliciranjem i proširenjem mjerenja pražnjenja želuca u različitim kontekstima.[28]
Izvediv translacijski slijed, utemeljen na mjerljivim ishodima u citiranim izvorima, jest:
- In vitro i ex vivo karakterizacija kandidata za formulaciju, s fokusom na pragove želiranja potaknute pH vrijednošću (npr. formiranje gela pri pH 3.4), viskoznost prije ingestije (npr. Newtonovska ~6.5 ± 0.9 mPa·s) i kinetiku difuzije ugljikohidrata (npr. 70% vanjske koncentracije unutar 10 min).[6]
- Studije pražnjenja želuca kod trudnica koje nisu u porodu kao početni probir sigurnosti/učinkovitosti koristeći utvrđene komparatore i ishode (npr. i rezidualne volumene), s ciljevima sličnim ENCAP-u (21 ± 9 min) i smanjenjem rezidualnog volumena kao mjerilima.[5, 22]
- Studije u kasnoj trudnoći uz dodatak ultrazvuka želuca za zamjenske ishode aspiracije (GAA pragovi za >0.4 i >1.5 mL/kg) i stratifikaciju sudionica jer podskupina može pokazivati visokorizični sadržaj želuca unatoč gladovanju.[1, 2]
- Studije izvedivosti u aktivnom porodu koje kombiniraju (i) ultrazvučne ishode želuca, (ii) praćenje povraćanja/regurgitacije i (iii) maternalne i neonatalne glikemijske ishode na temelju ispitivanja napitaka bogatih ugljikohidratima (kompromisi hiperglikemije/hipoglikemije).[2, 4]
Ključne otvorene neizvjesnosti koje treba razriješiti uključuju zadržava li pH-osjetljiva enkapsulacija svoju prednost ranog pražnjenja u uvjetima relevantnim za porod (bol, opioidi, antacidi, varijabilni pH/volumen želuca) i poboljšava li bilo kakvo intragastrično strukturiranje značajno klinički važne ishode iskustva poroda bez povećanja rizika od hiperglikemije.[4, 5, 9]
Zaključak i presuda
Argument za izvedivost intrapartalnog ugljikohidratnog hidrogela najjači je kada se postavi kao problem inženjerstva rukovanja u želucu i sigurnosti, a ne kao prijedlog za poboljšanje izvedbe, jer komparativni dokazi često ne pokazuju razliku u oksidaciji, izvedbi ili glukozi u krvi u usporedbi s izokaloričnim kontrolama u kontekstu sportske prehrane unatoč potvrđenom želiranju.[9, 23, 24] Fiziološki podaci i podaci iz opstetričke anestezije pokazuju da se pražnjenje želuca može značajno ubrzati u porodu uz metoclopramide i može se kvantificirati GAA pragovima ultrazvuka povezanim s volumenima relevantnim za aspiraciju, dok epidemiološka sinteza ukazuje na to da manjina trudnica zadovoljava kriterije visokorizičnog sadržaja želuca unatoč gladovanju.[1, 2, 11] Klinička ispitivanja poroda i sinteze sugeriraju da oralni unos ne pogoršava glavne opstetričke ishode, ali napitci bogati ugljikohidratima stvaraju klinički relevantan glikemijski kompromis (manje gladi i neonatalne hipoglikemije, ali više maternalne i neonatalne hiperglikemije).[3, 4]
Opća presuda: projektiranje alginatno-pektinskog hidrogela na bazi ugljikohidrata, pokrenutog pH vrijednošću, za potporu intrapartalne isporuke ugljikohidrata uz cilj izbjegavanja odgođenog pražnjenja želuca je uvjerljivo i provjerljivo, s podacima na ljudima koji pokazuju brže rano pražnjenje želuca za enkapsulirane napitke i tranzijentnu prisutnost gela; međutim, verifikacija sigurnosti specifična za porod pomoću ultrazvučno definiranih ishoda rezidualnog volumena i unaprijed definiranih kriterija glikemijske sigurnosti neophodna je prije kliničke primjene jer izravni dokazi za formulacije hidrogela u porodu nisu utvrđeni u navedenim izvacima, a rijetki ishodi aspiracije ne mogu se isključiti iz postojećih objedinjenih podataka.[2, 4–6, 8, 9]
