الاستقرار الديناميكي الحراري وحركية التحلل لمركبات طول العمر الحساسة للحرارة تحت ضغوط التصنيع عالية القص

Abstract

غالبًا ما تتعرض المركبات المرتبطة بـ longevity والقابلة للتحلل بالحرارة و polyphenolic bioactives لإجهادات حرارية وتأكسدية وميكانيكية و pH مجتمعة أثناء التصنيع (على سبيل المثال، الخلط عالي القص، التجانس عالي الضغط، والتجفيف بالرذاذ)، مما قد يؤدي إلى تسريع التحلل الكيميائي وتقليل الفعالية المقدمة. ولذلك، فإن بارامترات الاستقرار الكمية وذات الصلة بالعملية مطلوبة لتحديد مساحات التصميم القابلة للتصنيع وتوجيه استراتيجيات الصياغة الوقائية.[1–3]

تركز الأساليب في هذا التخليق الحالي على الأدلة الكمية المستخلصة من الدراسات التي تتناول (i) التحولات الديناميكية الحرارية/الحرارية بواسطة DSC/TGA (الانصهار، بداية التحلل، التحولات الزجاجية، وسلوك فقدان الكتلة التدريجي) و (ii) حركية التحلل (نماذج الرتبة الأولى الكاذبة/الرتبة الأولى، طاقات تنشيط Arrhenius، الاعتماد على pH، ومقاييس الوقت اللازم لتحلل جزء معين) لـ سلائف NAD⁺ (NR/NRH/NMN)، stilbenoids (الأنظمة المرتبطة بـ resveratrol)، flavonoids (quercetin، fisetin، rutin/esters)، و curcuminoids.[4–11]

تظهر النتائج أن العديد من المركبات التمثيلية لـ longevity تمتلك نوافذ معالجة حرارية ضيقة في حالات فيزيائية محددة. يُظهر Nicotinamide riboside chloride (NRCl) بداية انصهار عند 120.7 ± 0.3 °C مع تحلل سريع بعد الانصهار (على سبيل المثال، تحلل بنسبة 98% عند 130 °C بواسطة qNMR)، بينما يتبع التحلل المائي حركية الرتبة الأولى الكاذبة مع طاقات تنشيط تبلغ 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ اعتمادًا على pH.[4]

بالنسبة لـ trans-resveratrol، تعتمد حركية التحلل بشدة على pH ودرجة الحرارة (على سبيل المثال، ينخفض عمر النصف من 329 يومًا عند pH 1.2 إلى 3.3 دقيقة عند pH 10)، ويمكن أن يكون استقراء الاختبار المتسارع غير تابع لـ Arrhenius في مصفوفات الأقراص.[7, 12]

يمكن أن تؤدي عمليات الوحدة عالية القص إلى تسخين موضعي وبيئات تأكسدية، كما يتضح من التجانس عالي القص الذي يرفع درجة حرارة المخرج مع سرعة الدوران ويتزامن مع فقدان 42.6% من ascorbic-acid عند 20,000 rpm، ومن خلال آليات التجانس عالي الضغط التي تتضمن قص الصمام، والتكهف، والاضطراب عند >100 MPa.[13, 14]

تؤكد الاستنتاجات على دمج بيانات التحول الديناميكي الحراري (DSC/TGA/Tg) مع النماذج الحركية (طرق Arrhenius، وغير Arrhenius، والطرق متساوية التحويل) لإنتاج خرائط الوقت-الحرارة-القص ولاختيار استراتيجيات التخفيف بعقلانية بما في ذلك encapsulation، والتشتتات الصلبة غير المتبلورة، وأنظمة cyclodextrin/nanosponge، والتحكم في الأكسجين، وتقليل القص/الحرارة.[15–18]

الكلمات المفتاحية: thermolabile bioactives؛ حركية التحلل؛ Arrhenius؛ DSC؛ TGA؛ التجانس عالي الضغط؛ التجفيف بالرذاذ؛ سلائف NAD⁺

1. Introduction

يتم تصنيع المركبات ذات الصلة بـ longevity بشكل متزايد في صورة مغذيات علاجية، وأغذية وظيفية، وأنظمة توصيل متقدمة، مما يحفز مسارات التصنيع التي تعرض المواد النشطة لإجهادات مشتركة بما في ذلك التسخين، والتلامس مع الأكسجين، والنشاط المائي، وتقلبات pH، ومدخلات الطاقة الميكانيكية المكثفة.[3, 5, 14, 19]

بالنسبة لكيمياء سلائف NAD⁺، يعد الاستقرار المائي وفي الحالة الصلبة أمرًا مركزيًا لأن التفاعل يمكن أن يحدث عبر التحلل المائي للروابط الغليكوسيدية أو الروابط المرتبطة بالفوسفات، ولأن درجات حرارة المعالجة يمكن أن تتجاوز عتبات التحول في الحالة الصلبة التي تسبق التحلل السريع.[4, 6]

بالنسبة لـ polyphenols والمواد النباتية النشطة ذات الصلة، تشمل قيود الاستقرار الأكسدة الذاتية، و epimerization، والأكسدة الإنزيمية إلى quinones، والتي تكون حساسة لدرجة الحرارة، و pH، وأيونات المعادن، وتوافر الأكسجين أثناء المعالجة.[17]

من الآثار العملية لذلك أن تصميم التصنيع لا يمكن أن يعتمد فقط على درجة حرارة الكتلة الاسمية؛ وبدلاً من ذلك، يجب أن يدمج (i) المؤشرات الديناميكية الحرارية مثل التحول الزجاجي، والانصهار، وبداية التحلل و (ii) النماذج الحركية التي تلتقط اعتماد التحلل على الوقت ودرجة الحرارة و pH والأكسجين ومدخلات الطاقة الميكانيكية (حيثما أمكن قياسها).[4, 9, 10, 14, 15]

تجمع هذه الورقة الأدلة الكمية حول مركبات longevity التمثيلية والمواد النشطة بيولوجيًا ذات الصلة التي توفر المصادر المضمنة لها تحولات ديناميكية حرارية و/أو بارامترات حركية صريحة، وتربط تلك البيانات بملفات الإجهاد لعمليات الوحدة عالية القص بما في ذلك الخلط عالي القص، والتجانس عالي الضغط/microfluidization، والطحن الميكانيكي الكيميائي، والتجفيف بالرذاذ.[1, 14, 15, 20]

2. Thermodynamic framework

يتم تقييم الاستقرار الديناميكي الحراري في سياقات التصنيع من الناحية التشغيلية باستخدام الأحداث الحرارية القابلة للقياس (DSC/TGA) وواصفات الحالة (على سبيل المثال، غير متبلور مقابل بلوري؛ درجة حرارة التحول الزجاجي) التي تشير إلى متى يتحول المركب أو التركيبة إلى حالات ذات حركية جزيئية أعلى وبالتالي معدلات تفاعل أعلى أو آليات مختلفة.[4, 9, 15]

2.1 Gibbs free energy and phase stability

تقوم عدة مصادر مدرجة بحساب تغيرات طاقة Gibbs الحرة لعمليات التحلل أو التدمير الحراري بشكل صريح، مما يوفر مقياسًا ديناميكيًا حراريًا للجدوى تحت ظروف محددة.[8, 19]

بالنسبة لـ NR borate، تم تقييم عفوية التحلل عبر حساب طاقة Gibbs الحرة، مع الإبلاغ عن (ΔG) بقيمة 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]

بالنسبة لـ rutin واسترات rutin للأحماض الدهنية تحت ظروف الانحلال الحراري، كانت قيم (ΔG) موجبة (84–245 kJ·mol⁻¹) إلى جانب (ΔH) موجبة (60–242 kJ·mol⁻¹)، مما يشير إلى ملف انحلال حراري ماص للحرارة وغير عفوي في التحليل المبلغ عنه.[8]

في مصطلحات الشكليات الحركية، تطبق عدة مصادر أيضًا علاقات الحالة الانتقالية والطاقة الحرة، مثل استخدامها لتفسير تنشيط التحلل المائي في نظام معقد curcumin spiroborate.[21]

2.2 Glass transition, melting, and decomposition onset

يوفر DSC و TGA علامات تكميلية لمخاطر العملية: يمكن لأحداث الانصهار أو التليين أن تزيد من الانتشار بشكل حاد وتمكن من التحول الكيميائي السريع، كما يمكن أن تشير بداية فقدان الكتلة في TGA إلى بداية التحلل غير القابل للعكس حتى في الحالة الصلبة الظاهرة.[4, 9, 15]

بالنسبة لـ NRCl، يشير DSC إلى بداية انصهار عند 120.7 ± 0.3 °C وذروة انصهار عند 125.2 ± 0.2 °C، يليه مباشرة حدث طارد للحرارة حاد يبلغ ذروته عند 130.8 ± 0.3 °C.[4]

بما يتفق مع تسلسل أحداث DSC، يظهر القياس الكمي بـ qNMR تحللاً محدودًا عند 115 °C (2%) ولكن فقدانًا سريعًا عند منطقة الانصهار وما فوقها (7% عند 120 °C؛ 55% عند 125 °C؛ 98% عند 130 °C؛ وتبقى 0.45% فقط من NR عند 140 °C).[4]

بالنسبة لـ NMN، يشير أحد المصادر إلى أن المركب يتحلل بدلاً من إظهار تحول انصهار واضح، حيث يبدأ التحلل عند 160 °C وينتهي عند 165 °C مع ذروة DSC ماصة للحرارة عند 162 °C وإنثالبي تحلل يبلغ 184 kJ·mol⁻¹.[6]

بالنسبة لـ quercetin، يشير التفسير المشترك لـ DSC/TGA إلى أن ذروة DSC الماصة للحرارة الشديدة (الحد الأقصى عند 303 °C) تُنسب خطأً في الغالب إلى الانصهار، بينما يشير TGA إلى أن التحلل يبدأ عند 230 °C وتتداخل الذروة الماصة للحرارة مع فقدان الكتلة المستمر؛ "حرارة الانصهار" المبلغ عنها لذروة 303 °C هي 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

بالنسبة لـ fisetin، يظهر TGA فقدانًا طفيفًا للكتلة (~5%) يُنسب إلى تبخر الماء من العينة البلورية وحدثًا رئيسيًا لفقدان الكتلة (~30.6%) عند 369.6 °C يُنسب إلى تحلل الجزيء.[15]

بالنسبة لـ curcumin تحت النيتروجين الخامل، تشير إحدى الدراسات إلى أن curcumin الخام يظهر عملية تحلل معقدة تبدأ حوالي 240 °C (فقدان كتلة بنسبة 5%) مع ذروة DTGA عند 347 °C وبقاء 37% من البقايا عند 600 °C (عند 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Amorphous and crystalline stability

قد تعمل التركيبات غير المتبلورة على تحسين الذوبان والتوافر البيولوجي ولكنها يمكن أن تغير السلوك الحراري والاستقرار من خلال زيادة الحركية الجزيئية مقارنة بالأشكال البلورية، مما يجعل درجة حرارة التحول الزجاجي (Tg) بارامتر استقرار حرجًا.[15, 16]

تُظهر التشتتات الصلبة غير المتبلورة (ASDs) لـ fisetin والمحضرة ميكانيكيًا كيميائيًا قيم Tg قابلة للقياس في عمليات مسح التسخين الثانية وتظهر تحولات تركيبية في Tg تتوافق مع الامتزاج: يظهر Eudragit® L100/EPO الخام Tg عند 147.1/55.4 °C، بينما تظهر fisetin ASDs قيم Tg مثل 144.2/71.8 °C و 145.9/76.7 °C اعتمادًا على البوليمر وحمل الدواء.[15]

بالنسبة لـ resveratrol و oxyresveratrol nanosponges، يظهر DSC أن ذروة انصهار resveratrol (266.49 °C) تختفي في تركيبات nanosponge، وهو ما يعزوه المؤلفون إلى encapsulation والتحول المحتمل للجزيئات الدوائية إلى الحالة غير المتبلورة داخل مصفوفة nanosponge.[16]

بالنسبة لـ quercetin، يُقترح أن الترابط الهيدروجيني يحد من التليين الشبيه بالانصهار ويسهل التحلل من خلال إضعاف الروابط، ويخلص التفسير المشترك لـ DSC/TGA إلى أن quercetin لا ينصهر ببساطة ولكنه يخضع لتحلل متداخل واسترخاء/تليين هيكلي في نطاق 150–350 °C.[9]

3. Degradation kinetics models and parameters

تستخدم المصادر المضمنة مجموعة من النماذج الحركية (الرتبة الأولى، الرتبة الأولى الكاذبة، الرتب من الدرجة الأعلى أو الأشكال السيجمودية) ومعالجات الاعتماد على درجة الحرارة (سلوك Arrhenius وفي بعض الحالات غير Arrhenius)، وغالبًا ما يكون ذلك مدفوعًا بالاعتماد على pH والتحلل المعقد متعدد المسارات.[4, 7, 22]

3.1 Reaction-order models

يعد نموذج الرتبة الأولى المتكامل حجر زاوية مستخدمًا على نطاق واسع لتحلل الطور السائل، والذي يظهر في دراسات متعددة كأداة مطابقة أساسية لبيانات التركيز والوقت تحت pH ودرجة حرارة مضبوطين.[4, 11, 12]

بالنسبة لـ NRCl في المحاليل المائية المنظمة، يوصف التحلل بأنه من الرتبة الأولى الكاذبة، ويتم تبرير هذا الشكل من خلال الأنظمة المنظمة التي تحافظ على تركيزات OH⁻/H₃O⁺ بفائض كبير وثابت تقريبًا بالنسبة لتركيز NR.[4, 23]

بالنسبة لـ fisetin و quercetin في منظم الفوسفات، يتم عرض النتائج المبلغ عنها كمركبات ثابت معدل التحلل من الرتبة الأولى k (h⁻¹) والتي تزداد بقوة مع pH ودرجة الحرارة.[24]

بالنسبة لـ quercetin عند 90 °C بالقرب من pH متعادل (6.5–7.5)، تم تنفيذ نموذج سيجمودي ومقارنته بنموذج من الرتبة الأولى، حيث أنتج النموذج السيجمودي قيم k أعلى بمقدار 2.3–2.5 مرة من مطابقة الرتبة الأولى وتفسيرًا مختلفًا لعمر النصف عند pH 7.5.[22]

بالنسبة لعلامات المستخلصات النباتية المجففة بالرذاذ، تم الإبلاغ عن رتب تفاعل ظاهرة مختلفة اعتمادًا على أنظمة السواغات، بما في ذلك نماذج الرتبة صفر والرتبة الثانية لـ kaempferol ونموذج الرتبة الثانية لـ quercetin عبر السواغات.[20]

3.2 Arrhenius and Eyring treatments

غالبًا ما يتم نمذجة الاعتماد على درجة الحرارة بواسطة تعبيرات من نوع Arrhenius، وتقوم مصادر متعددة بحساب طاقات التنشيط صراحةً لبرمجة تنبؤات فترة الصلاحية والتعرض الحراري للعملية.[4, 10, 12]

بالنسبة لتحلل NRCl في محلول مائي، تم الإبلاغ عن طاقات تنشيط Arrhenius بقيمة 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ عند pH 2.0، و 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ عند pH 5.0، و 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ عند pH 7.4.[4]

بالنسبة لـ trans-resveratrol عند pH 7.4، تم الإبلاغ عن تحليل Arrhenius كـ log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) مع طاقة تنشيط محسوبة قدرها 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

بالنسبة لـ curcumin في خليط منظم/ميثانول عند pH 8.0، ينتج تحليل Arrhenius بين 37–60 °C (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]

بالنسبة لـ curcumin في الوسائط المائية ذات الصلة بالجهاز الهضمي، تظهر مخططات Arrhenius خطية عالية على مدى 37–80 °C (قيم r² المبلغ عنها 0.9967، 0.9994، 0.9886 للوسائط المختلفة)، مع طاقات تنشيط مبلغ عنها تبلغ 16.46، 12.32، و 9.75 kcal·mol⁻¹ لـ pH 7.4، pH 6.8، و 0.1 N HCl، على التوالي.[11]

يظهر تحليل Eyring أيضًا في دراسة التحلل المائي لـ curcumin spiroborate ester (CBS)، حيث تم الإبلاغ عن مخطط Eyring يظهر علاقة خطية بارتباط 0.9988.[21]

3.3 Isoconversional and model-free methods

تطبق عدة دراسات للتحلل الحراري طرقًا متساوية التحويل (مثل KAS، FWO، Friedman) لحساب طاقات التنشيط المعتمدة على التحويل وبالتالي تحديد التحلل متعدد الخطوات وتغيرات الآلية.[8, 18, 25]

بالنسبة لـ rutin واسترات rutin للأحماض الدهنية، تختلف طاقات التنشيط بشكل كبير مع درجة التحويل عبر 0.05 < (α) < 0.90، مع نطاقات مبلغ عنها من 65 إلى 246 kJ·mol⁻¹؛ يفسر المؤلفون ذلك كدليل على أن التحلل الحراري يسير من خلال عملية غير بسيطة ذات مراحل متعددة.[8]

بالنسبة لمركبات resveratrol–β-cyclodextrin clathrates، تزداد طاقة التنشيط مع درجة التحول، مع زيادات مبلغ عنها من 110 إلى 130 kJ·mol⁻¹ (بطريقة OFW) ومن 120 إلى 170 kJ·mol⁻¹ (بطريقة Friedman)، وهو ما يُفسر على أنه يشير إلى تغير في آلية التفاعل مع تقدم التحلل.[25]

بالنسبة لأنظمة البوليمر المحملة بـ curcumin تحت النيتروجين، تظهر طاقات التنشيط المشتقة من مقاربات متعددة (Kissinger، KAS، Friedman، ومطابقة النماذج) مقادير متسقة بشكل عام (على سبيل المثال، 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ بواسطة Kissinger؛ 77 ± 2 بواسطة KAS؛ 84 ± 3 بواسطة Friedman)، ويشير اختيار النموذج إلى نموذج حركي F1 مع طاقات في نطاق 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Coupled thermo-mechanical and oxidative degradation

يمكن لعمليات التصنيع عالية القص أن تربط تبديد الطاقة الميكانيكية بالتسخين الموضعي وتعزيز نقل الأكسجين، مما يؤدي إلى تضخيم المسارات المدفوعة بالأكسدة في bioactives الحساسة للأكسجين.[13, 14, 17]

في التجانس عالي القص لنظام المشروبات، تزداد درجة حرارة المخرج بشكل ملحوظ مع سرعة الدوران (على سبيل المثال، من 4.1 ± 0.7 °C عند 0 rpm إلى 41 ± 1.2 °C عند 20,000 rpm)، وعند أعلى سرعة ينخفض ascorbic acid بنسبة 42.6%، وهو ما يتوافق مع تعزيز التحلل بسبب ارتفاع درجة الحرارة والأكسدة.[13]

في التجانس عالي الضغط (HPH)، تُعزى آلية المعالجة صراحةً إلى توزيع إجهاد القص عند فتحة الصمام، حيث تضطرب حركة السائل، وإلى ظواهر إضافية مثل التكهف والاضطراب والتصادم والارتطام، والتي تخلق معًا إجهادًا ميكانيكياً ومحتمل التأكسد بشكل مكثف.[14]

يظهر الاقتران التأكسدي أيضًا في تجارب الأكسدة الحرارية لـ quercetin: عند 150 °C، يسير تحلل quercetin بشكل أسرع تحت الأكسجين منه تحت النيتروجين (ثوابت المعدل 0.868 h⁻¹ مقابل 0.253 h⁻¹) ويتسارع بشدة عند وجود الكوليسترول والأكسجين (ثابت المعدل 7.17 h⁻¹)، بما يتفق مع الاقتران المتسلسل الجذري بين تكوين هيدروبيروكسيد الكوليسترول وتحلل quercetin.[26]

بالنسبة لـ NRH، يمارس الأكسجين ودرجة الحرارة تحكمًا قويًا: عند 25 °C في الماء منزوع الأيونات، يبلغ معدل التحلل المبلغ عنه 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ تحت الهواء (عمر النصف 63 يومًا) مقارنة بـ 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ تحت N₂ (عمر النصف 136 يومًا)، ويذكر المؤلفون أن NRH يمكن أن يتأكسد في وجود الأكسجين ويتحلل مائيًا بسرعة في الظروف الحمضية.[5]

4. Compound-class review

يركز التخليق المتمحور حول المركبات أدناه على البارامترات الحركية والديناميكية الحرارية الكمية التي يمكن استخدامها مباشرة في نماذج التصنيع، بما في ذلك طاقات التنشيط وثوابت المعدل وأعمار النصف وبدايات التحلل والقيود المتعلقة بالتحول الزجاجي أو الانصهار.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ precursors

يتم تكييف استقرار سلائف NAD⁺ بشدة من خلال القابلية للتحلل المائي ومن خلال التحمل المنخفض لبعض التحولات الحرارية (خاصة لـ NRCl في منطقة الانصهار) والأكسدة المدفوعة بالأكسجين (خاصة للأشكال المختزلة مثل NRH).[4, 5]

يظهر NRCl حركية تحلل من الرتبة الأولى الكاذبة في المحاليل المائية ويظهر طاقات تنشيط تختلف مع pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹)، مما يشفر كميًا كلاً من الحساسية الحرارية والاعتماد على pH لمسار التحلل المائي السائد.[4]

يُقترح أساس آلي يتمثل في التحلل المائي المحفز بالقاعدة حيث ينخفض NR بينما يتراكم nicotinamide (Nam) والسكر، وتُعرض أدلة توازن مولي تشير إلى أنه مقابل كل جزيء NR يتحلل، يتكون جزيء واحد من Nam وجزيء واحد من السكر.[4]

في سوائل الجهاز الهضمي المحاكية عند درجة حرارة الفسيولوجية والتقليب (USP II paddle عند 75 rpm و 37 °C)، يظهر NRCl فقدانًا محدودًا نسبيًا على المدى القصير (على سبيل المثال، ~97–99% متبقية بعد ساعتين في وسائط المعدة) ولكن يظهر انخفاضًا ملحوظًا على المدى الطويل في محاكاة لمدة 24 ساعة (79.18 ± 2.68% متبقية عند 24 ساعة، مع بقاء 90.51 ± 0.82% عند 8 ساعات).[4]

في الحالة الصلبة، يظهر NRCl نافذة درجة حرارة ضيقة بين بداية الانصهار والتحلل السريع: يبلغ DSC عن بداية انصهار عند 120.7 ± 0.3 °C وحدث طارد للحرارة لاحق عند ~130.8 °C، بينما يقيس qNMR ارتفاعًا حادًا في التحلل من 2% عند 115 °C إلى 98% عند 130 °C.[4]

يضع أحد المصادر هذه البيانات صراحةً في إطار توفير "حد أقصى واضح لدرجة حرارة معالجة NRCl" يمكن أن يؤثر على إنتاج المكملات عبر المراحل، مما يؤكد أهمية عتبات DSC/qNMR كقيود صارمة في العمليات المسخنة.[4]

يقدم NR borate استراتيجية استقرار مدفوعة بتفاعلية NR: يوصف NR بأنه يحتوي على رابطة غليكوسيدية غير مستقرة بشكل خاص تربط حلقة pyridinium غير متجانسة مشحونة إيجابًا بكربوهيدرات، مما يجعل من الصعب تصنيعه وتخزينه ونقله، ويوصف استقرار البورات بأنه يتمتع باستقرار عالٍ ضد التحلل الحراري والكيميائي.[19]

من الناحية الكمية، تعتمد ذوبانية NR borate بشدة على pH (على سبيل المثال، 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ عند pH 1.5؛ 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ عند pH 7.4)، ويُذكر أن نموذج Arrhenius يظهر معدلات تحلل أعلى عند pH 7.4 عنها عند pH 1.5 أو 5.0، بما يتوافق مع تأثير تركيز HO⁻.[19]

يبلغ المرجع نفسه عن طاقة Gibbs الحرة لتحلل NR borate بقيمة 2.43 kcal·mol⁻¹ ويلاحظ أن زيادة قدرها 10 °C تضاعف تقريبًا معدل التحلل تحت أي ظرف من ظروف pH، مما يعكس حساسية درجة الحرارة الملحوظة لـ NRCl.[4, 19]

يظهر NRH حساسية واضحة لـ pH والأكسجين: تم الإبلاغ عن تحلل كامل في أقل من يوم واحد عند pH 5، بينما عند pH 9 تظهر العينات تحللاً بنسبة ~42–45% بعد 60 يومًا، وعند 25 °C في الماء منزوع الأيونات تحت الهواء تم الإبلاغ عن تحلل بنسبة ~50% بعد 60 يومًا مقابل ~27% تحت N₂.[5]

تُعزى هذه الحساسية للأكسجين آليًا إلى الأكسدة في وجود الأكسجين وإلى التحلل المائي المتسارع في الظروف الحمضية، بما يتوافق مع وصف NRH بأنه جزيء غير مستقر بسبب رابطة N-glycosidic وقدرته على التحلل والتميه والأكسدة.[5]

بالنسبة لـ NMN، تشمل العلامات الديناميكية الحرارية الكمية في الحالة الصلبة بداية التحلل المبلغ عنها عند 160 °C واكتمالها بحلول 165 °C (مع ذروة DSC ماصة للحرارة عند 162 °C وإنثالبي تحلل 184 kJ·mol⁻¹)، وبيانات الاستقرار المتسارع التي تبلغ عن معدل تحلل قدره 0.8% شهريًا عند 40 °C و 75% RH.[6]

في المحلول المائي، تم الإبلاغ عن تحلل NMN كرتبة أولى ظاهرة في درجة حرارة الغرفة مع معادلة حركية lg(C_t)=0.0057t+4.8172 والأوقات المبلغ عنها t_0.9=95.58 h و t_1/2=860.26 h، وتذكر الدراسة أن معدل التحلل يتأثر بشكل أساسي بارتفاع درجة الحرارة و pH.[27]

لدعم قيود الصياغة العملية، يوصي أحد المصادر التي تركز على المنتج بالدمج تحت 45 °C لمنع التحلل الحراري لرابطة phosphodiester ويبلغ عن تحلل أقل من 5% في الاختبارات المتسارعة عند 40 °C/75% RH على مدى 3 أشهر للأنظمة منخفضة المياه المصاغة بشكل صحيح.[28]

يُوصف مسار تحلل NMN الأساسي بأنه التحلل المائي لرابطة phosphodiester التي تنتج nicotinamide و ribose-5-phosphate، مع وصف الاعتماد على pH بأنه تحلل مائي محفز بالحمض تحت pH 4.5 وانقسام بوساطة القاعدة فوق pH 7.5.[28]

4.2 Stilbenoids

تشمل stilbenoids مركب resveratrol والمركبات ذات الصلة التي تظهر تحللاً قوياً يعتمد على pH والأكسجين، ويمكن أن ينحرف استقرارها في التركيبات الحقيقية عن استقراء Arrhenius البسيط بسبب تأثيرات المصفوفة والمسارات المتعددة.[7, 12, 29]

في الأنظمة المائية، تم الإبلاغ عن استقرار trans-resveratrol في pH الحمضي، بينما يزداد التحلل بشكل كبير فوق pH 6.8، وينخفض عمر النصف من 329 يومًا عند pH 1.2 إلى 3.3 دقيقة عند pH 10.[12]

عند pH 7.4، تتبع حركية تحلل trans-resveratrol حركية الرتبة الأولى عبر درجات الحرارة التي تم فحصها، وتم الإبلاغ عن طاقة التنشيط بـ 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

تم تقديم مسوغ آلي مفاده أنه في pH الحمضي تكون مجموعات hydroxyl محمية من الأكسدة الجذرية بواسطة H₃O⁺ المشحون إيجابًا، بينما في الظروف القلوية تزيد أيونات phenate من القابلية للأكسدة وتكوين جذور phenoxy، ويعزز الأكسجين في الوسط التفاعلات الجذرية المؤدية إلى التحلل.[12]

تبلغ تجارب الاستقرار الحراري المستقلة في المحلول المائي (19 mg·L⁻¹) عن عدم وجود تغييرات طيفية كبيرة بعد 30 دقيقة حتى 70 °C، بينما تؤدي درجات الحرارة الأكثر ارتفاعًا إلى انخفاض عام في الامتصاص عند 304 nm وانخفاض الامتصاص عبر 270–350 nm، مما يشير إلى التدمير الناجم حرارياً تحت الظروف الحرارية المائية.[30]

يقترح التفسير الآلي لتلك التجارب الحرارية المائية الانقسام التأكسدي للرابطة المزدوجة وتكوين نواتج تحلل تحتوي على الفينول مثل hydroxy aldehydes، والكحوليات، والأحماض الهيدروكسية، وتُفسر نطاقات FTIR بأنها تتفق مع تكوين aldehyde وحمض كربوكسيلي عند 100–120 °C.[30]

في مصفوفات الأقراص، تم الإبلاغ عن تحلل resveratrol ليتبع حركية الرتبة الأولى أحادية الأس مع قيم k تبلغ 0.07140 و 0.1937 و 0.231 شهريًا عند 25 و 30 و 40 °C، على التوالي، ولكن العلاقة بين ln(k) و 1/T غير خطية وتصنف على أنها super-Arrhenius، حيث يقترح المؤلفون احتمالية وجود تفاعلات ثانية، أو مسارات تفاعل متعددة، أو تأثيرات المصفوفة عند درجات حرارة أعلى.[7]

يؤكد العمل نفسه أن استقراء Arrhenius لا يسمح دائمًا بتحديد حركية التحلل لـ resveratrol في المكملات وأن الاختبارات المتسارعة يمكن أن تؤدي إلى تقديرات غير صحيحة، بما في ذلك المبالغة في تقدير التحلل.[7]

بالنسبة للمركبات الفينولية الشبيهة بـ stilbene في الأنظمة الجافة، تنتج المعالجات الحرارية مثل التعقيم بالبخار عند 121 °C لمدة 20 دقيقة خسائر قابلة للقياس (على سبيل المثال، انخفض pinosylvin بنسبة 20.98% حسب مساحة الذروة)، وينتج التجفيف في الفرن لمدة 24 ساعة عند 105 °C انخفاضات بنسبة >50% في مساحة الذروة للعديد من الفينولات، بينما يشير TGA إلى درجات حرارة بداية التحلل فوق ~200 °C لأنظمة pinosylvin.[31]

4.3 Flavonoids

تظهر flavonoids حساسية تحلل متعددة المسارات تتأثر بـ pH ودرجة الحرارة والأكسجين وتفاعلات التركيبة مثل الارتباط بالبروتين، ويمكن أن يتضمن سلوكها الحراري في DSC/TGA تحللاً وتلييناً متداخلين بدلاً من الانصهار البسيط.[9, 22, 24]

في المحاليل المنظمة، تؤدي زيادة pH الوسط من 6.0 إلى 7.5 إلى زيادة ثوابت معدل تحلل fisetin و quercetin بمقدار 24 ضعفًا و 12 ضعفًا على التوالي (على سبيل المثال، k لـ fisetin من 8.30×10⁻³ إلى 0.202 h⁻¹؛ و k لـ quercetin من 2.81×10⁻² إلى 0.375 h⁻¹)، ويؤدي رفع درجة الحرارة فوق 37 °C إلى زيادة k بشكل كبير (على سبيل المثال، k لـ fisetin إلى 0.490 h⁻¹ عند 65 °C؛ و k لـ quercetin إلى 1.42 h⁻¹ عند 65 °C).[24]

يمكن لمكونات البروتين المشتركة أن تخفف من التحلل: مع إضافة البروتين، تنخفض قيم k المقاسة، بما في ذلك انخفاض k لـ fisetin من 3.58×10⁻² إلى نطاقات تصل إلى 1.76×10⁻² h⁻¹ وانخفاض k لـ quercetin من 7.99×10⁻² إلى نطاقات تصل إلى 3.80×10⁻² h⁻¹.[24]

آلياً، تُعزى عدم الاستقرار الكيميائي لـ flavonoid إلى مجموعات hydroxyl وهيكل pyrone غير المستقر، ويُعزى الاستقرار بواسطة البروتينات بشكل أساسي إلى التفاعلات الكارهة للماء (مع تعطيل SDS لهذا الاستقرار)، مع تسليط الضوء على مساهمات الرابطة الهيدروجينية التي تتطلب فحوصات كمية مستقبلية.[24]

بالنسبة لـ quercetin عند 90 °C بالقرب من التعادل، تظهر حركية التحلل تأثيرات pH قوية: يزداد k بنحو خمسة أضعاف من pH 6.5 إلى 7.5، ويتم الكشف عن وسائط الأكسدة مثل quercetin quinone، مع نواتج نهائية نموذجية تشمل protocatechuic acid (PCA) و phloroglucinol carboxylic acid (PGCA).[22]

يسند السرد الآلي أول فقدان قابل للقياس عند 370 nm إلى تحويل quercetin إلى quinone ويشير إلى أن انقسام هيكل quinone ينتج فينولات أبسط ذات امتصاص محدود، بينما تعمل نزع البروتون القلوي على تسريع الأكسدة التي تؤثر على هيكل o-diphenol في الحلقة C والحلقة B.[22]

في الأنظمة ذات درجة الحرارة العالية (150 °C)، يسير تحلل وأكسدة quercetin بسرعة، مع ثوابت معدل مبلغ عنها بلغت 0.253 h⁻¹ في النيتروجين و 0.868 h⁻¹ في الأكسجين وتسارع قوي (7.17 h⁻¹) في الأكسجين بالإضافة إلى الكوليسترول؛ تجريبيًا، يزداد فقدان quercetin من 7.9% عند 10 دقائق (N₂) إلى 20.4% عند 10 دقائق (O₂)، بينما في وجود الكوليسترول + الأكسجين ينخفض quercetin إلى 10.9% متبقية بعد 10 دقائق.[26]

يشير التحليل الحراري كذلك إلى أن quercetin يظهر ذروة ماصة للحرارة صغيرة في نطاق 90–135 °C مرتبطة بفقدان كتلة صغير (0.86 ± 0.33 wt.%)، ويبدأ التحلل عند 230 °C، وتتداخل ذروة DSC ماصة للحرارة بارزة عند 303 °C مع التحلل؛ ويُقال إن الرابطة الهيدروجينية تحد من السلوك الشبيه بالانصهار وتسهل التحلل عن طريق إضعاف الروابط الكيميائية.[9]

بالنسبة لـ rutin (glycoside لـ quercetin) واستراته من الأحماض الدهنية، يشير TGA إلى أن rutin مستقر حرارياً حتى 240 °C، بينما تظهر الاسترات درجات حرارة تحلل أولية أقل (217–220 °C) وفقدان كتلة أعلى في مرحلة رئيسية، وتختلف طاقات التنشيط مع درجة التحويل من 65 إلى 246 kJ·mol⁻¹.[8]

4.4 Curcuminoids

يعتمد تحلل curcumin بشدة على pH ويتضمن مسارات تأكسدية تحت العديد من الظروف المائية، بينما يمكن للتحلل الحراري وتفاعلات التركيبة إزاحة بدايات التحلل والبارامترات الحركية الظاهرة.[10, 18, 32]

في خلائط المنظم/الميثانول عند 37 °C، تم الإبلاغ عن أن تحلل curcumin يتبع حركية الرتبة الأولى مع زيادة k_obs بشكل كبير مع زيادة pH (على سبيل المثال، 3.2×10⁻³ h⁻¹ عند pH 7.0 مقابل 693×10⁻³ h⁻¹ عند pH 12.0)، بينما عند pH 5.0 يكون curcumin مستقراً في التجارب المبلغ عنها.[10]

عند pH 8.0، ينتج تحليل Arrhenius (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹، ويشير الاستقراء إلى المنظم المائي إلى فقدان سريع تحت ظروف الأكسدة (k_obs 280×10⁻³ h⁻¹، t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

تعمل تركيبات micellar النانوية على إبطاء التحلل بشكل كبير: في المذيلات البوليمرية ومذيلات Triton X-100 عند pH 8.0 و 37 °C، تنخفض قيم k_obs المبلغ عنها إلى 0.9×10⁻³ و 0.6×10⁻³ h⁻¹، مع أعمار نصف تبلغ 777 ± 87 ساعة و 1100 ± 95 ساعة، والتي ذُكر أنها أعلى بـ ~300–500 مرة من curcumin الحر في المنظم المائي.[10]

آلياً، يرى العمل المضمن أن تحلل curcumin لا يسير عبر انقسام السلسلة المائي ولكن عبر الأكسدة التي تنتج bicyclopentadione كمنتج نهائي، حيث يرتبط تحلل 1 مول من curcumin باستهلاك 1 مول من O₂ وتكون الخطوة الأولى هي نزع بروتون مجموعات hydroxyl عند pH أعلى من 7.0.[10]

تبلغ دراسة منفصلة للاستقرار في الجهاز الهضمي عن حركية رتبة أولى ظاهرة بخطية عالية (r² > 0.95) وتوفر طاقات تنشيط (بـ kcal·mol⁻¹) تختلف مع الوسط (أعلى عند pH 7.4 منها في 0.1 N HCl)، وتذكر أنه بعد 12 ساعة عند 37 °C، بقي أكثر من 80% في 0.1 N HCl بينما بقي 57% و 47% فقط في منظمات فوسفات pH 6.8 و 7.4 على التوالي.[11]

عند درجات الحرارة المرتفعة (180 °C)، تظهر تجارب التحميص تآكلاً حرارياً شديداً، مع بقاء 30% فقط من curcumin الأولي بعد 5 دقائق، ويربط التفسير الآلي الانقسام التأكسدي بوساطة ferulic acid وخطوة نزع الكربوكسيل التي تتسارع بالتعرض للهواء ودرجات الحرارة المرتفعة.[33]

تظهر دراسات التحلل الحراري لـ curcumin وأنظمة البوليمر المحتوية على curcumin تحت النيتروجين سلوكاً معقداً: يبدأ تحلل curcumin الخام حوالي 240 °C، بينما يؤدي دمج curcumin في خلائط PGA/PCL إلى إزاحة الحد الأقصى لتحلل PGA إلى درجات حرارة أقل (على سبيل المثال، من 372 °C للخليط النقي إلى 327 °C عند 5% curcumin)، مما يعني أن دمج curcumin يمكن أن يقلل من الاستقرار الحراري للمصفوفة.[18]

تربط الدراسة نفسها المتمحورة حول البوليمر هذه النتائج بأهمية التصنيع من خلال ذكر أن معالجة الحالة المصهورة تتطلب ضمان كل من الاستقرار الكيميائي لمصفوفة البوليمر والنشاط البيولوجي للأدوية المدمجة، وأن معالجة PGA أو خلائط PGA/PCL مع curcumin يجب أن تتم في أقل درجة حرارة ممكنة لمنع تحلل PGA.[18]

يتم أيضًا قياس استقرار curcumin تحت استحلاب عالي القص في مستحلبات Pickering المحضرة باستخدام خلاط عالي القص عند 22,000 rpm لمدة دقيقتين: يظهر التخزين عند 20 °C في الظلام أنه في خليط زيت curcumin غير المغلف يتحلل نصف curcumin تقريبًا بعد 6 أيام ويتبقى 20% فقط بعد 16 يومًا، بينما يحتفظ نظام مستحلب Pickering بنسبة ~50% بعد 16 يومًا ويمدد عمر النصف من 13 يومًا إلى 28 يومًا.[1]

تحت التعرض لـ UV (6 W, 365 nm)، يظهر النظام نفسه تحللاً بنسبة ~50% بعد 9 ساعات وبقاء 20% فقط بعد 24 ساعة لخليط الزيت، بينما يحتفظ مستحلب Pickering بنسبة ~70% بعد 9 ساعات و ~45% بعد 24 ساعة ويمدد عمر النصف من ~13 ساعة إلى ~27 ساعة لفقدان 50%.[1]

4.5 Summary table

يوحد الجدول أدناه البارامترات الحركية والديناميكية الحرارية التمثيلية المبلغ عنها عبر فئات المركبات، مع التأكيد على القيم الأكثر قابلية للاستخدام المباشر لنمذجة العملية.

5. High-shear manufacturing unit operations

تعرض عملية التصنيع عالية القص المركبات القابلة للتحلل بالحرارة لمجالات إجهاد ميكانيكي يمكن أن تزيد من درجة الحرارة ونقل الأكسجين والمساحة البينية، مما يؤثر على كل من حركية التفاعل والآليات السائدة، خاصة بالنسبة لـ bioactives الحساسة للأكسجين و pH.[13, 14, 17]

5.1 Melt processing

يتم تسليط الضوء على المعالجة في الحالة المصهورة في أنظمة البوليمر-الدواء كسيناريو يجب فيه الحفاظ على كل من استقرار البوليمر ونشاط الدواء، ويُذكر صراحةً أن معالجة الحالة المصهورة تعني ضرورة ضمان الاستقرار الكيميائي لمصفوفة البوليمر والنشاط البيولوجي للأدوية المدمجة.[18]

في نظام PGA/PCL–curcumin، يؤثر دمج curcumin سلبًا على الاستقرار الحراري لـ PGA، ويوصي المؤلفون بالمعالجة في أقل درجة حرارة ممكنة لمنع تحلل PGA، وربط توصيف الاستقرار الحراري بتصميم العملية.[18]

5.2 High-pressure homogenization and microfluidization

يُعرض التجانس عالي الضغط السوائل لإجهاد ميكانيكي عالٍ عندما تتدفق عبر صمام فجوة ضيق؛ وعند الفتحة، يتعرض السائل لفعل القص وتساهم ظواهر إضافية مثل التكهف والاضطراب والتصادم والارتطام في تأثيرات القص.[14]

يعمل HPH عند ضغوط مرتفعة تزيد عن 100 MPa ويمكن أن يولد ضغوطًا تصل إلى 400 MPa، وتُوصف الضغوط المطبقة، وعدد الدورات/التمريرات، ودرجة حرارة المدخل كعوامل رئيسية تؤثر على قابلية الاستخلاص واستقرار المواد الكيميائية النباتية.[14]

من الناحية الكمية، تبلغ مراجعة HPH عن تغيرات تركيبية نموذجية مثل الانخفاضات التدريجية في L-ascorbic acid (1.7%، 4.6%، 10.7%) عند 100، 200، 300 MPa وانخفاضات polyphenol (على سبيل المثال، 10.6%، 6.0%، 1.4%) في عصير التفاح عند 100، 200، 300 MPa، مما يوضح أن مستوى الضغط يمكن أن يرتبط بالخسائر في المركبات الحساسة للأكسدة اعتمادًا على المصفوفة ونشاط الإنزيم.[14]

على مستوى الصياغة، يمكن لـ microfluidization إنتاج مستحلبات مستقرة مع الاحتفاظ المقاس بالفينولات: بالنسبة لمستحلبات W/O/W، تم الإبلاغ عن ظروف microfluidizer المثلى عند 148 MPa وسبع دورات مما ينتج قطرات بحجم 105.3 ± 3.2 nm و PDI 0.233 ± 0.020، وبعد 35 يومًا كان الاحتفاظ بالفينولات 68.6% مع احتفاظ بالنشاط المضاد للأكسدة بنسبة 89.5%.[2]

تبلغ دراسة encapsulation منفصلة عن نهج مشترك بين القص العالي و microfluidization: تم تجانس مشتتات liposomal عند 9500 rpm لمدة 10 دقائق ثم تم تمريرها خمس مرات عبر microfluidizer عند 25,000 psi قبل التجفيف بالرذاذ، مما يدل على أن التسلسلات الواقعية صناعياً قد تجمع بين القص والتجفيف الحراري اللاحق.[3]

تؤكد مراجعات التجانس عالي الضغط الفائق (UHPH) على القص الشديد والتأثيرات داخل الصمام، مع ظروف مبلغ عنها مثل ضخ السوائل عند أكثر من 200 MPa (عادةً 300 MPa) وزمن بقاء أقل من 0.2 ثانية في الصمام عند Mach 3، ومع تفتيت نانوي للكائنات الدقيقة والغرويات والبوليمرات الحيوية إلى 100–500 nm.[34]

5.3 High-shear mixing

غالبًا ما يُستخدم الخلط عالي القص كخطوة استحلاب أولي أو تشتيت ويمكنه بحد ذاته توليد ارتفاعات كبيرة في درجة الحرارة وبيئات تأكسدية، مما يؤثر على التحلل حتى قبل العمليات اللاحقة.[13]

في نموذج المشروبات، أدى التجانس عالي القص لمدة 10 دقائق بسرعات دوران متزايدة إلى زيادة درجة حرارة المخرج (من 4.1 ± 0.7 °C عند 0 rpm إلى 41 ± 1.2 °C عند 20,000 rpm) وارتبط بفقدان كبير لـ ascorbic-acid (انخفاض بنسبة 42.6% عند 20,000 rpm).[13]

في نظام مستحلب Pickering لـ curcumin، تم استخدام الخلط عالي القص عند 22,000 rpm لمدة دقيقتين لتشكيل المستحلبات، وبعد ذلك تم قياس تحسينات الاستقرار عبر تحلل أبطأ وعمر نصف ممتد تحت كل من ظروف التخزين وإجهاد UV، مما يربط الهيكلة البينية عالية القص بنتائج الاستقرار الكيميائي.[1]

5.4 Mechanochemical milling

يمكن أن تنتج المعالجة الميكانيكية الكيميائية (مثل طحن الكرات) تشتتات صلبة غير متبلورة وتغير الاستقرار عن طريق تغيير شكل الحالة الصلبة، والخلط على المستوى الجزيئي، وتمكين التفاعلات القوية بين الجزيئات مثل الرابطة الهيدروجينية.[15]

بالنسبة لـ fisetin ASDs والادخالات، تم إجراء الطحن في درجة حرارة الغرفة بتردد 30 Hz وزمن 20 دقيقة، وتم إجراء تحليل TG/DSC اللاحق تحت النيتروجين لقياس الاستقرار الحراري وسلوك Tg.[15]

5.5 Spray drying

يوصف التجفيف بالرذاذ بأنه أحد أكثر التقنيات استخدامًا لإنتاج المستخلصات النباتية المجففة، ويُذكر أن درجات الحرارة المرتفعة أثناء التجفيف بالرذاذ لها تأثيرات ضارة محتملة على (poly)phenols القابلة للتحلل بالحرارة.[3, 20]

في إحدى دراسات encapsulation لـ polyphenol، تم إجراء التجفيف بالرذاذ مع درجة حرارة هواء المدخل 150 ± 5 °C ودرجة حرارة المخرج 90 ± 5 °C، بينما ذكر المؤلفون أن كمية (poly)phenols انخفضت بسبب التعرض للأكسجين والحرارة أثناء التجفيف بالرذاذ، مما حفز encapsulation للحفاظ على الخصائص الوظيفية.[3]

في دراسة ما قبل صياغة المستخلصات، تم تقييم ظروف عملية المجفف بالرذاذ (درجة حرارة المدخل، معدل تدفق التغذية، نسبة ثنائي أكسيد السيليكون الغروي) لتأثيراتها على الاستجابات، واستُخدمت طرق Arrhenius لتحديد بارامترات حركية التحلل بما في ذلك رتبة التفاعل، ووقت الجزء المتحلل، وثابت المعدل.[20]

5.6 Summary table

يلخص الجدول أدناه ملفات الإجهاد والتأثيرات الكمية التمثيلية المبلغ عنها لعمليات الوحدة التي تفرض قصًا عاليًا و/أو تعرضًا حراريًا مكثفًا.

6. Integrated stability–process models

توفر المصادر المضمنة لبنات بناء لإطار تنبؤي متكامل يتم فيه حساب نتائج الاستقرار من التاريخ الحراري لعملية الوحدة والبيئات الدقيقة الفيزيائية والكيميائية (pH، الأكسجين، النشاط المائي) مع احترام عتبات التحول الديناميكي الحراري.[4, 14]

6.1 Time–temperature–shear mapping

يمكن لنهج التخطيط العملي استخدام الحركية (k, (E_a), عمر النصف) جنباً إلى جنب مع ملفات وقت-درجة حرارة عملية الوحدة المقاسة أو المستنتجة لحساب التحول المتوقع، مع استخدام عتبات تحول الحالة (Tg، بداية الانصهار، بداية التحلل) كحدود قد تغير الآليات أو تزيد من المعدلات.[4, 15]

على سبيل المثال، يمكن برمجة نموذج طور السائل من الرتبة الأولى الكاذبة لـ NRCl باستخدام طاقات تنشيط Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹) وملاحظة أن زيادة 10 °C تضاعف تقريبًا k_obs، مما يسمح بالانتقال من تجارب المنظم المعتمدة إلى الرحلات الحرارية القصيرة في التصنيع.[4]

بالنسبة لـ curcumin، يمكن برمجة حساسية درجة الحرارة باستخدام (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹ عند pH 8.0 والاعتماد القوي المبلغ عنه لـ k_obs على pH، والتي تتيح معًا التنبؤ بالخسائر أثناء فترات التوقف المائية أو خطوات الاستحلاب الدافئة حيث يكون pH الموضعي متعادلاً إلى قاعدي.[10]

بالنسبة لـ trans-resveratrol، فإن انهيار عمر النصف المدفوع بـ pH (من مئات الأيام إلى دقائق مع زيادة pH) يعني أن نتائج الاستقرار أثناء المعالجة قد يهيمن عليها pH البيئة الدقيقة بدلاً من درجة حرارة الكتلة، ويمكن استخدام نمذجة Arrhenius عند pH 7.4 للتعرض لدرجات حرارة معتدلة مع (E_a)=84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

6.2 QbD and design space

يتم دعم تفسير الجودة عبر التصميم (QbD) من خلال الدراسات التي تقيم صراحةً كيف تغير بارامترات العملية ومصفوفات التركيبة آليات التحلل، بما في ذلك النتائج التي تفيد بأن الاختبارات المتسارعة قد تفشل في التنبؤ بفترة الصلاحية عند حدوث سلوك غير Arrhenius أو تأثيرات المصفوفة.[7, 29]

بالنسبة لأقراص resveratrol، فإن الاستنتاج بأن مقاربات Arrhenius يمكن أن تبالغ في تقدير التحلل في الاختبارات المتسارعة يحفز تحديد مساحات التصميم باستخدام الفهم الآلي والبيانات متعددة درجات الحرارة بدلاً من حالة متسارعة واحدة.[7, 29]

بالنسبة لأنظمة علامات flavonoid المجففة بالرذاذ، تم الإبلاغ صراحةً عن تأثير السواغات على الرتبة الحركية وقيم وقت الجزء المتحلل، مما يشير إلى أن تكوين التركيبة هو جزء من مساحة تصميم الاستقرار وليس مجرد خلفية ثابتة.[20]

6.3 PAT and analytical specificity

تتطلب مراقبة العملية الدقيقة خصوصية تحليلية لأن نواتج التحلل يمكن أن تربك الفحوصات الطيفية الأبسط، خاصة بالنسبة لـ polyphenols.[12]

بالنسبة لـ trans-resveratrol، تم الإبلاغ عن تأكيد خصوصية HPLC و UPLC بينما أدى مطيافية UV/VIS إلى تركيزات أعلى كاذبة من trans-resveratrol تحت ظروف لم يكن فيها مستقراً (pH القلوي، الضوء، زيادة درجة الحرارة)، مما يؤكد الحاجة إلى طرق تشير إلى الاستقرار في تحليلات العملية.[12]

7. Mitigation strategies

تؤكد استراتيجيات التخفيف في المصادر المدرجة على تقييد التعرض للمسرعات المعروفة (الحرارة، الأكسجين، pH العالي، UV)، واستخدام هياكل التركيبة التي تقلل من الحركية الجزيئية، أو تحمي الأسطح البينية، أو تضع المادة النشطة في بيئات دقيقة أقل تفاعلاً.[10, 13, 17]

7.1 Encapsulation and dispersions

يمكن لـ encapsulation في أنظمة micellar أو جسيمية أن تثبت المركبات القابلة للتحلل بالحرارة بشكل كبير عن طريق الحد من التلامس مع الماء والأكسجين والأنواع التفاعلية وعن طريق تغيير إمكانية الوصول الحمضي القاعدي للمجموعات الوظيفية الرئيسية.[1, 10]

بالنسبة لـ curcumin، يقلل الذوبان micellar من k_obs إلى 0.6–0.9×10⁻³ h⁻¹ ويمدد عمر النصف إلى 777–1100 ساعة، ويُعزى هذا الاستقرار إلى منع نزع بروتون hydroxyl داخل لب micelle كاره للماء، والذي يوصف بأنه الخطوة الأولى للتحلل.[10]

توفر مستحلبات Pickering حاجزًا فيزيائيًا: يُذكر أن وجود حاجز فيزيائي كثيف عند السطح البيني يعيق تحلل curcumin، ومن الناحية الكمية يمدد النظام المكون للحاجز عمر نصف التخزين من 13 يومًا إلى 28 يومًا وعمر نصف UV من ~13 ساعة إلى ~27 ساعة.[1]

توفر الأنظمة الحاملة المشتقة من Cyclodextrin استراتيجية أخرى: تظهر مركبات resveratrol–β-cyclodextrin clathrates أحداثًا حرارية بما في ذلك إطلاق الماء بالقرب من 50 °C وأحداث تحلل في درجات حرارة أعلى، وتقيس طاقات الربط الحرة (على سبيل المثال، −86 kJ·mol⁻¹ بواسطة MM/PBSA) تفاعلات الادخال القوية.[25]

يعمل Nanosponge encapsulation لـ resveratrol على إزالة ذروة انصهار DSC الخاصة به ويوفر حماية ضوئية: يظهر resveratrol الحر تحللاً بنسبة 59.7% في غضون 15 دقيقة تحت التعرض لـ UV بينما توفر resveratrol nanosponges حماية تبلغ ضعف ذلك تقريبًا، بما يتفق مع منع encapsulation للتعرض المباشر لـ UV.[16]

يمكن هندسة التشتتات الصلبة غير المتبلورة عبر الطحن الميكانيكي الكيميائي، وتم تحديد الرابطة الهيدروجينية بين fisetin ومجموعات استر Eudragit® صراحةً، مما يوفر أساسًا آليًا للامتزاج وتغير Tg الذي يمكن أن يثبت ضد التغيرات المعتمدة على التبلور في سلوك الذوبان.[15]

Excipient and carrier selection

يمكن لاختيار السواغات أن يغير الآليات الحركية ونتائج الاستقرار، كما ورد في أنظمة المستخلصات النباتية المجففة بالرذاذ حيث تختلف رتبة التفاعل وأوقات الأجزاء المتحللة باختلاف خلائط السواغات، مما يشير إلى حركية تحلل تعتمد على السواغات.[20]

يمكن لمكونات البروتين المشتركة تثبيت flavonoids عبر التفاعلات الكارهة للماء، مما يخفض قيم k لـ fisetin و quercetin، ويدعم تعطيل SDS لهذه التفاعلات التفسير القائل بأن الارتباط الكاره للماء هو آلية استقرار رئيسية.[24]

Process engineering controls

يتم دعم ضوابط العملية التي تقلل من التعرض الحراري والتلامس مع الأكسجين مباشرة من خلال مجموعات بيانات متعددة.[5, 18]

بالنسبة لـ NRCl، تشير أدلة DSC/qNMR إلى أن تجاوز منطقة بداية الانصهار (~120–130 °C) يمكن أن ينتج تحللاً سريعًا للغاية، مما يدعم الحدود القصوى الصارمة لدرجة الحرارة وزمن البقاء في عمليات الحالة الصلبة المسخنة.[4]

بالنسبة لـ NRH، فإن الفرق بين عمر النصف في الهواء و N₂ عند 25 °C يعني أن الخمول واستبعاد الأكسجين يمكن أن يكونا جوهريين، ويذكر المؤلفون أن العينات تحت غطاء N₂ عند 4 °C لا تظهر أي تحلل قابل للكشف بعد 60 يومًا بينما تظهر العينات عند 4 °C في الهواء تحللاً بنسبة ~10%.[5]

بالنسبة للتجانس عالي القص، فإن الملاحظة المباشرة بأن زيادة rpm تزيد من درجة حرارة المخرج وترتبط بفقدان أعلى لـ ascorbic acid الحساس للأكسدة تدعم التدابير الهندسية التي تحد من التسخين المدفوع بالقص (على سبيل المثال، سترات التبريد، أوقات الخلط الأقصر، الإضافة التدريجية).[13]

بالنسبة للتجفيف بالرذاذ، فإن التأكيد على أن التعرض للأكسجين والحرارة يقلل من (poly)phenols وأن درجات الحرارة المرتفعة قد تكون ضارة لـ phenolics القابلة للتحلل بالحرارة يدعم خيارات مثل خفض درجة حرارة المخرج عندما يكون ذلك ممكنًا واستخدام encapsulation لتقليل الحساسية للأكسدة والحرارة.[3]

Antioxidants and oxygen management

يتم دعم استراتيجيات مضادات الأكسدة وإدارة الأكسجين آلياً عبر مجموعات بيانات polyphenol.[12, 22]

بالنسبة لـ quercetin عند 90 °C، تقلل مضادات الأكسدة مثل cysteine من k، حيث ينتج 200 μmol·L⁻¹ من cysteine انخفاضًا في k بنحو 43% مقارنة بالمجموعة الضابطة، ويأخذ التفسير الآلي في الاعتبار استقرار quercetin quinone وتأثيرات التبريد الجذري.[22]

بالنسبة لـ trans-resveratrol، تم الإبلاغ صراحةً عن أن الأكسجين يعزز التفاعلات الجذرية المؤدية إلى التحلل، مما يدعم أجواء المعالجة الخاملة أو حواجز الأكسجين حيثما كان ذلك ممكنًا للمعالجة المائية القلوية/المتعادلة.[12]

في أنظمة liposomal، تم الإبلاغ عن أن resveratrol يحد من أكسدة stigmasterol عن طريق تحييد الجذور الحرة والاندماج في طبقات الدهون الثنائية مما يزيد من الصلابة، ويقلل النفاذية للأكسجين والعوامل المؤكسدة، وبالتالي يعزز الاستقرار الحراري والتأكسدي للنظام.[35]

Discussion

عبر قاعدة الأدلة التي تم توليفها هنا، فإن أقوى نمط كمي هو أن البيئة الكيميائية الدقيقة (pH، الأكسجين، وجود الماء) يمكن أن تهيمن على نتائج الاستقرار حتى في درجات الحرارة المعتدلة، وأن العديد من bioactives تظهر انقطاعات حادة في الاستقرار عند عتبات تحول حراري محددة.[4, 5, 12]

بالنسبة لسلائف NAD⁺، تسلط مجموعة بيانات NRCl الضوء على نظام مزدوج: في المحلول المائي، يمكن نمذجة التحلل المائي من الرتبة الأولى الكاذبة باستخدام طاقات تنشيط Arrhenius وزيادة المعدل بمقدار الضعف تقريبًا لكل 10 °C، بينما في الحالة الصلبة تتوافق منطقة ضيقة حول 120–130 °C مع الانصهار المتبوع مباشرة بالتحلل السريع.[4]

بالنسبة لـ resveratrol، تظهر مخاطر العملية السائدة من الحساسية لـ pH: ينهار عمر النصف من فترات طويلة عند pH الحمضي إلى دقائق عند pH المرتفع، بينما يعزز الأكسجين التفاعلات الجذرية، مما يشير إلى أن العمليات عالية القص التي تزيد من نقل الأكسجين والقلوية الموضعية يمكن أن تكون ضارة بشكل غير متناسب حتى لو ظلت درجة حرارة الكتلة معتدلة.[12]

بالنسبة لـ flavonoids، تجتمع الأكسدة عبر وسائط quinone وآليات نزع البروتون المعتمدة على pH (quercetin) مع الأكسدة عند درجات الحرارة العالية والاقتران المتسلسل الجذري (على سبيل المثال، الأكسجين بالإضافة إلى الكوليسترول)، مما يشير إلى أن التركيبات المحتوية على الدهون والتعرض للأكسجين يمكن أن يضخما بشدة مسارات الفقد التأكسدي.[22, 26]

بالنسبة لـ curcumin، هناك توتر آلي بين السرديات المدفوعة بالتحلل المائي (في بعض أعمال منظمات الجهاز الهضمي) والسرديات المدفوعة بالأكسدة الذاتية (في الأعمال التي تركز على micelle)، ولكن كلاهما يتقارب عند تأثير pH القوي والدور الوقائي للبيئات الدقيقة الكارهة للماء والحد من الأكسجين.[11, 32]

على مستوى عمليات الوحدة، يمكن لعمليات القص العالي أن تعمل في المقام الأول كمسرعات غير مباشرة عن طريق توليد الحرارة وزيادة القابلية للتأكسد؛ ويتجلى ذلك مباشرة في التجانس عالي القص حيث تزيد سرعة الدوران من درجة حرارة المخرج وتتزامن مع الفقد التأكسدي لـ ascorbic acid.[13]

تقدم HPH/UHPH تعقيدًا إضافيًا لأن منطقة الصمام تفرض قصًا شديدًا وتكهفاً واضطرابًا، وقد تولد درجات حرارة موضعية عالية، على الرغم من أن أزمنة البقاء يمكن أن تكون قصيرة جدًا (على سبيل المثال، <0.2 ثانية في أوصاف UHPH)، مما يعني أن النتائج الكيميائية قد تعتمد على ما إذا كان التحلل محكومًا بعمليات جذرية سريعة، أو خطوات محدودة بالانتشار، أو خطوات تنشيط حراري أبطأ.[14, 34]

أخيرًا، تسلط عدة مصادر الضوء على وجوب التحقق من صحة نمذجة الاستقرار آلياً في المصفوفة ذات الصلة: تظهر بيانات أقراص resveratrol سلوكاً غير Arrhenius وتأثيرات المصفوفة التي تحد من استقراء Arrhenius العام من الاختبارات المتسارعة، وتظهر علامات المستخلصات النباتية المجففة بالرذاذ رتباً حركية وأوقات أجزاء متحللة تعتمد على السواغات.[7, 20]

Conclusions

توفر علامات التحول الديناميكي الحراري الكمية (DSC/TGA) وحركية التحلل (k, t_(1/2), (E_a), طاقات التنشيط المعتمدة على التحويل) أساسًا ذا صلة بالعملية لتصميم ظروف التصنيع التي تحافظ على فعالية مركبات longevity القابلة للتحلل بالحرارة و bioactives ذات الصلة.[4, 8, 9]

بالنسبة لسلائف NAD⁺، يظهر NRCl نافذة معالجة حرارية ضيقة بالقرب من الانصهار يتبعها تحلل سريع، بينما تظهر الحركية المائية سلوك رتبة أولى كاذبة يعتمد على pH مع طاقات تنشيط تبلغ 75–83 kJ·mol−1 يمكنها برمجة نماذج التعرض الحراري.[4]

بالنسبة لـ resveratrol، يعد pH والأكسجين المتغيرات المهيمنة، حيث ينهار عمر النصف من مئات الأيام عند pH الحمضي إلى دقائق عند pH المرتفع، ويمكن لمصفوفات التركيبة أن تنتج سلوكاً غير Arrhenius يعقد استقراء الاختبار المتسارع.[7, 12]

بالنسبة لـ flavonoids و curcuminoids، تحفز مسارات الأكسدة (وسائط quinone لـ quercetin؛ الأكسدة الذاتية لـ curcumin) استراتيجيات التحكم في الأكسجين و encapsulation الكارهة للماء، والتي ثبت كميًا أنها تمدد عمر النصف بمقدار مراتب عشرية في أنظمة micellar وبشكل مادي في مستحلبات Pickering المنتجة تحت خلط عالي القص.[1, 10, 22, 32]

بالنسبة لعمليات الوحدة عالية القص، تظهر الأدلة المتاحة أن القص يمكن أن يرفع درجة الحرارة ويعزز الأكسدة (الخلط عالي القص) وأن العمليات عالية الضغط القائمة على الصمامات تولد قصاً وتكهفاً شديدين مع اعتبار الضغط، وعدد التمريرات، ودرجة حرارة المدخل كمتغيرات إجهاد رئيسية؛ تدعم هذه الرؤى تنفيذ تخطيط الوقت-الحرارة-القص و PAT باستخدام تحليلات تشير إلى الاستقرار.[12–14]

Conflict of interest

يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.[20]