Abstract
열불안정성 장수 관련 화합물 및 폴리페놀 생리활성 물질은 제조 공정(예: 고전단 혼합, 고압 균질화 및 분무 건조) 중에 열, 산화, pH 및 기계적 응력이 결합된 스트레스를 자주 경험하며, 이는 화학적 분해를 가속화하고 전달되는 역가(potency)를 감소시킬 수 있습니다. 따라서 제조 가능한 설계 공간을 정의하고 보호 제형 전략을 가이드하기 위해 공정 관련 정량적 안정성 파라미터가 필요합니다.[1–3]
본 종합 분석의 방법은 (i) DSC/TGA에 의한 열역학적/열적 전이(용융, 분해 개시, 유리 전이 및 단계적 질량 감소 거동) 및 (ii) NAD+ 전구체(NR/NRH/NMN), 스틸베노이드(resveratrol 관련 시스템), 플라보노이드(quercetin, fisetin, rutin/esters) 및 커큐미노이드에 대한 분해 역학(유사 1차/1차 모델, 아레니우스 활성화 에너지, pH 의존성 및 분해 분율 시간 측정)을 보고한 연구에서 추출된 정량적 증거에 초점을 맞춥니다.[4–11]
결과에 따르면 여러 대표적인 장수 화합물은 특정 물리적 상태에서 좁은 열 공정 창(thermal-processing windows)을 가집니다. Nicotinamide riboside chloride (NRCl)은 120.7 ± 0.3 °C에서 용융 개시를 나타내며 용융 후 빠른 분해(예: qNMR 측정 결과 130 °C에서 98% 분해)가 일어나는 반면, 수성 분해는 pH에 따라 75.4–82.8 kJ·mol−1의 활성화 에너지를 갖는 유사 1차 역학을 따릅니다.[4]
trans-resveratrol의 경우, 분해 역학은 pH 및 온도에 강하게 의존하며(예: 반감기가 pH 1.2에서 329일에서 pH 10에서 3.3분으로 감소), 정제 매트릭스에서는 가속 시험 외삽이 비아레니우스(non-Arrhenius)적일 수 있습니다.[7, 12]
고전단 단위 조작은 국부적인 가열 및 산화 환경을 유도할 수 있으며, 이는 회전 속도에 따라 배출 온도가 상승하고 20,000 rpm에서 42.6%의 ascorbic-acid 손실이 발생하는 고전단 균질화와 100 MPa 초과에서 밸브 전단, 캐비테이션 및 난류를 수반하는 고압 균질화 메커니즘을 통해 입증되었습니다.[13, 14]
결론에서는 열역학적 전이 데이터(DSC/TGA/Tg)를 역학 모델(아레니우스, 비아레니우스 및 등전환 방법)과 통합하여 시간-온도-전단 맵을 생성하고, 캡슐화, 무정형 고체 분산체, 사이클로덱스트린/나노스펀지 시스템, 산소 제어, 전단/온도 최소화를 포함한 완화 전략을 합리적으로 선택할 것을 강조합니다.[15–18]
주요 키워드: thermolabile bioactives; degradation kinetics; Arrhenius; DSC; TGA; high-pressure homogenization; spray drying; NAD+ precursors
1. Introduction
장수 관련 화합물은 건강기능식품, 기능성 식품 및 첨단 전달 시스템으로 점점 더 많이 제형화되고 있으며, 이는 활성 성분을 가열, 산소 접촉, 수분 활성도, pH 변화 및 강한 기계적 에너지 입력을 포함한 복합적인 스트레스 요인에 노출시키는 제조 경로를 유도합니다.[3, 5, 14, 19]
NAD+ 전구체 화학 물질의 경우, 글리코시드 또는 인산염 결합 모티프의 가수분해를 통해 반응이 발생할 수 있고, 공정 온도가 급격한 분해에 선행하는 고체 상태 전이 임계값을 넘을 수 있기 때문에 수용액 및 고체 상태 안정성이 핵심적입니다.[4, 6]
폴리페놀 및 관련 식물 유래 활성 성분의 경우, 안정성 제약 조건에는 자동 산화, 에피머화 및 퀴논으로의 효소적 산화가 포함되며, 이는 공정 중 온도, pH, 금속 이온 및 산소 가용성에 민감합니다.[17]
실제적인 시사점은 제조 설계가 단순히 공칭 벌크 온도에만 의존해서는 안 된다는 것입니다. 대신 (i) 유리 전이, 용융 및 분해 개시와 같은 열역학적 지표와 (ii) 시간, 온도, pH, 산소 및 (측정 가능한 경우) 기계적 에너지 입력에 대한 분해의 의존성을 포착하는 역학 모델을 통합해야 합니다.[4, 9, 10, 14, 15]
본 논문은 포함된 문헌에서 명시적인 열역학적 전이 및/또는 역학 파라미터를 제공하는 대표적인 장수 화합물 및 관련 생리활성 물질에 대한 정량적 증거를 종합하고, 해당 데이터를 고전단 혼합, 고압 균질화/마이크로플루이다이제이션, 메카노케미컬 밀링 및 분무 건조를 포함한 고전단 단위 조작의 스트레스 프로필과 연결합니다.[1, 14, 15, 20]
2. Thermodynamic framework
제조 문맥에서의 열역학적 안정성은 화합물이나 제형이 더 높은 분자 이동성을 갖고 따라서 더 높은 반응 속도나 다른 메커니즘으로 전이되는 시점을 나타내는 측정 가능한 열적 이벤트(DSC/TGA) 및 상태 기술자(예: 무정형 대 결정형, 유리 전이 온도)를 사용하여 운영상 평가됩니다.[4, 9, 15]
2.1 Gibbs free energy and phase stability
포함된 여러 문헌에서는 분해 공정 또는 열적 파괴에 대한 깁스 자유 에너지 변화를 명시적으로 계산하여 특정 조건 하에서의 타당성에 대한 열역학적 척도를 제공합니다.[8, 19]
NR borate의 경우, 분해 자발성은 깁스 자유 에너지 계산을 통해 평가되었으며, (ΔG)는 2.43 kcal·mol−1로 보고되었습니다.[19]
열분해 조건 하에서의 rutin 및 지방산 rutin esters의 경우, (ΔG) 값은 양수(84–245 kJ·mol−1)였으며 (ΔH) 또한 양수(60–242 kJ·mol−1)로 나타나, 보고된 분석에서 흡열적이고 비자발적인 열분해 프로필을 나타냈습니다.[8]
역학적 형식론 관점에서, 여러 문헌은 curcumin spiroborate 복합체 시스템에서의 가수분해 활성화를 해석하기 위해 와 같은 전이 상태 및 자유 에너지 관계를 적용하기도 합니다.[21]
2.2 Glass transition, melting, and decomposition onset
DSC 및 TGA는 공정 리스크의 보완적 마커를 제공합니다. 용융 또는 연화 이벤트는 확산을 급격히 증가시키고 빠른 화학적 전환을 가능하게 할 수 있으며, TGA 질량 감소 개시는 겉보기 고체 상태에서도 비가역적 분해의 시작을 나타낼 수 있습니다.[4, 9, 15]
NRCl의 경우, DSC는 120.7 ± 0.3 °C에서 용융 개시를, 125.2 ± 0.2 °C에서 용융 피크를 나타내며, 이어서 130.8 ± 0.3 °C에서 피크를 이루는 즉각적이고 날카로운 발열 이벤트가 뒤따릅니다.[4]
DSC 이벤트 시퀀스와 일치하게, qNMR 정량 결과 115 °C에서는 제한적인 분해(2%)를 보였으나 용융 영역 이상에서는 급격한 손실(120 °C에서 7%; 125 °C에서 55%; 130 °C에서 98%; 140 °C에서 단 0.45%의 NR만 잔류)을 보였습니다.[4]
NMN의 경우, 한 문헌은 해당 화합물이 명확한 용융 전이를 나타내기보다 분해되며, 분해는 160 °C에서 시작하여 165 °C에서 완료되고, 162 °C에서 흡열 DSC 피크와 184 kJ·mol−1의 분해 엔탈피를 갖는다고 보고합니다.[6]
quercetin의 경우, DSC/TGA 통합 해석 결과 303 °C에서 나타나는 강한 DSC 흡열 피크는 흔히 용융으로 잘못 기인하는 반면, TGA는 분해가 230 °C에서 시작되고 흡열 피크가 지속적인 질량 감소와 겹친다는 것을 나타냅니다. 303 °C 피크에 대해 보고된 "융해열"은 69–75 kJ·mol−1입니다.[9]
fisetin의 경우, TGA는 결정형 샘플에서 수분 증발로 기인한 미미한 질량 감소(~5%)와 분자의 분해로 기인한 369.6 °C에서의 주요 질량 감소 이벤트(~30.6%)를 보여줍니다.[15]
불활성 질소 하의 curcumin에 대한 한 연구에 따르면, 원료 curcumin은 약 240 °C에서 시작되는 복잡한 분해 과정(5% 질량 감소)을 보이며, 347 °C에서 DTGA 피크를 나타내고 600 °C에서 37%의 잔류물이 남습니다(10 °C·min−1 기준).[18]
2.3 Amorphous and crystalline stability
무정형 제형은 용해도와 생체이용률을 향상시킬 수 있지만, 결정형에 비해 분자 이동성을 증가시켜 열적 거동과 안정성을 변화시킬 수 있으므로 유리 전이 온도(Tg)를 중요한 안정성 파라미터로 만듭니다.[15, 16]
메카노케미컬 방식으로 제조된 fisetin 무정형 고체 분산체(ASDs)는 두 번째 가열 스캔에서 측정 가능한 Tg 값을 보여주며, 상용성과 일치하는 Tg의 조성 변화를 입증합니다. 원료 Eudragit® L100/EPO는 Tg 147.1/55.4 °C를 나타내는 반면, fisetin ASDs는 폴리머 및 약물 로딩에 따라 144.2/71.8 °C 및 145.9/76.7 °C와 같은 Tg 값을 보여줍니다.[15]
resveratrol 및 oxyresveratrol 나노스펀지의 경우, DSC 결과 resveratrol의 용융 흡열 피크(266.49 °C)가 나노스펀지 제형에서 사라지는데, 저자들은 이를 나노스펀지 매트릭스 내 약물 분자의 캡슐화 및 가능한 무정형화 때문으로 보고 있습니다.[16]
quercetin의 경우, 수소 결합이 용융과 유사한 연화를 억제하는 동시에 결합 약화를 통해 분해를 촉진하는 것으로 제안되며, DSC/TGA 통합 해석 결과 quercetin은 단순히 용융되는 것이 아니라 150–350 °C 범위에서 분해와 구조적 이완/연화가 중첩되어 발생한다는 결론을 내립니다.[9]
3. Degradation kinetics models and parameters
포함된 문헌들은 다양한 역학 모델(1차, 유사 1차, 고차 또는 시그모이드 형태)과 온도 의존성 처리(아레니우스 및 일부 경우 비아레니우스 거동)를 사용하며, 이는 종종 pH 의존성 및 복잡한 다중 경로 분해에 의해 유도됩니다.[4, 7, 22]
3.1 Reaction-order models
용액상 분해에 대해 널리 사용되는 기준은 적분형 1차 모델인 이며, 이는 제어된 pH 및 온도 하에서 농도-시간 데이터에 대한 기본 피팅으로 여러 포함된 연구에 등장합니다.[4, 11, 12]
완충 수용액 내 NRCl의 경우, 분해는 유사 1차로 기술되며, 이러한 유사 1차 형태는 OH−/H3O+ 농도를 매우 과량으로 그리고 NR 농도에 비해 거의 일정하게 유지하는 완충 시스템에 의해 정당화됩니다.[4, 23]
인산염 완충액 내 fisetin 및 quercetin의 경우, 보고된 결과는 pH와 온도에 따라 강하게 증가하는 1차 분해 속도 상수 k (h−1)로 제시됩니다.[24]
중성 pH(6.5–7.5) 부근의 90 °C에서 quercetin의 경우, 시그모이드 모델이 구현되어 1차 모델과 비교되었으며, 시그모이드 모델은 1차 피팅보다 2.3–2.5배 높은 k 값과 pH 7.5에서 다른 반감기 해석을 산출했습니다.[22]
분무 건조된 식물 추출물 마커의 경우, 부형제 시스템에 따라 상이한 겉보기 반응 차수가 보고되었으며, 여기에는 kaempferol(부형제 이성분계 전반)에 대한 0차 및 2차 모델과 부형제 전반에 걸친 quercetin에 대한 2차 모델이 포함됩니다.[20]
3.2 Arrhenius and Eyring treatments
온도 의존성은 아레니우스 유형 식 에 의해 빈번하게 모델링되며, 여러 문헌은 유통기한 예측 및 공정 열 노출을 파라미터화하기 위해 활성화 에너지를 명시적으로 계산합니다.[4, 10, 12]
수용액 내 NRCl 분해의 경우, 아레니우스 활성화 에너지는 pH 2.0에서 75.4 (±2.9) kJ·mol−1, pH 5.0에서 76.9 (±1.1) kJ·mol−1, pH 7.4에서 82.8 (±4.4) kJ·mol−1로 보고되었습니다.[4]
pH 7.4에서의 trans-resveratrol의 경우, 아레니우스 분석 결과 log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97)이며 계산된 활성화 에너지는 84.7 kJ·mol−1로 보고되었습니다.[12]
pH 8.0의 완충액/메탄올 혼합액 내 curcumin의 경우, 37–60 °C 사이의 아레니우스 분석 결과 (Ea)=79.6±2.2 kJ·mol−1을 얻었습니다.[10]
위장관 관련 수성 매체 내 curcumin의 경우, 아레니우스 플롯은 37–80 °C 범위에서 높은 선형성(r2 값은 매체에 따라 0.9967, 0.9994, 0.9886으로 보고됨)을 보이며, 활성화 에너지는 pH 7.4, pH 6.8 및 0.1 N HCl에 대해 각각 16.46, 12.32, 9.75 kcal·mol−1로 보고되었습니다.[11]
아이링(Eyring) 분석은 curcumin spiroborate ester (CBS)의 가수분해 분해 연구에도 등장하며, 아이링 플롯이 상관관계 0.9988의 선형 관계를 나타내는 것으로 보고되었습니다.[21]
3.3 Isoconversional and model-free methods
여러 열분해 연구는 전환율에 따른 활성화 에너지를 계산하여 다단계 분해 및 메커니즘 변화를 식별하기 위해 등전환 방법(예: KAS, FWO, Friedman)을 적용합니다.[8, 18, 25]
rutin 및 rutin fatty-acid esters의 경우, 활성화 에너지는 0.05 < (α) < 0.90 범위에서 전환 정도에 따라 65에서 246 kJ·mol−1까지 크게 달라집니다. 저자들은 이를 열분해가 다단계의 복잡한 과정을 거쳐 진행된다는 증거로 해석합니다.[8]
resveratrol–β-cyclodextrin 클라트레이트(clathrates)의 경우, 활성화 에너지는 변환 정도에 따라 증가하며, 110에서 130 kJ·mol−1 (OFW 방법) 및 120에서 170 kJ·mol−1 (Friedman 방법)로 증가하는 것으로 보고되었는데, 이는 분해가 진행됨에 따라 반응 메커니즘이 변화함을 나타내는 것으로 해석됩니다.[25]
질소 하의 curcumin 로딩 폴리머 시스템의 경우, 여러 접근법(Kissinger, KAS, Friedman 및 모델 피팅)을 통해 유도된 활성화 에너지는 광범위하게 일치하는 크기를 보여주며(예: Kissinger에 의해 71 ± 5 kJ·mol−1; KAS에 의해 77 ± 2; Friedman에 의해 84 ± 3), 모델 선택 결과 73–91 kJ·mol−1 범위의 에너지를 갖는 F1 역학 모델을 나타냅니다.[18]
3.4 Coupled thermo-mechanical and oxidative degradation
고전단 제조 조작은 기계적 에너지 소산을 국부적 가열 및 강화된 산소 전달과 결합시켜, 산소에 민감한 생리활성 물질에서 산화 주도 경로를 증폭시킬 수 있습니다.[13, 14, 17]
음료 시스템의 고전단 균질화에서, 배출 온도는 회전 속도에 따라 현저하게 증가하며(예: 0 rpm에서 4.1 ± 0.7 °C에서 20,000 rpm에서 41 ± 1.2 °C로), 최고 속도에서 ascorbic acid가 42.6% 감소하는데, 이는 고온 및 산화에 의해 분해가 촉진되는 것과 일치합니다.[13]
고압 균질화(HPH)에서, 공정 메커니즘은 유체 운동이 중단되는 밸브 오리피스에서의 전단 응력 분포와 캐비테이션, 난류, 충돌 및 부딪힘과 같은 추가적인 현상에 명시적으로 기인하며, 이들은 함께 강렬한 기계적 및 잠재적인 산화 스트레스를 유발합니다.[14]
quercetin에 대한 열 산화 실험에서도 산화적 결합이 입증되었습니다. 150 °C에서 quercetin 분해는 질소보다 산소 하에서 더 빠르게 진행되며(속도 상수 0.868 h−1 대 0.253 h−1), 콜레스테롤과 산소가 존재할 때 강하게 가속화되는데(속도 상수 7.17 h−1), 이는 콜레스테롤 하이드로퍼옥사이드(hydroperoxide) 형성과 quercetin 분해 사이의 라디칼 체인 결합과 일치합니다.[26]
NRH의 경우, 산소와 온도가 강력한 제어력을 발휘합니다. DI 워터 내 25 °C에서 보고된 분해 속도는 공기 하에서 1.27×10−7 s−1(반감기 63일)인 반면 N2 하에서는 5.90×10−8 s−1(반감기 136일)이며, 저자들은 NRH가 산소 존재 하에서 산화될 수 있고 산성 조건에서 빠르게 가수분해된다고 명시합니다.[5]
4. Compound-class review
아래의 화합물 중심 종합 분석은 활성화 에너지, 속도 상수, 반감기, 분해 개시, 유리 전이 또는 용융 관련 제약 조건을 포함하여 제조 모델에 직접 사용할 수 있는 정량화된 역학 및 열역학 파라미터를 강조합니다.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 NAD+ precursors
NAD+ 전구체 안정성은 가수분해 감수성과 특정 열 전이(특히 용융 영역에서의 NRCl) 및 산소 주도 산화(특히 NRH와 같은 환원된 형태)에 대한 낮은 내성에 의해 크게 좌우됩니다.[4, 5]
NRCl은 수용액에서 유사 1차 분해 역학을 나타내고 pH에 따라 달라지는 활성화 에너지(75.4–82.8 kJ·mol−1)를 보이는데, 이는 지배적인 가수분해 경로의 열 민감도와 pH 의존성을 정량적으로 인코딩합니다.[4]
기전적 근거로 NR이 감소하는 동안 nicotinamide (Nam)와 당이 축적되는 염기 촉매 가수분해가 제안되며, 분해되는 모든 NR 분자당 하나의 Nam 분자와 하나의 당 분자가 형성됨을 나타내는 몰 균형 증거가 제시됩니다.[4]
생리적 온도 및 교반 조건(USP II 패들, 75 rpm, 37 °C)의 모의 위장액에서, NRCl은 상대적으로 제한적인 단기 손실(예: 위장 매체에서 2시간 후 ~97–99% 잔류)을 보이나 24시간 시뮬레이션에서는 측정 가능한 장기적 감소(24시간에 79.18 ± 2.68% 잔류, 8시간에 90.51 ± 0.82% 잔류)를 나타냅니다.[4]
고체 상태에서 NRCl은 용융 개시와 빠른 분해 사이에 좁은 온도 창을 나타냅니다. DSC는 120.7 ± 0.3 °C에서 용융 개시와 약 130.8 °C에서의 후속 발열 이벤트를 보고하며, qNMR은 115 °C에서 2%에서 130 °C에서 98%로 분해가 급격히 상승함을 정량화합니다.[4]
한 문헌은 이러한 데이터를 가열 조작 시 DSC/qNMR 임계값이 강력한 제약 조건임을 강조하며, 보충제 생산 단계 전반에 영향을 미칠 수 있는 "NRCl 공정을 위한 명시적인 상한 온도 제한"을 제공하는 것으로 명시합니다.[4]
NR borate는 NR 반응성에 의해 유도된 안정화 전략을 도입합니다. NR은 양전하를 띤 피리디늄 헤테로사이클을 탄수화물에 결합시키는 글리코시드 결합이 특히 불안정하여 합성, 보관 및 운반이 어려운 것으로 기술되며, 붕산염(borate) 안정화는 열적 및 화학적 분해에 대해 높은 안정성을 갖는 것으로 기술됩니다.[19]
정량적으로 NR borate 용해도는 pH에 강하게 의존하며(예: pH 1.5에서 1972.7 ± 15.4 mg·mL−1; pH 7.4에서 926.0 ± 34.4 mg·mL−1), 아레니우스 모델은 HO− 농도의 영향과 일치하게 pH 1.5 또는 5.0보다 pH 7.4에서 더 높은 분해 속도를 나타내는 것으로 보고되었습니다.[19]
동일한 리뷰에서 NR borate 분해의 깁스 자유 에너지를 2.43 kcal·mol−1로 보고하고, 어떤 pH 조건에서도 10 °C 상승 시 분해 속도가 약 두 배로 증가한다고 언급하며, 이는 NRCl에서 관찰된 온도 민감도와 유사합니다.[4, 19]
NRH는 pH와 산소에 대한 뚜렷한 민감도를 나타냅니다. pH 5에서는 1일 이내에 완전한 분해가 보고된 반면, pH 9 샘플은 60일 후 ~42–45% 분해를 보였고, 공기 하의 25 °C DI 워터에서는 60일 후 ~50% 분해가 보고된 반면 N2 하에서는 ~27%였습니다.[5]
이러한 산소 민감도는 산소 존재 하에서의 산화와 산성 조건에서 가속화되는 가수분해에 기전적으로 기인하며, 이는 NRH가 N-글리코시드 결합으로 인해 불안정한 분자이며 분해, 가수분해 및 산화가 가능하다는 설명과 일치합니다.[5]
NMN의 경우, 정량적 고체 상태 열역학 마커에는 160 °C에서 시작하여 165 °C에서 완료되는 분해(162 °C에서 흡열 DSC 피크와 184 kJ·mol−1의 분해 엔탈피 동반)와 40 °C 및 75% RH에서 매월 0.8%의 분해 속도를 보고하는 가속 안정성 데이터가 포함됩니다.[6]
수용액에서 NMN 분해는 실온에서 역학 방정식 lg(Ct)=0.0057t+4.8172를 갖는 겉보기 1차로 보고되며, 보고된 시간은 t0.9=95.58 h 및 t1/2=860.26 h이고, 연구에서는 분해 속도가 주로 고온과 pH의 영향을 받는다고 명시합니다.[27]
실제 제형 제약 조건을 지원하기 위해, 한 제품 중심 문헌은 포스포디에스테르(phosphodiester) 결합의 열분해를 방지하기 위해 45 °C 미만에서 배합할 것을 권장하며, 적절히 제형화된 저수분 시스템에 대해 40 °C/75% RH에서 3개월간 가속 시험 시 5% 미만의 분해를 보고합니다.[28]
주요 NMN 분해 경로는 nicotinamide와 ribose-5-phosphate를 생성하는 포스포디에스테르 결합의 가수분해로 기술되며, pH 의존성은 pH 4.5 미만에서의 산 촉매 가수분해와 pH 7.5 초과에서의 염기 매개 절단으로 기술됩니다.[28]
4.2 Stilbenoids
스틸베노이드에는 pH 및 산소 의존적 분해가 강하게 나타나는 resveratrol 및 관련 화합물이 포함되며, 실제 제형에서의 안정성은 매트릭스 효과 및 다중 경로로 인해 단순한 아레니우스 외삽에서 벗어날 수 있습니다.[7, 12, 29]
수성 시스템에서 trans-resveratrol은 산성 pH에서 안정적인 반면, pH 6.8 이상에서 분해는 기하급수적으로 증가하고 반감기는 pH 1.2에서 329일에서 pH 10에서 3.3분으로 감소하는 것으로 보고되었습니다.[12]
pH 7.4에서 trans-resveratrol 분해 역학은 조사된 온도 전반에 걸쳐 1차 역학을 따르며, 활성화 에너지는 84.7 kJ·mol−1로 보고되었습니다.[12]
기전적 근거로 산성 pH에서는 하이드록실기가 양전하를 띤 H₃O⁺에 의해 라디칼 산화로부터 보호되는 반면, 알칼리성 조건에서는 페네이트(phenate) 이온이 산화 및 페녹시 라디칼 형성에 대한 감수성을 증가시키고 매질 내의 산소가 분해로 이어지는 라디칼 반응을 촉진한다고 제시됩니다.[12]
수용액(19 mg·L−1)에서의 독립적인 열 안정성 실험 결과, 70 °C까지 30분 후 유의미한 스펙트럼 변화는 보고되지 않았으나 더 높은 온도는 304 nm에서의 흡광도 일반 감소와 270–350 nm 전반의 흡광도 감소를 초래하여 수열 조건 하에서 열 유도 파괴가 일어남을 나타냅니다.[30]
해당 수열 실험의 기전적 해석은 이중 결합의 산화적 절단과 하이드록시 알데히드, 알코올 및 하이드록시 산과 같은 페놀 함유 분해 산물의 형성을 제안하며, FTIR 밴드는 100–120 °C에서 알데히드 및 카르복실산 형성과 일치하는 것으로 해석됩니다.[30]
정제 매트릭스에서 resveratrol 분해는 25, 30 및 40 °C에서 각각 0.07140, 0.1937 및 0.231 months−1의 k 값을 갖는 1차 단일 지수 역학을 따르는 것으로 보고되었으나, ln(k) 대 1/T 관계는 비선형이며 슈퍼 아레니우스(super-Arrhenius)로 분류되는데 저자들은 고온에서의 가능한 2차 반응, 다중 반응 경로 또는 매트릭스 효과를 제안합니다.[7]
동일한 연구는 아레니우스 외삽이 보충제 내 resveratrol의 분해 역학을 항상 결정할 수 있는 것은 아니며 가속 시험이 분해에 대한 과대평가를 포함한 잘못된 추정으로 이어질 수 있음을 강조합니다.[7]
건조 시스템 내 스틸벤 유사 페놀류의 경우, 121 °C에서 20분간 증기 멸균과 같은 열 처리는 측정 가능한 손실(예: pinosylvin 피크 면적 20.98% 감소)을 발생시키고, 105 °C에서 24시간 오븐 건조는 여러 페놀류에 대해 피크 면적의 50% 이상 감소를 발생시키는 반면 TGA는 pinosylvin 시스템에 대해 약 200 °C 이상의 분해 개시 온도를 나타냅니다.[31]
4.3 Flavonoids
플라보노이드는 pH, 온도, 산소 및 단백질 결합과 같은 제형 상호작용의 영향을 받는 다중 경로 분해 감수성을 보이며, DSC/TGA에서의 열적 거동은 단순한 용융보다는 분해와 연화가 겹쳐서 나타날 수 있습니다.[9, 22, 24]
완충액에서 매질 pH를 6.0에서 7.5로 높이면 fisetin 및 quercetin 분해 속도 상수가 각각 24배 및 12배 증가하며(예: fisetin k는 8.30×10−3에서 0.202 h−1로; quercetin k는 2.81×10−2에서 0.375 h−1로), 온도를 37 °C 이상으로 높이면 k가 상당히 증가합니다(예: 65 °C에서 fisetin k는 0.490 h−1로; quercetin k는 1.42 h−1로).[24]
단백질 공동 성분은 분해를 완화할 수 있습니다. 단백질 첨가 시 측정된 k 값은 감소하여, fisetin k는 3.58×10−2에서 1.76×10−2 h−1 범위까지 감소하고 quercetin k는 7.99×10−2에서 3.80×10−2 h−1 범위까지 감소합니다.[24]
기전적으로 플라보노이드 화학적 불안정성은 하이드록실기와 불안정한 피론(pyrone) 구조에 기인하며, 단백질에 의한 안정화는 주로 소수성 상호작용(SDS가 안정화를 방해함)에 기인하는데 수소 결합 기여도는 향후 정량적 분석이 필요한 것으로 강조됩니다.[24]
중성 부근의 90 °C에서 quercetin의 경우, 분해 역학은 강력한 pH 효과를 나타냅니다. k는 pH 6.5에서 7.5까지 약 5배 증가하며, quercetin quinone과 같은 산화 중간체가 검출되고 전형적인 최종 산물에는 protocatechuic acid (PCA) 및 phloroglucinol carboxylic acid (PGCA)가 포함됩니다.[22]
기전적 설명은 370 nm에서 측정 가능한 첫 번째 손실을 quercetin의 퀴논으로의 전환으로 할당하고, 퀴논 골격의 절단이 흡광도가 제한된 더 단순한 페놀류를 생성하는 반면 알칼리성 탈양성자화가 C-고리와 B-고리 o-diphenol 구조에 영향을 미치는 산화를 가속화한다고 제안합니다.[22]
고온 시스템(150 °C)에서 quercetin 분해 및 산화는 빠르게 진행되어, 질소 하에서 0.253 h−1, 산소 하에서 0.868 h−1의 속도 상수가 보고되었으며 산소와 콜레스테롤이 함께 있을 때 강한 가속(7.17 h−1)이 일어납니다. 실험적으로 quercetin 손실은 10분 후 질소 하의 7.9%에서 산소 하의 20.4%로 증가하는 반면, 콜레스테롤 + 산소 환경에서는 10분 후 quercetin 잔류량이 10.9%로 감소합니다.[26]
열 분석에 따르면 quercetin은 적은 질량 감소(0.86 ± 0.33 wt.%)와 관련된 90–135 °C 범위의 작은 흡열 피크를 보이고, 분해는 230 °C에서 시작되며, 303 °C의 두드러진 DSC 흡열 피크는 분해와 겹칩니다. 수소 결합은 용융과 같은 거동을 억제하는 동시에 화학 결합을 약화시켜 분해를 촉진하는 것으로 논의됩니다.[9]
rutin (quercetin glycoside) 및 그 지방산 에스테르의 경우, TGA 결과 rutin은 240 °C까지 열적으로 안정적인 반면 에스테르는 더 낮은 초기 분해 온도(217–220 °C)와 주요 단계에서 더 높은 질량 감소를 나타내며, 활성화 에너지는 전환 정도에 따라 65에서 246 kJ·mol−1까지 변합니다.[8]
4.4 Curcuminoids
curcumin 분해는 pH에 강하게 의존하며 많은 수성 조건에서 산화 경로를 수반하는 반면, 열분해 및 제형 상호작용은 분해 개시점과 겉보기 역학 파라미터를 변화시킬 수 있습니다.[10, 18, 32]
37 °C의 완충액/메탄올 혼합액에서 curcumin 분해는 1차 역학을 따르는 것으로 보고되며, pH가 증가함에 따라 k_obs가 급격히 증가합니다(예: pH 7.0에서 3.2×10−3 h−1 대 pH 12.0에서 693×10−3 h−1). 반면 pH 5.0에서 curcumin은 보고된 실험에서 안정적이었습니다.[10]
pH 8.0에서 아레니우스 분석 결과 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1을 얻었으며, 수성 완충액으로의 외삽은 산화 조건 하에서 빠른 손실(k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h)을 시사합니다.[10, 32]
미셀 나노제형은 분해를 획기적으로 늦춥니다. pH 8.0 및 37 °C의 폴리머 미셀 및 Triton X-100 미셀에서 보고된 k_obs 값은 0.9×10−3 및 0.6×10−3 h−1로 감소하며, 반감기는 777 ± 87 h 및 1100 ± 95 h로 나타나 수성 완충액 내의 자유 curcumin보다 약 300–500배 더 높은 것으로 보고되었습니다.[10]
기전적으로 해당 연구는 curcumin 분해가 가수분해 연쇄 절단을 통해 진행되는 것이 아니라 최종 산물로 bicyclopentadione을 생성하는 산화를 통해 진행되며, 1 mol의 curcumin 분해는 1 mol의 O₂ 소비와 관련이 있고 첫 번째 단계는 pH 7.0 이상에서 하이드록실기의 탈양성자화라고 주장합니다.[10]
별도의 위장관 관련 안정성 연구는 높은 선형성(r² > 0.95)을 갖는 겉보기 1차 역학을 보고하고 매질에 따라 달라지는 활성화 에너지(0.1 N HCl보다 pH 7.4에서 더 높음)를 제공하며, 37 °C에서 12시간 후 0.1 N HCl에서는 80% 이상이 잔류했으나 pH 6.8 및 7.4 인산염 완충액에서는 각각 57% 및 47%만 잔류했다고 보고합니다.[11]
고온(180 °C)의 로스팅 실험에서는 극심한 열불안정성을 보이며 5분 후 초기 curcumin의 30%만 잔류했습니다. 기전적 해석은 산화적 절단을 ferulic acid 중간체 형성 및 공기 노출과 고온에 의해 가속화되는 탈카르복실화 단계와 연결합니다.[33]
질소 하의 curcumin 및 curcumin 함유 폴리머 시스템의 열분해 연구는 복잡한 거동을 보여줍니다. 원료 curcumin 분해는 약 240 °C에서 시작되는 반면, PGA/PCL 블렌드에 curcumin을 도입하면 PGA 분해 최대 온도가 더 낮은 온도로 이동합니다(예: 순수 블렌드의 372 °C에서 5% curcumin 시 327 °C로). 이는 curcumin의 혼입이 매트릭스 열 안정성을 감소시킬 수 있음을 시사합니다.[18]
동일한 폴리머 중심 연구는 용융 상태 공정에서 폴리머 매트릭스의 화학적 안정성과 혼입된 약물의 생물학적 활성이 모두 보장되어야 하며, PGA 또는 PGA/PCL 블렌드와 curcumin의 공정은 PGA 분해를 방지하기 위해 가능한 낮은 온도에서 수행되어야 한다고 언급함으로써 이러한 결과를 제조 관련성과 연결합니다.[18]
고전단 유화 하에서의 curcumin 안정화 또한 22,000 rpm에서 2분간 고전단 혼합기를 사용하여 제조된 Pickering 에멀젼에서 정량화되었습니다. 암소 20 °C 보관 시 캡슐화되지 않은 curcumin-oil 블렌드에서는 약 절반의 curcumin이 6일 후 분해되고 16일 후에는 20%만 잔류하는 반면, Pickering 에멀젼 시스템은 16일 후에도 ~50%를 유지하며 반감기를 13일에서 28일로 연장합니다.[1]
UV 노출(6 W, 365 nm) 하에서 동일한 시스템은 오일 블렌드의 경우 9시간 후 ~50% 분해 및 24시간 후 단 20%만 잔류했으나, Pickering 에멀젼은 9시간 후 ~70%, 24시간 후 ~45%를 유지하며 50% 손실에 대한 반감기를 ~13시간에서 ~27시간으로 연장합니다.[1]
4.5 Summary table
아래 표는 공정 모델링에 가장 직접적으로 사용 가능한 값을 강조하여 화합물 클래스 전반에서 보고된 대표적인 역학 및 열역학 파라미터를 통합합니다.
5. High-shear manufacturing unit operations
고전단 제조는 열불안정성 화합물을 온도, 산소 전달 및 계면 면적을 증가시킬 수 있는 기계적 스트레스 필드에 노출시키며, 이는 특히 산소 및 pH에 민감한 생리활성 물질의 반응 역학 및 주요 메커니즘 모두에 영향을 미칩니다.[13, 14, 17]
5.1 Melt processing
용융 상태 공정은 폴리머 안정성과 약물 활성이 모두 유지되어야 하는 폴리머-약물 시스템의 시나리오로 강조되며, 용융 상태 공정은 폴리머 매트릭스의 화학적 안정성과 혼입된 약물의 생물학적 활성이 보장되어야 함을 의미한다고 명시되어 있습니다.[18]
PGA/PCL–curcumin 시스템에서 curcumin의 혼입은 PGA 열 안정성에 부정적인 영향을 미치며, 저자들은 열 안정성 특성 분석을 공정 설계와 연결하여 PGA 분해를 방지하기 위해 가능한 낮은 온도에서 공정을 진행할 것을 권장합니다.[18]
5.2 High-pressure homogenization and microfluidization
고압 균질화는 좁은 갭 밸브를 통해 흐를 때 유체를 높은 기계적 응력에 노출시킵니다. 오리피스에서 유체는 전단 작용을 받으며 캐비테이션, 난류, 충돌 및 부딪힘과 같은 추가적인 현상이 전단 효과에 기여합니다.[14]
HPH는 100 MPa 이상의 높은 압력에서 작동하며 최대 400 MPa까지 압력을 생성할 수 있고, 적용된 압력, 사이클/패스 횟수 및 입구 온도는 식물 화합물의 추출성 및 안정성에 영향을 미치는 핵심 요인으로 기술됩니다.[14]
정량적으로 HPH 리뷰는 100, 200, 300 MPa에서 L-ascorbic acid의 점진적 감소(1.7%, 4.6%, 10.7%)와 사과 주스 내 폴리페놀 감소(예: 10.6%, 6.0%, 1.4%)와 같은 조성 변화 사례를 보고하며, 이는 매트릭스 및 효소 활성에 따라 압력 수준이 산화에 민감한 화합물의 손실과 상관관계가 있을 수 있음을 보여줍니다.[14]
제형 규모에서 마이크로플루이다이제이션은 정량화된 페놀류 유지력을 갖는 안정적인 에멀젼을 생성할 수 있습니다. W/O/W 에멀젼의 경우 최적의 마이크로플루이다이저 조건은 148 MPa 및 7사이클로 보고되어 105.3 ± 3.2 nm의 액적과 0.233 ± 0.020의 PDI를 얻었으며, 35일 후 페놀류 유지율은 68.6%, 항산화 활성 유지율은 89.5%였습니다.[2]
별도의 캡슐화 연구에서는 고전단 및 마이크로플루이다이제이션 결합 접근 방식을 보고합니다. 리포좀 분산액을 9500 rpm에서 10분간 균질화한 후 분무 건조 전 25,000 psi에서 마이크로플루이다이저를 5회 통과시켰으며, 이는 산업적으로 현실적인 시퀀스가 전단과 후속 열 건조를 결합할 수 있음을 보여줍니다.[3]
초고압 균질화(UHPH) 리뷰는 밸브 내에서의 극심한 전단 및 충격을 강조하며, 유체가 200 MPa 이상(통상 300 MPa)으로 펌핑되고 밸브 내 체류 시간이 마하 3의 속도에서 0.2초 미만이며, 미생물, 콜로이드 및 바이오폴리머가 100–500 nm로 나노 파쇄되는 조건이 보고되었습니다.[34]
5.3 High-shear mixing
고전단 혼합은 종종 예비 유화 또는 분산 단계로 사용되며, 그 자체로 상당한 온도 상승과 산화 환경을 생성하여 후속 공정 전에도 분해에 영향을 미칠 수 있습니다.[13]
음료 모델에서 10분간 회전 속도를 높이며 진행한 고전단 균질화는 배출 온도를 상승시켰고(0 rpm에서 4.1 ± 0.7 °C에서 20,000 rpm에서 41 ± 1.2 °C로), 이는 상당한 ascorbic-acid 손실(20,000 rpm에서 42.6% 감소)과 관련이 있었습니다.[13]
curcumin Pickering 에멀젼 시스템에서 22,000 rpm으로 2분간 고전단 혼합을 사용하여 에멀젼을 형성했으며, 그 후 보관 및 UV 스트레스 하에서 느린 분해와 연장된 반감기를 통해 안정성 향상이 정량화되어 고전단 계면 구조화와 화학적 안정성 결과 사이의 연결을 보여주었습니다.[1]
5.4 Mechanochemical milling
메카노케미컬 공정(예: 볼 밀링)은 무정형 고체 분산체를 생성할 수 있으며 고체 상태 형태 변화, 분자 수준의 혼합 및 수소 결합과 같은 강한 분자 간 상호작용 활성화를 통해 안정성을 변화시킬 수 있습니다.[15]
fisetin ASDs 및 포접물(inclusions)의 경우, 밀링은 실온에서 30 Hz 주파수로 20분간 수행되었으며, 이후 열 안정성과 Tg 거동을 정량화하기 위해 질소 하에서 TG/DSC 분석이 수행되었습니다.[15]
5.5 Spray drying
분무 건조는 건조된 식물 추출물을 생산하기 위해 가장 흔히 사용되는 기술 중 하나로 기술되며, 분무 건조 중의 고온은 열불안정성 (폴리)페놀에 잠재적으로 해로운 영향을 미치는 것으로 명시되어 있습니다.[3, 20]
한 폴리페놀 캡슐화 연구에서 분무 건조는 입구 공기 온도 150 ± 5 °C, 출구 온도 90 ± 5 °C에서 수행되었으며, 저자들은 분무 건조 중 산소 및 열 노출로 인해 (폴리)페놀의 양이 감소했으며 이는 기능적 특성을 보존하기 위한 캡슐화의 동기가 된다고 언급합니다.[3]
추출물 예비 제형 연구에서는 분무 건조기 공정 조건(입구 온도, 피드 유량, 콜로이드성 이산화규소 비율)이 반응에 미치는 영향을 평가했으며, 아레니우스 방법을 사용하여 반응 차수, 분해 분율 시간 및 속도 상수를 포함한 분해 역학 파라미터를 결정했습니다.[20]
5.6 Summary table
아래 표는 높은 전단 및/또는 강한 열 노출을 가하는 단위 조작에 대해 보고된 스트레스 프로필과 정량적 영향 사례를 요약합니다.
6. Integrated stability–process models
포함된 문헌들은 열역학적 전이 임계값을 준수하면서 단위 조작 열 이력 및 물리화학적 미세환경(pH, 산소, 수분 활성도)으로부터 안정성 결과를 계산하는 통합 예측 프레임워크를 위한 구성 요소를 제공합니다.[4, 14]
6.1 Time–temperature–shear mapping
실용적인 매핑 접근법은 역학(k, (E_a), 반감기)을 측정되거나 추론된 단위 조작 시간-온도 프로필과 함께 사용하여 예상 전환율을 계산하는 동시에, 상태 전이 임계값(Tg, 용융 개시, 분해 개시)을 메커니즘을 변화시키거나 속도를 증가시킬 수 있는 경계로 사용하는 것입니다.[4, 15]
예를 들어, NRCl에 대한 유사 1차 용액상 모델은 아레니우스 활성화 에너지(75.4–82.8 kJ·mol−1)와 10 °C 상승 시 k_obs가 약 두 배 증가한다는 관찰 결과를 사용하여 파라미터화할 수 있으며, 이를 통해 검증된 완충액 실험 결과를 제조 중의 짧은 열 노출로 변환할 수 있습니다.[4]
curcumin의 경우, 온도 민감도는 pH 8.0에서의 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1과 pH에 대한 k_obs의 강한 의존성을 사용하여 파라미터화할 수 있으며, 이는 국부 pH가 중성-염기성인 수성 유지 또는 가열된 유화 단계 동안의 손실을 예측할 수 있게 합니다.[10]
trans-resveratrol의 경우, pH 주도 반감기 붕괴(pH 증가 시 수백 일에서 분 단위로)는 공정 중 안정성 결과가 벌크 온도보다는 미세환경 pH에 의해 지배될 수 있음을 시사하며, pH 7.4에서의 아레니우스 모델링은 (E_a)=84.7 kJ·mol−1을 사용하여 완만한 온도 노출에 대해 사용될 수 있습니다.[12]
6.2 QbD and design space
Quality-by-design (QbD) 해석은 공정 파라미터와 제형 매트릭스가 분해 메커니즘을 어떻게 변화시키는지 명시적으로 평가하는 연구들에 의해 뒷받침되며, 여기에는 비아레니우스 거동이나 매트릭스 효과가 발생할 때 가속 시험이 유통기한 예측에 실패할 수 있다는 발견이 포함됩니다.[7, 29]
resveratrol 정제의 경우, 아레니우스 접근법이 가속 시험에서 분해를 과대평가할 수 있다는 결론은 단일 가속 조건보다는 기전적 이해와 다중 온도 데이터를 모두 사용하여 설계 공간을 정의할 동기를 부여합니다.[7, 29]
분무 건조된 플라보노이드 마커 시스템의 경우, 부형제가 역학 차수 및 분해 분율 시간에 영향을 미친다고 명시적으로 보고되었으며, 이는 제형 조성이 고정된 배경이 아니라 안정성 설계 공간의 일부임을 나타냅니다.[20]
6.3 PAT and analytical specificity
분해 산물은 특히 폴리페놀의 경우 더 단순한 분광 분석을 혼동시킬 수 있으므로 정확한 공정 모니터링에는 분석 특이성이 필요합니다.[12]
trans-resveratrol의 경우 HPLC 및 UPLC 특이성이 확인된 것으로 보고된 반면, UV/VIS 분광법은 안정하지 않은 조건(알칼리성 pH, 빛, 온도 상승)에서 거짓으로 더 높은 trans-resveratrol 농도를 결과로 나타내어 공정 분석에서 안정성 지시 방법(stability-indicating methods)의 필요성을 강조했습니다.[12]
7. Mitigation strategies
포함된 문헌의 완화 접근법은 알려진 가속 요인(열, 산소, 높은 pH, UV)에 대한 노출을 제한하고 분자 이동성을 줄이거나 계면을 보호하거나 활성 성분을 덜 반응적인 미세환경에 두는 제형 구조를 사용하는 것을 강조합니다.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulation and dispersions
미셀 또는 입자 시스템에서의 캡슐화는 물, 산소 및 반응성 종과의 접촉을 제한하고 주요 기능기의 산-염기 접근성을 변화시킴으로써 열불안정성 화합물을 실질적으로 안정화할 수 있습니다.[1, 10]
curcumin의 경우, 미셀 가용화는 k_obs를 0.6–0.9×10−3 h−1로 줄이고 반감기를 777–1100시간으로 연장하며, 이러한 안정화는 분해의 첫 단계로 기술되는 소수성 미셀 코어 내에서의 하이드록실 탈양성자화 방지에 기인합니다.[10]
Pickering 에멀젼은 물리적 장벽을 제공합니다. 계면에 조밀한 물리적 장벽이 존재하는 것은 curcumin 분해를 방해하는 것으로 명시되어 있으며, 정량적으로 장벽 형성 시스템은 보관 반감기를 13일에서 28일로, UV 반감기를 ~13시간에서 ~27시간으로 연장합니다.[1]
사이클로덱스트린 유래 담체 시스템은 또 다른 전략을 제공합니다. resveratrol–β-cyclodextrin 클라트레이트는 50 °C 부근의 수분 방출 및 고온 분해 이벤트를 포함한 열적 이벤트를 보여주며, 결합 자유 에너지(예: MM/PBSA에 의해 −86 kJ·mol−1)는 강한 포합 상호작용을 정량화합니다.[25]
resveratrol의 나노스펀지 캡슐화는 DSC 용융 흡열 피크를 제거하고 광보호 기능을 제공합니다. 자유 resveratrol은 UV 노출 하에서 15분 이내에 59.7% 분해를 보이는 반면, resveratrol 나노스펀지는 약 2배의 보호 효과를 제공하며 이는 캡슐화가 직접적인 UV 노출을 방지하는 것과 일치합니다.[16]
무정형 고체 분산체는 메카노케미컬 밀링을 통해 설계될 수 있으며, fisetin과 Eudragit® 에스테르기 사이의 수소 결합이 명시적으로 확인되어 용해 거동의 결정화 의존적 변화에 대해 안정화할 수 있는 상용성 및 변경된 Tg에 대한 기전적 근거를 제공합니다.[15]
Excipient and carrier selection
부형제 선택은 분무 건조된 식물 추출물 시스템에서 보고된 바와 같이 역학 메커니즘과 안정성 결과를 변화시킬 수 있으며, 여기서 반응 차수와 분해 분율 시간은 부형제 혼합물에 따라 달라져 부형제 의존적 분해 역학을 나타냅니다.[20]
단백질 공동 성분은 소수성 상호작용을 통해 플라보노이드를 안정화하여 fisetin 및 quercetin의 k 값을 낮출 수 있으며, SDS에 의한 이러한 상호작용의 파괴는 소수성 결합이 핵심적인 안정화 메커니즘이라는 해석을 뒷받침합니다.[24]
Process engineering controls
열 노출 및 산소 접촉을 줄이는 공정 제어는 여러 데이터 세트에 의해 직접적으로 뒷받침됩니다.[5, 18]
NRCl의 경우, DSC/qNMR 증거는 용융 개시 영역(~120–130 °C)을 초과하면 극도로 빠른 분해가 발생할 수 있음을 나타내며, 이는 가열된 고체 상태 조작에서 온도 및 체류 시간에 대한 엄격한 상한선을 뒷받침합니다.[4]
NRH의 경우, 25 °C에서 공기와 N₂ 반감기의 차이는 불활성 분위기 조성 및 산소 배제가 실질적일 수 있음을 시사하며, 저자들은 4 °C에서 N₂ 블랭킷 하의 샘플은 60일 후에도 검출 가능한 분해를 보이지 않았으나 4 °C 공기 중의 샘플은 ~10% 분해를 보였다고 보고합니다.[5]
고전단 균질화의 경우, rpm 증가가 배출 온도를 높이고 산화에 민감한 ascorbic acid의 더 높은 손실과 관련이 있다는 직접적인 관찰은 전단 주도 가열을 제한하는 엔지니어링 조치(예: 냉각 재킷, 짧은 혼합 시간, 단계적 첨가)를 뒷받침합니다.[13]
분무 건조의 경우, 산소 및 열 노출이 (폴리)페놀을 감소시키고 고온이 열불안정성 페놀류에 해로울 수 있다는 주장은 가능한 경우 출구 온도를 낮추고 산화 및 열 민감도를 줄이기 위해 캡슐화를 사용하는 등의 선택을 뒷받침합니다.[3]
Antioxidants and oxygen management
항산화제 및 산소 관리 전략은 폴리페놀 데이터 세트 전반에서 기전적으로 뒷받침됩니다.[12, 22]
90 °C의 quercetin의 경우, cysteine과 같은 항산화제는 k를 감소시키며, 200 μmol·L−1의 cysteine은 대조군에 비해 ~43%의 k 감소를 유도하는데, 기전적 해석은 quercetin quinone의 안정화 및 라디칼 소거 효과를 고려합니다.[22]
trans-resveratrol의 경우, 산소가 분해로 이어지는 라디칼 반응을 촉진하는 것으로 명시적으로 보고되어 알칼리성/중성 수성 공정에서 가능한 경우 불활성 공정 분위기나 산소 장벽을 사용하는 것을 뒷받침합니다.[12]
리포좀 시스템에서 resveratrol은 자유 라디칼을 중화하여 stigmasterol 산화를 제한하고, 지질 이중층에 통합되어 강성을 높이고 산소 및 산화제에 대한 투과성을 감소시켜 시스템의 열적 및 산화적 안정성을 향상시키는 것으로 보고되었습니다.[35]
Discussion
여기서 종합된 증거 기반 전반에 걸쳐 가장 강력한 정량적 패턴은 화학적 미세환경(pH, 산소, 수분 존재)이 완만한 온도에서도 안정성 결과를 지배할 수 있으며, 여러 생리활성 물질이 특정 열 전이 임계값에서 급격한 안정성 불연속성을 나타낸다는 것입니다.[4, 5, 12]
NAD⁺ 전구체의 경우, NRCl 데이터 세트는 이중 모드를 강조합니다. 수용액에서 유사 1차 가수분해는 아레니우스 활성화 에너지와 10 °C당 약 2배의 속도 증가로 모델링될 수 있는 반면, 고체 상태에서는 120–130 °C 부근의 좁은 영역이 용융에 이은 즉각적인 빠른 분해에 해당합니다.[4]
resveratrol의 경우, 지배적인 공정 리스크는 pH 민감성에서 발생합니다. 반감기는 산성 pH에서의 긴 기간에서 높은 pH에서의 분 단위로 급락하는 반면, 산소는 라디칼 반응을 촉진합니다. 이는 산소 전달과 국부적 알칼리성을 증가시키는 고전단 조작이 벌크 온도가 완만하게 유지되더라도 불균형적으로 치명적일 수 있음을 나타냅니다.[12]
플라보노이드의 경우, 퀴논 중간체를 통한 산화 및 pH 의존적 탈양성자화 메커니즘(quercetin)은 고온 산화 및 라디칼 체인 결합(예: 산소 및 콜레스테롤)과 결합되어, 지질 함유 제형과 산소 노출이 산화 손실 경로를 강력하게 증폭시킬 수 있음을 시사합니다.[22, 26]
curcumin의 경우, 가수분해 주도 설명(일부 위장관 완충액 연구)과 자동 산화 주도 설명(미셀 중심 연구) 사이에 기전적 긴장이 있으나, 두 가지 모두 강력한 pH 효과와 소수성 미세환경 및 산소 제한의 보호 역할로 수렴됩니다.[11, 32]
단위 조작 수준에서 고전단 공정은 주로 열을 발생시키고 산화 감수성을 높임으로써 간접적인 가속 요인으로 작용할 수 있습니다. 이는 회전 속도가 배출 온도를 높이고 ascorbic acid의 산화적 손실과 일치하는 고전단 균질화에서 직접적으로 입증되었습니다.[13]
HPH/UHPH는 밸브 영역이 극심한 전단, 캐비테이션 및 난류를 가하고 높은 국부 온도를 생성할 수 있기 때문에 추가적인 복잡성을 도입합니다. 비록 체류 시간은 매우 짧을 수 있지만(예: UHPH 설명에서 <0.2초), 이는 화학적 결과가 빠른 라디칼 공정, 확산 제한 단계 또는 더 느린 열 활성화 단계 중 무엇에 의해 제어되는지에 달려 있음을 의미합니다.[14, 34]
마지막으로, 여러 문헌은 안정성 모델링이 관련 매트릭스에서 기전적으로 검증되어야 함을 강조합니다. resveratrol 정제 데이터는 가속 시험으로부터의 일반적인 아레니우스 외삽을 제한하는 비아레니우스 거동과 매트릭스 효과를 보여주며, 분무 건조된 식물 추출물 마커는 부형제 의존적 역학 차수 및 분해 분율 시간을 보여줍니다.[7, 20]
Conclusions
정량적 열역학적 전이 마커(DSC/TGA) 및 분해 역학(k, t_(1/2), (E_a), 전환율 의존 활성화 에너지)은 열불안정성 장수 화합물 및 관련 생리활성 물질의 역가를 보존하는 제조 조건을 설계하기 위한 공정 관련 기반을 제공합니다.[4, 8, 9]
NAD⁺ 전구체의 경우, NRCl은 용융에 이은 빠른 분해 부근에서 좁은 열 공정 창을 나타내는 반면, 수성 역학은 열 노출 모델을 파라미터화할 수 있는 75–83 kJ·mol−1의 활성화 에너지를 갖는 pH 의존적 유사 1차 거동을 보입니다.[4]
resveratrol의 경우 pH와 산소가 지배적인 변수이며, 반감기는 산성 pH에서의 수백 일에서 높은 pH에서의 분 단위로 급락하고, 제형 매트릭스는 가속 시험 외삽을 복잡하게 만드는 비아레니우스 거동을 유발할 수 있습니다.[7, 12]
플라보노이드 및 커큐미노이드의 경우, 산화 경로(quercetin의 경우 퀴논 중간체, curcumin의 경우 자동 산화)는 산소 제어 및 소수성 캡슐화 전략의 동기가 되며, 이는 미셀 시스템에서 반감기를 수십 배 연장하고 고전단 혼합 하에 제조된 Pickering 에멀젼에서 실질적으로 연장됨이 정량적으로 입증되었습니다.[1, 10, 22, 32]
고전단 단위 조작의 경우, 가용 증거에 따르면 전단은 온도를 높이고 산화를 촉진할 수 있으며(고전단 혼합), 밸브 기반 고압 공정은 압력, 패스 횟수 및 입구 온도를 주요 스트레스 변수로 하여 극심한 전단과 캐비테이션을 발생시킵니다. 이러한 통찰은 시간-온도-전단 매핑 및 안정성 지시 분석법을 사용한 PAT 구현을 뒷받침합니다.[12–14]
Conflict of interest
저자들은 이해 상충이 없음을 선언합니다.[20]
