Termodynamisk stabilitet och nedbrytningskinetik hos termolabila livslängdssubstanser vid tillverkningsstress med hög skjuvning

Abstract

Termolabila livslängdsassocierade föreningar och bioaktiva polyfenoler utsätts ofta för kopplad termisk, oxidativ, pH-relaterad och mekanisk stress under tillverkning (t.ex. vid high-shear-blandning, högtryckshomogenisering och spraytorkning), vilket kan accelerera kemisk nedbrytning och minska den levererade styrkan. Kvantitativa, processrelevanta stabilitetsparametrar krävs därför för att definiera tillverkningsbara designytor och för att vägleda skyddande formuleringsstrategier.[1–3]

Metoderna i föreliggande syntes fokuserar på kvantitativa bevis extraherade från studier som rapporterar (i) termodynamiska/termiska övergångar genom DSC/TGA (smältning, begynnande nedbrytning, glasövergångar och stegvis massförlustbeteende) och (ii) nedbrytningskinetik (pseudo-första ordningens/första ordningens modeller, Arrhenius aktiveringsenergier, pH-beroenden och mått på tid-till-nedbruten-fraktion) för NAD⁺-prekursorer (NR/NRH/NMN), stilbenoider (resveratrol-relaterade system), flavonoider (quercetin, fisetin, rutin/estrar) och kurkuminoider.[4–11]

Resultaten visar att flera representativa livslängdsföreningar har smala termiska bearbetningsfönster i specifika fysikaliska tillstånd. Nikotinamidribosidklorid (NRCl) uppvisar en begynnande smältning vid 120.7 ± 0.3 °C med snabb nedbrytning efter smältning (t.ex. 98% nedbrytning vid 130 °C enligt qNMR), medan vattenhaltig nedbrytning följer pseudo-första ordningens kinetik med aktiveringsenergier på 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ beroende på pH.[4]

För trans-resveratrol är nedbrytningskinetiken starkt pH- och temperaturberoende (t.ex. minskar halveringstiden från 329 dagar vid pH 1.2 till 3.3 minuter vid pH 10), och extrapolering från accelererade tester kan vara icke-Arrhenius i tablettmatriser.[7, 12]

Enhetsprocesser med hög skjuvning kan inducera lokal uppvärmning och oxidativa miljöer, vilket demonstreras av att high-shear-homogenisering ökar utloppstemperaturen med rotationshastigheten och sammanfaller med en förlust på 42.6% askorbinsyra vid 20,000 rpm, samt genom mekanismer för högtryckshomogenisering involverande ventilskjuvning, kavitation och turbulens vid >100 MPa.[13, 14]

Slutsatserna betonar integrering av termodynamiska övergångsdata (DSC/TGA/Tg) med kinetiska modeller (Arrhenius, icke-Arrhenius och isokonversionella metoder) för att skapa kartor över tid–temperatur–skjuvning och för att rationellt välja begränsningsstrategier inklusive inkapsling, amorfa fasta dispersioner, cyklodextrin/nanosvampsystem, syrekontroll samt minimering av skjuvning/temperatur.[15–18]

Nyckelord: termolabila bioaktiva ämnen; nedbrytningskinetik; Arrhenius; DSC; TGA; högtryckshomogenisering; spraytorkning; NAD⁺-prekursorer

1. Introduktion

Livslängdsrelevanta föreningar formuleras i allt högre grad som nutraceuticals, funktionella livsmedel och avancerade leveranssystem, vilket motiverar tillverkningsvägar som exponerar aktiva substanser för kombinerade stressfaktorer inklusive uppvärmning, syrekontakt, vattenaktivitet, pH-avvikelser och intensiv mekanisk energitillförsel.[3, 5, 14, 19]

För kemin hos NAD⁺-prekursorer är stabilitet i vattenlösning och fast tillstånd central, eftersom reaktivitet kan ske via hydrolys av glykosidiska eller fosfatbundna motiv, och eftersom bearbetningstemperaturer kan passera tröskelvärden för övergångar i fast tillstånd som föregår snabb nedbrytning.[4, 6]

För polyfenoler och relaterade botaniska aktiva ämnen inkluderar stabilitetsbegränsningar autoxidation, epimerisering och enzymatisk oxidation till kinoner, vilka är känsliga för temperatur, pH, metalljoner och syretillgång under bearbetning.[17]

En praktisk konsekvens är att tillverkningsdesign inte enbart kan förlita sig på nominell bulktemperatur; istället måste den integrera (i) termodynamiska indikatorer såsom glasövergång, smältning och begynnande nedbrytning och (ii) kinetiska modeller som fångar nedbrytningens beroende av tid, temperatur, pH, syre och (där det är mätbart) mekanisk energitillförsel.[4, 9, 10, 14, 15]

Denna artikel sammanställer kvantitativa bevis för representativa livslängdsföreningar och relaterade bioaktiva ämnen för vilka de inkluderade källorna tillhandahåller explicita termodynamiska övergångar och/eller kinetiska parametrar, och kopplar dessa data till stressprofiler för enhetsprocesser med hög skjuvning, inklusive high-shear-blandning, högtryckshomogenisering/mikrofluidisering, mekanokemisk malning och spraytorkning.[1, 14, 15, 20]

2. Termodynamiskt ramverk

Termodynamisk stabilitet i tillverkningssammanhang bedöms operativt med hjälp av mätbara termiska händelser (DSC/TGA) och tillståndsbeskrivningar (t.ex. amorf vs kristallin; glasövergångstemperatur) som indikerar när en förening eller formulering övergår till tillstånd med högre molekylär rörlighet och därmed högre reaktionshastigheter eller andra mekanismer.[4, 9, 15]

2.1 Gibbs fria energi och fasstabilitet

Flera inkluderade källor beräknar explicit förändringar i Gibbs fria energi för nedbrytningsprocesser eller termisk destruktion, vilket ger ett termodynamiskt mått på genomförbarhet under specifika förhållanden.[8, 19]

För NR-borat utvärderades spontaniteten i nedbrytningen via en beräkning av Gibbs fria energi, där (ΔG) rapporterades vara 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]

För rutin och rutinestrar av fettsyror under pyrolytiska förhållanden var (ΔG)-värdena positiva (84–245 kJ·mol⁻¹) tillsammans med positiva (ΔH) (60–242 kJ·mol⁻¹), vilket indikerar en endoterm och icke-spontan pyrolysprofil i den rapporterade analysen.[8]

I termer av kinetisk formalism tillämpar flera källor även samband för övergångstillstånd och fri energi, såsom användning av för att tolka hydrolysaktivering i ett spiroboratkomplexsystem av kurkumin.[21]

2.2 Glasövergång, smältning och begynnande nedbrytning

DSC och TGA ger kompletterande markörer för processrisk: smältnings- eller mjukningshändelser kan kraftigt öka diffusionen och möjliggöra snabb kemisk omvandling, och begynnande massförlust i TGA kan indikera början på irreversibel nedbrytning även i det skenbart fasta tillståndet.[4, 9, 15]

För NRCl indikerar DSC en begynnande smältning vid 120.7 ± 0.3 °C och en smälttopp vid 125.2 ± 0.2 °C, följt av en omedelbar kraftig exoterm händelse med topp vid 130.8 ± 0.3 °C.[4]

I överensstämmelse med DSC-händelsesekvensen visar qNMR-kvantifiering begränsad nedbrytning vid 115 °C (2%) men snabb förlust vid och över smältområdet (7% vid 120 °C; 55% vid 125 °C; 98% vid 130 °C; endast 0.45% NR kvarvarande vid 140 °C).[4]

För NMN rapporterar en källa att föreningen bryts ned snarare än att uppvisa en tydlig smältövergång, där nedbrytningen börjar vid 160 °C och fullbordas vid 165 °C med en endoterm DSC-topp vid 162 °C och en nedbrytningsentalpi på 184 kJ·mol⁻¹.[6]

För quercetin indikerar kombinerad DSC/TGA-tolkning att en intensiv DSC-endoterm (maximum vid 303 °C) ofta felaktigt tillskrivs smältning, medan TGA indikerar att nedbrytning påbörjas vid 230 °C och att endotermen överlappar med kontinuerlig massförlust; den rapporterade "smältvärmen" för toppen vid 303 °C är 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

För fisetin visar TGA en mindre massförlust (~5%) som tillskrivs avdunstning av vatten från det kristallina provet och en betydande massförlusthändelse (~30.6%) vid 369.6 °C som tillskrivs nedbrytning av molekylen.[15]

För kurkumin under inert kväve rapporterar en studie att råkurkumin uppvisar en komplex nedbrytningsprocess som startar kring 240 °C (5% massförlust) med en DTGA-topp vid 347 °C och 37% restsubstans kvarvarande vid 600 °C (vid 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Amorf och kristallin stabilitet

Amorfa formuleringar kan förbättra löslighet och biotillgänglighet men kan förändra termiskt beteende och stabilitet genom att öka den molekylära rörligheten jämfört med kristallina former, vilket gör glasövergångstemperaturen (Tg) till en kritisk stabilitetsparameter.[15, 16]

Mekanokemiskt framställda amorfa fasta dispersioner (ASD) av fisetin visar mätbara Tg-värden i andra uppvärmningsscanningar och uppvisar sammansättningsberoende förskjutningar i Tg som är förenliga med blandbarhet: rå Eudragit® L100/EPO visar Tg 147.1/55.4 °C, medan fisetin-ASD visar Tg-värden såsom 144.2/71.8 °C och 145.9/76.7 °C beroende på polymer och läkemedelsbelastning.[15]

För nanosvampar av resveratrol och oxyresveratrol visar DSC att smältendotermen för resveratrol (266.49 °C) försvinner i nanosvampformuleringarna, vilket författarna tillskriver inkapsling och eventuell amorfisering av läkemedelsmolekylerna i nanosvampmatrisen.[16]

För quercetin föreslås vätebindning både begränsa smältliknande mjukning och underlätta nedbrytning genom bindningsförsvagning, och kombinerad DSC/TGA-tolkning drar slutsatsen att quercetin inte helt enkelt smälter utan genomgår överlappande nedbrytning och strukturell relaxation/mjukning i intervallet 150–350 °C.[9]

3. Modeller och parametrar för nedbrytningskinetik

Inkluderade källor använder en rad kinetiska modeller (första ordningen, pseudo-första ordningen, högre ordningen eller sigmoidala former) och behandlingar av temperaturberoende (Arrhenius och, i vissa fall, icke-Arrhenius-beteende), ofta motiverade av pH-beroende och komplex nedbrytning via flera vägar.[4, 7, 22]

3.1 Modeller för reaktionsordning

En allmänt använd baslinje för nedbrytning i lösningsfas är den integrerade första ordningens modell som förekommer i flera inkluderade studier som en primär anpassning till koncentrations-tidsdata under kontrollerat pH och temperatur.[4, 11, 12]

För NRCl i buffrade vattenlösningar beskrivs nedbrytningen som pseudo-första ordningens, och denna pseudo-första ordningens form motiveras av att buffertsystem upprätthåller koncentrationer av OH⁻/H₃O⁺ i stort överskott och approximativt konstanta i förhållande till NR-koncentrationen.[4, 23]

För fisetin och quercetin i fosfatbuffert presenteras de rapporterade resultaten som första ordningens nedbrytningshastighetskonstanter k (h⁻¹) som ökar kraftigt med pH och temperatur.[24]

För quercetin vid 90 °C nära neutralt pH (6.5–7.5) implementerades en sigmoidal modell och jämfördes med en första ordningens modell, där den sigmoidala modellen gav k-värden 2.3–2.5× högre än anpassningar till första ordningen och en annan tolkning av halveringstid vid pH 7.5.[22]

För spraytorkade växtextraktmarkörer rapporterades olika skenbara reaktionsordningar beroende på hjälpämnessystem, inklusive nollte ordningens och andra ordningens modeller för kaempferol (över binära hjälpämnesblandningar) och en andra ordningens modell för quercetin över olika hjälpämnen.[20]

3.2 Arrhenius- och Eyring-behandlingar

Temperaturberoende modelleras ofta med uttryck av Arrhenius-typ, och flera källor beräknar explicit aktiveringsenergier för att parameterisera förutsägelser om hållbarhetstid och termisk exponering i processer.[4, 10, 12]

För nedbrytning av NRCl i vattenlösning rapporteras Arrhenius aktiveringsenergier som 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ vid pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ vid pH 5.0, och 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ vid pH 7.4.[4]

För trans-resveratrol vid pH 7.4 rapporteras Arrhenius-analysen som log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) med beräknad aktiveringsenergi 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

För kurkumin i en blandning av buffert/metanol vid pH 8.0 ger Arrhenius-analys mellan 37–60 °C (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]

För kurkumin i mag-tarm-relevanta vattenhaltiga medier visar Arrhenius-plottar hög linjäritet över 37–80 °C (r²-värden rapporterade som 0.9967, 0.9994, 0.9886 för olika medier), med aktiveringsenergier rapporterade som 16.46, 12.32 och 9.75 kcal·mol⁻¹ för pH 7.4, pH 6.8 respektive 0.1 N HCl.[11]

Eyring-analys förekommer också i studien av hydrolytisk nedbrytning av en kurkumin-spiroboratester (CBS), där en Eyring-plott rapporteras visa ett linjärt förhållande med korrelation 0.9988.[21]

3.3 Isokonversionella och modellfria metoder

Flera studier av termisk nedbrytning tillämpar isokonversionella metoder (t.ex. KAS, FWO, Friedman) för att beräkna konversionsberoende aktiveringsenergier och därigenom identifiera nedbrytning i flera steg och mekanismförändringar.[8, 18, 25]

För rutin och fettsyraestrar av rutin varierar aktiveringsenergierna avsevärt med konversionsgraden över 0.05 < (α) < 0.90, med rapporterade intervall från 65 till 246 kJ·mol⁻¹; författarna tolkar detta som bevis för att den termiska nedbrytningen sker genom en icke-enkel process med flera stadier.[8]

För resveratrol–β-cyklodextrin-klatrat ökar aktiveringsenergin med transformationsgraden, med rapporterade ökningar från 110 till 130 kJ·mol⁻¹ (OFW-metoden) och från 120 till 170 kJ·mol⁻¹ (Friedman-metoden), vilket tolkas som en indikation på en förändring i reaktionsmekanism allt eftersom nedbrytningen fortskrider.[25]

För kurkumin-laddade polymersystem under kväve visar aktiveringsenergier härledda genom flera tillvägagångssätt (Kissinger, KAS, Friedman och modellanpassning) i stora drag överensstämmande storleksordningar (t.ex. 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ enligt Kissinger; 77 ± 2 enligt KAS; 84 ± 3 enligt Friedman), och modellval indikerar en F1-kinetisk modell med energier i intervallet 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Kopplad termo-mekanisk och oxidativ nedbrytning

Tillverkningsprocesser med hög skjuvning kan koppla mekanisk energiomvandling till lokal uppvärmning och förbättrad syreöverföring, vilket förstärker oxidationsdrivna vägar hos syrekänsliga bioaktiva ämnen.[13, 14, 17]

Vid high-shear-homogenisering av ett dryckessystem ökar utloppstemperaturen markant med rotationshastigheten (t.ex. från 4.1 ± 0.7 °C vid 0 rpm till 41 ± 1.2 °C vid 20,000 rpm), och vid den högsta hastigheten minskar askorbinsyra med 42.6%, vilket är förenligt med att nedbrytningen främjas av hög temperatur och oxidation.[13]

Vid högtryckshomogenisering (HPH) tillskrivs bearbetningsmekanismen explicit skjuvspänningsfördelningen vid ventilöppningen, där vätskerörelsen störs, samt ytterligare fenomen såsom kavitation, turbulens, kollision och anslag, vilka tillsammans skapar intensiv mekanisk och potentiellt oxidativ stress.[14]

Oxidativ koppling demonstreras också i termiska oxidationsexperiment för quercetin: vid 150 °C fortskrider nedbrytningen av quercetin snabbare under syre än kväve (hastighetskonstanter 0.868 h⁻¹ vs 0.253 h⁻¹) och accelereras kraftigt när kolesterol och syre är närvarande (hastighetskonstant 7.17 h⁻¹), i linje med radikalkedjekoppling mellan bildning av kolesterolhydroperoxid och quercetin-nedbrytning.[26]

För NRH utövar syre och temperatur stark kontroll: vid 25 °C i avjoniserat vatten är den rapporterade nedbrytningshastigheten 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ under luft (halveringstid 63 dagar) jämfört med 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ under N₂ (halveringstid 136 dagar), och författarna konstaterar att NRH kan oxideras i närvaro av syre och hydrolyseras snabbt under sura förhållanden.[5]

4. Genomgång av föreningsklasser

Den föreningsfokuserade syntesen nedan betonar kvantifierade kinetiska och termodynamiska parametrar som direkt kan användas i tillverkningsmodeller, inklusive aktiveringsenergier, hastighetskonstanter, halveringstider, början på nedbrytning samt begränsningar relaterade till glasövergång eller smältning.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺-prekursorer

Stabiliteten hos NAD⁺-prekursorer är starkt beroende av mottaglighet för hydrolys och av låg tolerans mot vissa termiska övergångar (särskilt för NRCl i smältområdet) och syredriven oxidation (särskilt för reducerade former som NRH).[4, 5]

NRCl visar pseudo-första ordningens nedbrytningskinetik i vattenlösningar och uppvisar aktiveringsenergier som varierar med pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), vilket kvantitativt kodar för både termisk känslighet och pH-beroende hos den dominerande hydrolysvägen.[4]

En mekanistisk grund föreslås som baskatalyserad hydrolys där NR minskar medan nikotinamid (Nam) och socker ackumuleras, och bevis för molär balans presenteras som indikerar att för varje NR-molekyl som bryts ned bildas en molekyl Nam och en socker.[4]

I simulerade mag-tarm-vätskor vid fysiologisk temperatur och omröring (USP II paddle vid 75 rpm och 37 °C) visar NRCl relativt begränsad kortvarig förlust (t.ex. ~97–99% kvarvarande efter 2 h i magmedium) men en mätbar långvarig minskning i en 24 h simulering (79.18 ± 2.68% kvarvarande vid 24 h, med 90.51 ± 0.82% kvarvarande vid 8 h).[4]

I fast tillstånd uppvisar NRCl ett smalt temperaturfönster mellan början på smältning och snabb nedbrytning: DSC rapporterar begynnande smältning vid 120.7 ± 0.3 °C och en efterföljande exoterm händelse vid ~130.8 °C, medan qNMR kvantifierar en brant ökning av nedbrytningen från 2% vid 115 °C till 98% vid 130 °C.[4]

En källa ramar explicit in dessa data som en "explicit övre temperaturgräns för bearbetning av NRCl" som kan påverka produktionen av kosttillskott i olika stadier, vilket understryker relevansen av DSC/qNMR-tröskelvärden som fasta begränsningar i uppvärmda processer.[4]

NR-borat introducerar en stabiliseringsstrategi motiverad av NR:s reaktivitet: NR beskrivs ha en särskilt instabil glykosidisk bindning som förenar en positivt laddad pyridiniumheterocykel med en kolhydrat, vilket gör den svår att syntetisera, lagra och transportera, och boratstabilisering beskrivs ha hög stabilitet mot termisk och kemisk nedbrytning.[19]

Kvantitativt är lösligheten för NR-borat starkt pH-beroende (t.ex. 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ vid pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ vid pH 7.4), och Arrhenius-modellen rapporteras visa högre nedbrytningshastigheter vid pH 7.4 än vid pH 1.5 eller 5.0, vilket stämmer överens med inflytandet av HO⁻-koncentration.[19]

Samma genomgång rapporterar en Gibbs fria energi för nedbrytning av NR-borat på 2.43 kcal·mol⁻¹ och noterar att en temperaturökning på 10 °C ungefär fördubblar nedbrytningshastigheten under alla pH-förhållanden, vilket speglar en temperaturkänslighet som observerats för NRCl.[4, 19]

NRH uppvisar uttalad känslighet för pH och syre: fullständig nedbrytning på mindre än en dag vid pH 5 rapporteras, medan prover vid pH 9 visar ~42–45% nedbrytning efter 60 dagar, och vid 25 °C i avjoniserat vatten under luft rapporteras ~50% nedbrytning efter 60 dagar jämfört med ~27% under N₂.[5]

Denna syrekänslighet tillskrivs mekanistiskt oxidation i närvaro av syre och hydrolys som accelereras under sura förhållanden, vilket stämmer överens med att NRH beskrivs som en instabil molekyl på grund av dess N-glykosidiska bindning och förmåga till nedbrytning, hydrolys och oxidation.[5]

För NMN inkluderar kvantitativa termodynamiska markörer i fast tillstånd rapporterad nedbrytning som börjar vid 160 °C och fullbordas vid 165 °C (med en endoterm DSC-topp vid 162 °C och nedbrytningsentalpi 184 kJ·mol⁻¹), samt accelererade stabilitetsdata som rapporterar en nedbrytningshastighet på 0.8% per månad vid 40 °C och 75% RH.[6]

I vattenlösning rapporteras nedbrytningen av NMN som skenbar första ordningen vid rumstemperatur med en kinetisk ekvation lg(C_t)=0.0057t+4.8172 och rapporterade tider t_0.9=95.58 h och t_1/2=860.26 h, och studien konstaterar att nedbrytningshastigheten främst påverkas av hög temperatur och pH.[27]

För att stödja praktiska formuleringsbegränsningar rekommenderar en produktfokuserad källa inkorporering under 45 °C för att förhindra termisk nedbrytning av fosfodiesterbindningen och rapporterar mindre än 5% nedbrytning i accelererade tester vid 40 °C/75% RH över 3 månader för korrekt formulerade system med låg vattenhalt.[28]

Den primära nedbrytningsvägen för NMN beskrivs som hydrolys av fosfodiesterbindningen vilket ger nikotinamid och ribos-5-fosfat, med pH-beroenden beskrivna som syrakatalyserad hydrolys under pH 4.5 och basmedierad klyvning över pH 7.5.[28]

4.2 Stilbenoider

Stilbenoider inkluderar resveratrol och relaterade föreningar som uppvisar stark pH- och syreberoende nedbrytning, och deras stabilitet i verkliga formuleringar kan avvika från enkel Arrhenius-extrapolering på grund av matriseffekter och multipla reaktionsvägar.[7, 12, 29]

I vattenhaltiga system rapporteras trans-resveratrol vara stabilt vid surt pH, medan nedbrytningen ökar exponentiellt över pH 6.8, och halveringstiden minskar från 329 dagar vid pH 1.2 till 3.3 minuter vid pH 10.[12]

Vid pH 7.4 följer kinetiken för nedbrytning av trans-resveratrol första ordningens kinetik över undersökta temperaturer, och aktiveringsenergin rapporteras vara 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

En mekanistisk motivering ges att hydroxylgrupperna vid surt pH skyddas från radikaloxidation av positivt laddat H₃O⁺, medan fenatjoner vid alkaliska förhållanden ökar mottagligheten för oxidation och bildning av fenoxiradikaler, och syre i mediet främjar radikalreaktioner som leder till nedbrytning.[12]

Oberoende experiment av termisk stabilitet i vattenlösning (19 mg·L⁻¹) rapporterar inga signifikanta spektrala förändringar efter 30 minuter upp till 70 °C, medan högre temperaturer leder till en generell minskning av absorbansen vid 304 nm och minskad absorbans över 270–350 nm, vilket indikerar termiskt inducerad destruktion under hydrotermiska förhållanden.[30]

Mekanistisk tolkning av dessa hydrotermiska experiment föreslår oxidativ klyvning av dubbelbindningen och bildning av fenolinnehållande nedbrytningsprodukter såsom hydroxialdehyder, alkoholer och hydroxisyror, och FTIR-band tolkas som förenliga med bildning av aldehyd och karboxylsyra vid 100–120 °C.[30]

I tablettmatriser rapporteras nedbrytningen av resveratrol följa första ordningens monoexponentiella kinetik med k-värden på 0.07140, 0.1937 och 0.231 månader⁻¹ vid 25, 30 respektive 40 °C, men förhållandet mellan ln(k) och 1/T är icke-linjärt och klassificeras som super-Arrhenius, där författarna föreslår möjliga sekundära reaktioner, multipla reaktionsvägar eller matriseffekter vid högre temperaturer.[7]

Samma arbete betonar att Arrhenius-extrapolering inte alltid medger bestämning av nedbrytningskinetik för resveratrol i kosttillskott och att accelererade tester kan leda till felaktiga uppskattningar, inklusive överskattning av nedbrytning.[7]

För stilbenliknande fenoler i torra system ger termiska behandlingar såsom ångsterilisering vid 121 °C i 20 minuter mätbara förluster (t.ex. minskade pinosylvin med 20.98% sett till topparea), och 24 h ugnstorkning vid 105 °C ger >50% minskning av topparean för flera fenoler, medan TGA indikerar begynnande nedbrytningstemperaturer över ~200 °C för pinosylvinsystem.[31]

4.3 Flavonoider

Flavonoider uppvisar en känslighet för nedbrytning via flera vägar påverkad av pH, temperatur, syre och formuleringsinteraktioner såsom proteinbindning, och deras termiska beteende i DSC/TGA kan involvera överlappande nedbrytning och mjukning snarare än enkel smältning.[9, 22, 24]

I buffrade lösningar ökar en höjning av mediets pH från 6.0 till 7.5 hastighetskonstanterna för nedbrytning av fisetin och quercetin med 24 respektive 12 gånger (t.ex. fisetin k från 8.30×10⁻³ till 0.202 h⁻¹; quercetin k från 2.81×10⁻² till 0.375 h⁻¹), och en temperaturhöjning över 37 °C ökar k avsevärt (t.ex. fisetin k till 0.490 h⁻¹ vid 65 °C; quercetin k till 1.42 h⁻¹ vid 65 °C).[24]

Proteiningredienser kan dämpa nedbrytningen: vid tillsats av protein minskar mätta k-värden, där fisetin k minskar från 3.58×10⁻² till intervall ner mot 1.76×10⁻² h⁻¹ och quercetin k minskar från 7.99×10⁻² till intervall ner mot 3.80×10⁻² h⁻¹.[24]

Mekanistiskt tillskrivs flavonoiders kemiska instabilitet hydroxylgrupper och en instabil pyronstruktur, och stabilisering med proteiner tillskrivs främst hydrofoba interaktioner (där SDS stör stabiliseringen), varvid bidrag från vätebindningar lyfts fram som något som kräver framtida kvantitativa analyser.[24]

För quercetin vid 90 °C nära neutralitet visar nedbrytningskinetiken starka pH-effekter: k ökar ungefär femfalt från pH 6.5 till 7.5, och oxidationsintermediärer såsom quercetinkinon detekteras, med typiska slutprodukter inklusive protokatekunsyra (PCA) och floroglucinolkarboxylsyra (PGCA).[22]

Det mekanistiska narrativet tillskriver den första mätbara förlusten vid 370 nm omvandlingen av quercetin till kinon och antyder att klyvning av kinonskelettet ger enklare fenoler med begränsad absorbans, medan alkalisk deprotonering accelererar oxidation som påverkar C-ringen och B-ringens o-difenolstruktur.[22]

I högtemperatursystem (150 °C) fortskrider nedbrytning och oxidation av quercetin snabbt, med rapporterade hastighetskonstanter på 0.253 h⁻¹ i kväve och 0.868 h⁻¹ i syre samt en kraftig acceleration (7.17 h⁻¹) i syre plus kolesterol; experimentellt ökar förlusten av quercetin från 7.9% vid 10 min (N₂) till 20.4% vid 10 min (O₂), medan quercetin i kolesterol + syre minskar till 10.9% kvarvarande efter 10 min.[26]

Termisk analys indikerar vidare att quercetin visar en liten endoterm topp i intervallet 90–135 °C associerad med en liten massförlust (0.86 ± 0.33 viktprocent), nedbrytning påbörjas vid 230 °C, och en framträdande DSC-endoterm vid 303 °C överlappar med nedbrytningen; det hävdas att vätebindning både begränsar smältliknande beteende och underlättar nedbrytning genom att försvaga kemiska bindningar.[9]

För rutin (en quercetinglykosid) och dess fettsyraestrar indikerar TGA att rutin är termiskt stabilt upp till 240 °C, medan estrar uppvisar lägre initiala nedbrytningstemperaturer (217–220 °C) och högre massförlust i ett huvudstadium, och aktiveringsenergierna varierar med konversionsgraden från 65 till 246 kJ·mol⁻¹.[8]

4.4 Kurkuminoider

Nedbrytningen av kurkumin är starkt pH-beroende och involverar oxidativa vägar under många vattenhaltiga förhållanden, medan termisk nedbrytning och formuleringsinteraktioner kan förskjuta nedbrytningsstart och skenbara kinetiska parametrar.[10, 18, 32]

I blandningar av buffert/metanol vid 37 °C rapporteras nedbrytningen av kurkumin följa första ordningens kinetik där k_obs ökar dramatiskt när pH ökar (t.ex. 3.2×10⁻³ h⁻¹ vid pH 7.0 vs 693×10⁻³ h⁻¹ vid pH 12.0), medan kurkumin är stabilt vid pH 5.0 i de rapporterade experimenten.[10]

Vid pH 8.0 ger Arrhenius-analys (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹, och extrapolering till vattenhaltig buffert antyder snabb förlust under oxiderande förhållanden (k_obs 280×10⁻³ h⁻¹, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

Micellära nanoformuleringar fördröjer nedbrytningen dramatiskt: i polymera miceller och Triton X-100-miceller vid pH 8.0 och 37 °C minskar de rapporterade k_obs-värdena till 0.9×10⁻³ och 0.6×10⁻³ h⁻¹, med halveringstider på 777 ± 87 h och 1100 ± 95 h, vilka uppges vara ~300–500 gånger högre än för fritt kurkumin i vattenhaltig buffert.[10]

Mekanistiskt hävdas i det inkluderade arbetet att nedbrytningen av kurkumin inte sker via hydrolytisk kedjeklyvning utan via oxidation som ger en bicyklopentadion som slutprodukt, där nedbrytning av 1 mol kurkumin associeras med förbrukning av 1 mol O₂ och där det första steget är deprotonering av hydroxylgrupper vid pH över 7.0.[10]

En separat stabilitetsstudie i mag-tarm-relevant miljö rapporterar skenbar första ordningens kinetik med hög linjäritet (r² > 0.95) och anger aktiveringsenergier (i kcal·mol⁻¹) som varierar med mediet (högre vid pH 7.4 än i 0.1 N HCl), och den rapporterar att efter 12 h vid 37 °C återstod över 80% i 0.1 N HCl men endast 57% respektive 47% i fosfatbuffertar med pH 6.8 och 7.4.[11]

Vid höga temperaturer (180 °C) visar rostningsexperiment extrem termolabilitet, med endast 30% av ursprungligt kurkumin kvar efter 5 minuter, och mekanistisk tolkning kopplar oxidativ klyvning till ferulsyra som intermediär och ett dekarboxyleringssteg som accelereras av luftexponering och högre temperaturer.[33]

Studier av termisk nedbrytning av kurkumin och kurkumininnehållande polymersystem under kväve visar ett komplext beteende: nedbrytningen av råkurkumin börjar kring 240 °C, medan inkorporering av kurkumin i PGA/PCL-blandningar förskjuter PGA-nedbrytningsmaximum till lägre temperaturer (t.ex. från 372 °C för ren blandning till 327 °C vid 5% kurkumin), vilket innebär att inkorporering av kurkumin kan minska matrisens termiska stabilitet.[18]

Samma polymerfokuserade studie kopplar dessa resultat till tillverkningsrelevans genom att konstatera att bearbetning i smält tillstånd kräver att både polymermatrisens kemiska stabilitet och de inkorporerade läkemedlens biologiska aktivitet garanteras, och att bearbetning av PGA- eller PGA/PCL-blandningar med kurkumin bör utföras vid så låg temperatur som möjligt för att förhindra PGA-nedbrytning.[18]

Stabilisering av kurkumin under emulgering med hög skjuvning kvantifieras också i Pickering-emulsioner framställda med en high-shear-blandare vid 22,000 rpm i 2 minuter: lagring vid 20 °C i mörker visar att i en oinkapslad blandning av kurkumin och olja är ungefär hälften av kurkuminet nedbrutet efter 6 dagar och endast 20% återstår efter 16 dagar, medan ett Pickering-emulsionssystem behåller ~50% efter 16 dagar och förlänger halveringstiden från 13 dagar till 28 dagar.[1]

Under UV-exponering (6 W, 365 nm) visar samma system ~50% nedbrytning efter 9 h och endast 20% kvarvarande efter 24 h för oljeblandningen, medan Pickering-emulsionen behåller ~70% efter 9 h och ~45% efter 24 h och förlänger halveringstiden från ~13 h till ~27 h för 50% förlust.[1]

4.5 Sammanfattningstabell

Tabellen nedan sammanställer representativa kinetiska och termodynamiska parametrar rapporterade för olika föreningsklasser, med betoning på värden som är mest direkt användbara för processmodellering.

5. Enhetsprocesser vid tillverkning med hög skjuvning

Tillverkning med hög skjuvning exponerar termolabila föreningar för mekaniska spänningsfält som kan öka temperatur, syreöverföring och gränsytarea, vilket påverkar både reaktionskinetik och dominerande mekanismer, särskilt för syre- och pH-känsliga bioaktiva ämnen.[13, 14, 17]

5.1 Smältbearbetning

Bearbetning i smält tillstånd lyfts fram i polymer–läkemedelssystem som ett scenario där både polymerstabilitet och läkemedelsaktivitet måste bevaras, och det konstateras explicit att bearbetning i smält tillstånd innebär att polymermatrisens kemiska stabilitet och de inkorporerade läkemedlens biologiska aktivitet måste garanteras.[18]

I systemet PGA/PCL–kurkumin påverkar inkorporering av kurkumin termisk stabilitet hos PGA negativt, och författarna rekommenderar bearbetning vid så låg temperatur som möjligt för att förhindra PGA-nedbrytning, vilket kopplar karakterisering av termisk stabilitet till processdesign.[18]

5.2 Högtryckshomogenisering och mikrofluidisering

Högtryckshomogenisering utsätter vätskor för hög mekanisk stress när de strömmar genom en ventil med smalt gap; vid öppningen utsätts vätskan för skjuvverkan, och ytterligare fenomen såsom kavitation, turbulens, kollision och anslag bidrar till skjuveffekterna.[14]

HPH arbetar vid förhöjda tryck på mer än 100 MPa och kan generera tryck upp to 400 MPa, och det applicerade trycket, antalet cykler/passager och inloppstemperaturen beskrivs som nyckelfaktorer som påverkar extraherbarhet och stabilitet hos fytokemikalier.[14]

Kvantitativt rapporterar genomgången av HPH exempel på sammansättningsförändringar såsom gradvisa minskningar av L-askorbinsyra (1.7%, 4.6%, 10.7%) vid 100, 200, 300 MPa och minskningar av polyfenoler (t.ex. 10.6%, 6.0%, 1.4%) i äppeljuice vid 100, 200, 300 MPa, vilket illustrerar att trycknivån kan korrelera med förluster i oxidationskänsliga föreningar beroende på matris och enzymaktivitet.[14]

På formuleringsnivå kan mikrofluidisering producera stabila emulsioner med kvantifierad retention av fenoler: för W/O/W-emulsioner rapporterades optimala mikrofluidiseringsförhållanden som 148 MPa och sju cykler, vilket gav droppar på 105.3 ± 3.2 nm och PDI 0.233 ± 0.020, och efter 35 dagar var retentionen av fenoler 68.6% med en retention av antioxidant aktivitet på 89.5%.[2]

En separat inkapslingsstudie rapporterar ett kombinerat tillvägagångssätt med hög skjuvning och mikrofluidisering: liposomala dispersioner homogeniserades vid 9500 rpm i 10 minuter och passerades sedan fem gånger genom en mikrofluidisator vid 25,000 psi före spraytorkning, vilket demonstrerar att industriellt realistiska sekvenser kan kombinera skjuvning och efterföljande termisk torkning.[3]

Genomgångar av ultrahögtryckshomogenisering (UHPH) betonar extrem skjuvning och anslag i ventilen, med rapporterade förhållanden såsom vätskor som pumpas vid mer än 200 MPa (vanligtvis 300 MPa) och mindre än 0.2 s uppehållstid i ventilen vid Mach 3, och med nanofragmentering av mikroorganismer, kolloider och biopolymerer till 100–500 nm.[34]

5.3 High-shear-blandning

High-shear-blandning används ofta som ett steg för föremulgering eller dispersion och kan i sig generera betydande temperaturstegringar och oxidativa miljöer, vilket påverkar nedbrytningen redan före nedströmsoperationer.[13]

I en dryckesmodell ökade high-shear-homogenisering i 10 minuter vid ökande rotationshastigheter utloppstemperaturen (från 4.1 ± 0.7 °C vid 0 rpm till 41 ± 1.2 °C vid 20,000 rpm) och var förknippad med betydande förlust av askorbinsyra (42.6% minskning vid 20,000 rpm).[13]

I ett Pickering-emulsionssystem med kurkumin användes high-shear-blandning vid 22,000 rpm i 2 minuter för att bilda emulsioner, varefter stabilitetsförbättringar kvantifierades via långsammare nedbrytning och förlängd halveringstid under både lagring och UV-stress, vilket kopplar högskjuvningsinducerad gränsytestrukturering till kemiska stabilitetsresultat.[1]

5.4 Mekanokemisk malning

Mekanokemisk bearbetning (t.ex. kulmalning) kan producera amorfa fasta dispersioner och förändra stabiliteten genom att ändra formen i fast tillstånd, blanda på molekylär nivå och möjliggöra starka intermolekylära interaktioner såsom vätebindning.[15]

För fisetin-ASD och inklusioner utfördes malning vid rumstemperatur med frekvensen 30 Hz och tiden 20 minuter, och efterföljande TG/DSC-analys utfördes under kväve för att kvantifiera termisk stabilitet och Tg-beteende.[15]

5.5 Spraytorkning

Spraytorkning beskrivs som en av de vanligaste teknikerna för att producera torkade växtextrakt, och höga temperaturer under spraytorkning uppges ha potentiellt skadliga effekter på termolabila (poly)fenoler.[3, 20]

I en studie av polyfenolinkapsling utfördes spraytorkning med en inloppstemperatur för luften på 150 ± 5 °C och en utloppstemperatur på 90 ± 5 °C, medan författarna konstaterar att mängden (poly)fenoler minskade på grund av exponering för syre och värme under spraytorkningen, vilket motiverar inkapsling för att bevara funktionella egenskaper.[3]

I en preformuleringsstudie av extrakt utvärderades spraytorkens processförhållanden (inloppstemperatur, matningsflöde, andel kolloidal kiseldioxid) för deras effekter på responser, och Arrhenius-metoder användes för att bestämma kinetiska parametrar för nedbrytning, inklusive reaktionsordning, tid för nedbruten fraktion och hastighetskonstant.[20]

5.6 Sammanfattningstabell

Tabellen nedan sammanfattar stressprofiler och exempel på kvantitativa effekter som rapporterats för enhetsprocesser som innebär hög skjuvning och/eller intensiv termisk exponering.

6. Integrerade modeller för stabilitet och process

De inkluderade källorna tillhandahåller byggstenar för ett integrerat prediktivt ramverk där stabilitetsresultat beräknas utifrån enhetsprocessers termiska historik och fysikalisk-kemiska mikromiljöer (pH, syre, vattenaktivitet) samtidigt som termodynamiska övergångströsklar respekteras.[4, 14]

6.1 Kartläggning av tid–temperatur–skjuvning

Ett praktiskt kartläggningssätt kan använda kinetik (k, (E_a), halveringstid) tillsammans med mätta eller härledda tid–temperatur-profiler för enhetsprocesser för att beräkna förväntad omvandling, samtidigt som tröskelvärden för tillståndsövergångar (Tg, begynnande smältning, begynnande nedbrytning) används som gränser som kan förändra mekanismer eller öka hastigheter.[4, 15]

Till exempel kan en pseudo-första ordningens modell i lösningsfas för NRCl parameteriseras med hjälp av Arrhenius aktiveringsenergier (75.4–82.8 kJ·mol−1) och observationen att en temperaturökning på 10 °C ungefär fördubblar k_obs, vilket möjliggör översättning från validerade buffertexperiment till korta termiska avvikelser i tillverkningen.[4]

För kurkumin kan temperaturkänsligheten parameteriseras med (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 vid pH 8.0 och det rapporterade starka beroendet av k_obs av pH, vilket tillsammans möjliggör förutsägelse av förluster under vätskehållning eller uppvärmda emulgeringssteg där det lokala pH-värdet är neutralt-basiskt.[10]

För trans-resveratrol innebär det pH-drivna raset i halveringstid (från hundratals dagar till minuter när pH ökar) att stabilitetsutfallet under bearbetning kan domineras av mikromiljöns pH snarare än bulktemperaturen, och Arrhenius-modellering vid pH 7.4 kan användas för exponering vid måttliga temperaturer med (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD och designyta

Tolkning enligt Quality-by-Design (QbD) stöds av studier som explicit utvärderar hur processparametrar och formuleringsmatriser förändrar nedbrytningsmekanismer, inklusive fynd som visar att accelererade tester kan misslyckas med att förutsäga hållbarhet när icke-Arrhenius-beteende eller matriseffekter uppstår.[7, 29]

För resveratroltabletter motiverar slutsatsen att Arrhenius-metoder kan överskatta nedbrytning i accelererade tester en definition av designytor med hjälp av både mekanistisk förståelse och data från flera temperaturer snarare än ett enda accelererat tillstånd.[7, 29]

För spraytorkade flavonoidmarkörsystem rapporteras hjälpämnen explicit påverka kinetisk ordning och värden för tid-till-nedbruten-fraktion, vilket indikerar att formuleringens sammansättning är en del av stabilitetens designyta snarare än en fast bakgrund.[20]

6.3 PAT och analytisk specificitet

Noggrann processövervakning kräver analytisk specificitet eftersom nedbrytningsprodukter kan störa enklare spektroskopiska analyser, särskilt för polyfenoler.[12]

För trans-resveratrol rapporteras specificiteten för HPLC och UPLC som bekräftad, medan UV/VIS-spektroskopi resulterade i falskt högre koncentrationer av trans-resveratrol under förhållanden där det inte var stabilt (alkaliskt pH, ljus, ökad temperatur), vilket understryker behovet av stabilitetsindikerande metoder i processanalys.[12]

7. Begränsningsstrategier

Begränsningsmetoder i de inkluderade källorna betonar att begränsa exponeringen för kända acceleratorer (värme, syre, högt pH, UV) och att använda formuleringsarkitekturer som minskar molekylär rörlighet, skyddar gränsytor eller placerar det aktiva ämnet i mindre reaktiva mikromiljöer.[10, 13, 17]

7.1 Inkapsling och dispersioner

Inkapsling i micellära eller partikulära system kan avsevärt stabilisera termolabila föreningar genom att begränsa kontakten med vatten, syre och reaktiva arter samt genom att förändra syra–bas-tillgängligheten för viktiga funktionella grupper.[1, 10]

För kurkumin minskar micellär solubilisering k_obs till 0.6–0.9×10−3 h−1 och förlänger halveringstiden till 777–1100 h, och denna stabilisering tillskrivs förhindrande av deprotonering av hydroxylgrupper i en hydrofob micellkärna, vilket beskrivs som det första steget i nedbrytningen.[10]

Pickering-emulsioner utgör en fysikalisk barriär: närvaron av en tät fysikalisk barriär vid gränsytan uppges hindra nedbrytningen av kurkumin, och kvantitativt förlänger det barriärbildande systemet lagringens halveringstid från 13 dagar till 28 dagar och UV-halveringstiden från ~13 h till ~27 h.[1]

Bärarsystem härledda från cyklodextrin utgör en annan strategi: resveratrol–β-cyklodextrin-klatrat uppvisar termiska händelser inklusive vattenavgivning nära 50 °C och nedbrytningshändelser vid högre temperaturer, och bindningsfria energier (t.ex. −86 kJ·mol−1 genom MM/PBSA) kvantifierar starka inklusionsinteraktioner.[25]

Inkapsling av resveratrol i nanosvampar eliminerar dess DSC-smältendoterm och ger fotoskydd: fritt resveratrol visar 59.7% nedbrytning inom 15 minuter under UV-exponering medan resveratrol-nanosvampar ger ungefär dubbelt skydd, i linje med att inkapslingen förhindrar direkt UV-exponering.[16]

Amorfa fasta dispersioner kan konstrueras via mekanokemisk malning, och vätebindning mellan fisetin och estergrupper i Eudragit® har identifierats explicit, vilket ger en mekanistisk grund för blandbarhet och förändrad Tg som kan stabilisera mot kristallisationsberoende förändringar i upplösningsbeteende.[15]

Val av hjälpämnen och bärare

Val av hjälpämnen kan förändra kinetiska mekanismer och stabilitetsutfall, vilket rapporterats i spraytorkade växtextraktsystem där reaktionsordning och tider för nedbruten fraktion skiljer sig åt beroende på hjälpämnesblandningar, vilket indikerar hjälpämnesberoende nedbrytningskinetik.[20]

Proteiningredienser kan stabilisera flavonoider via hydrofoba interaktioner, vilket sänker k-värdena för fisetin och quercetin, och SDS-störning av dessa interaktioner stöder tolkningen att hydrofob bindning är en viktig stabiliseringsmekanism.[24]

Processkontroller

Processkontroller som minskar termisk exponering och syrekontakt stöds direkt av flera datamängder.[5, 18]

För NRCl indikerar DSC/qNMR-bevis att överskridande av området för begynnande smältning (~120–130 °C) kan ge extremt snabb nedbrytning, vilket stöder fasta övre gränser för temperatur och uppehållstid i uppvärmda processer i fast tillstånd.[4]

För NRH innebär skillnaden mellan halveringstid i luft och N₂ vid 25 °C att inertisering och uteslutning av syre kan vara väsentligt, och författarna rapporterar att prover under ett N₂-täcke vid 4 °C inte visar någon detekterbar nedbrytning efter 60 dagar medan prover vid 4 °C i luft visar ~10% nedbrytning.[5]

För homogenisering med hög skjuvning stöder den direkta observationen att ökande varvtal ökar utloppstemperaturen och är förknippad med högre förlust av oxidationskänslig askorbinsyra tekniska åtgärder som begränsar skjuvningsdriven uppvärmning (t.ex. kylmantlar, kortare blandningstider, stegvis tillsats).[13]

För spraytorkning stöder påståendet att exponering för syre och värme minskar (poly)fenoler och att höga temperaturer kan vara skadliga för termolabila fenoler val såsom att sänka utloppstemperaturen när det är möjligt och använda inkapsling för att minska oxidations- och värmekänslighet.[3]

Antioxidanter och syrehantering

Strategier för antioxidanter och syrehantering stöds mekanistiskt över datamängder för polyfenoler.[12, 22]

För quercetin vid 90 °C minskar antioxidanter såsom cystein k, där 200 μmol·L−1 cystein ger en k-reduktion på ~43% jämfört med kontroll, och mekanistisk tolkning tar hänsyn till stabilisering av quercetinkinon och radikalutsläckande effekter.[22]

För trans-resveratrol rapporteras syre explicit främja radikalreaktioner som leder till nedbrytning, vilket stöder inerta processatmosfärer eller syrebarriärer där det är genomförbart för alkalisk/neutral vattenhaltig bearbetning.[12]

I liposomala system rapporteras resveratrol begränsa oxidation av stigmasterol genom att neutralisera fria radikaler och genom att integreras i lipidbilager vilket ökar styvheten, minskar permeabiliteten för syre och oxiderande medel, och därigenom förbättrar systemets termiska och oxidativa stabilitet.[35]

Diskussion

Genomgående i den bevisbas som syntetiserats här är det starkaste kvantitativa mönstret att den kemiska mikromiljön (pH, syre, närvaro av vatten) kan dominera stabilitetsutfallet även vid måttliga temperaturer, och att flera bioaktiva ämnen uppvisar skarpa stabilitetsdiskontinuiteter vid specifika tröskelvärden för termiska övergångar.[4, 5, 12]

För NAD⁺-prekursorer belyser NRCl-datasetet en dubbel regim: i vattenlösning kan pseudo-första ordningens hydrolys modelleras med Arrhenius aktiveringsenergier och en ungefär tvåfaldig hastighetsökning per 10 °C, medan ett smalt område kring 120–130 °C i fast tillstånd motsvarar smältning följt omedelbart av snabb nedbrytning.[4]

För resveratrol framträder en dominerande processrisk från pH-känslighet: halveringstiden rasar från långa varaktigheter vid surt pH till minuter vid högt pH, medan syre främjar radikalreaktioner, vilket indikerar att högskjuvningsprocesser som ökar syreöverföring och lokal alkalinitet kan vara oproportionerligt skadliga även om bulktemperaturen förblir måttlig.[12]

För flavonoider kombineras oxidation via kinonintermediärer och pH-beroende deprotoneringsmekanismer (quercetin) med högtemperaturoxidation och radikalkedjekoppling (t.ex. syre plus kolesterol), vilket tyder på att lipidhaltiga formuleringar och syreexponering kraftigt kan förstärka oxidativa förlustvägar.[22, 26]

För kurkumin finns en mekanistisk spänning mellan narrativ drivna av hydrolys (i vissa arbeten med mag-tarm-buffert) och narrativ drivna av autoxidation (i micellfokuserade arbeten), men båda konvergerar i en stark pH-effekt och i den skyddande rollen hos hydrofoba mikromiljöer och syrebegränsning.[11, 32]

På enhetsprocessnivå kan högskjuvningsprocesser främst fungera som indirekta acceleratorer genom att generera värme och öka oxidativ mottaglighet; detta demonstreras direkt vid high-shear-homogenisering där rotationshastigheten ökar utloppstemperaturen och sammanfaller med oxidativ förlust av askorbinsyra.[13]

HPH/UHPH introducerar ytterligare komplexitet eftersom ventilområdet innebär extrem skjuvning, kavitation och turbulens, och kan generera höga lokala temperaturer, även om uppehållstiderna kan vara mycket korta (t.ex. <0.2 s i beskrivningar av UHPH), vilket innebär att kemiska utfall kan bero på om nedbrytningen styrs av snabba radikalprocesser, diffusionsbegränsade steg eller långsammare termiska aktiveringssteg.[14, 34]

Slutligen lyfter flera källor fram att stabilitetsmodellering måste valideras mekanistiskt i den relevanta matrisen: data för resveratroltabletter visar icke-Arrhenius-beteende och matriseffekter som begränsar allmän Arrhenius-extrapolering från accelererade tester, och spraytorkade växtextraktmarkörer visar hjälpämnesberoende kinetiska ordningar och tider för nedbruten fraktion.[7, 20]

Slutsatser

Kvantitativa termodynamiska övergångsmarkörer (DSC/TGA) och nedbrytningskinetik (k, t_(1/2), (E_a), konversionsberoende aktiveringsenergier) utgör en processrelevant grund för att utforma tillverkningsförhållanden som bevarar styrkan hos termolabila livslängdsföreningar och relaterade bioaktiva ämnen.[4, 8, 9]

För NAD⁺-prekursorer uppvisar NRCl ett smalt termiskt bearbetningsfönster nära smältning följt av snabb nedbrytning, medan vattenhaltig kinetik visar pH-beroende pseudo-första ordningens beteende med aktiveringsenergier på 75–83 kJ·mol−1 som kan parameterisera modeller för termisk exponering.[4]

För resveratrol är pH och syre dominerande variabler, där halveringstiden rasar från hundratals dagar vid surt pH till minuter vid högt pH, och formuleringsmatriser kan ge upphov till icke-Arrhenius-beteende som komplicerar extrapolering från accelererade tester.[7, 12]

För flavonoider och kurkuminoider motiverar oxidationsvägar (kinonintermediärer för quercetin; autoxidation för kurkumin) strategier för syrekontroll och hydrofob inkapsling, vilka kvantitativt visas förlänga halveringstiden med storleksordningar i micellära system och väsentligt i Pickering-emulsioner framställda under high-shear-blandning.[1, 10, 22, 32]

För enhetsprocesser med hög skjuvning visar tillgängliga bevis att skjuvning kan höja temperaturen och främja oxidation (high-shear-blandning) och att ventilbaserade högtrycksprocesser genererar extrem skjuvning och kavitation med tryck, antal passager och inloppstemperatur som viktiga stressvariabler; dessa insikter stöder implementering av kartläggning av tid–temperatur–skjuvning och PAT med stabilitetsindikerande analys.[12–14]

Intressekonflikt

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.[20]