Abstract
Pozadina
Oralna izloženost senolitičkim kandidatima malih molekula i pomoćnim tvarima često je ograničena otapanjem ovisnim o pH vrijednosti, efluksom posredovanim transporterima, brzim metabolizmom te visokom inter- i intraindividualnom varijabilnošću, što može ograničiti ponovljivost sistemske i stanične isporuke. Dasatinib, na primjer, brzo postiže vršne koncentracije (klinički Tmax tipično 0.5–1.0 h), no pokazuje znatnu varijabilnost u Tmax i izloženosti (varijabilnost AUC 32–118% interindividualno; 40–50% intraindividualno). [1] Quercetin pokazuje opsežnu i brzu konjugaciju, pri čemu se ishodišni quercetin ne može detektirati u serumu nakon oralnog doziranja kod štakora, a konjugati dominiraju cirkulirajućom izloženošću. [2]
Opseg
Ovaj narativni pregled sintetizira provjerene kvantitativne nalaze o farmakokinetici i biopristupačnosti za dasatinib, quercetin i fisetin te ih uspoređuje s naprednim formulacijskim pristupima s naglaskom na polimerne matrice (amorfne čvrste disperzije, polimerne nanočestice i polimerne micele). [3–5]
Ključni nalazi
- Pristupi s polimernim matricama mogu (i) povećati otapanje/topljivost kroz raspon gastrointestinalnog pH i smanjiti interakcije lijek-lijek uzrokovane pH vrijednošću (npr. dasatinib ASD XS004 nije pokazao klinički značajnu interakciju s omeprazole; omjeri parametara 80–125%). [1]
- Povećati sistemsku izloženost (npr. nanosuspenzije quercetin povećale su apsolutnu bioraspoloživost na 15.55–23.58% u usporedbi s 3.61% za suspenziju). [4]
- Poboljšati staničnu isporuku (npr. unos povezan s nanočesticama proizveo je ~6-struko veći intenzitet fluorescencije u usporedbi sa slobodnom bojom u HCT116 nakon 1 h; nanočestica quercetin ušla je u stanice SW480, dok slobodni quercetin nije detektiran intracelularno). [6, 7]
Zaključci
Kod različitih agensa, najdosljednije kvantitativne prednosti polimernih matrica su poboljšano otapanje/topljivost i smanjena varijabilnost izloženosti (dasatinib i sorafenib ASDs), povećana sistemska perzistencija (polimerne micele quercetin) i povećana stanična internalizacija (nanočestice quercetin). [3, 5, 6, 8] Glavni translacijski nedostaci su ograničena dostupnost ciljnih točaka stanične selektivnosti specifičnih za senescenciju i oskudica izravnih usporednih studija koje zajednički mjere PK u plazmi, propusnost barijere i intracelularnu isporuku za isti slobodni naspram formuliranog lijeka u istom eksperimentalnom sustavu. [7, 9]
Ključne riječi
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. Uvod
Stanična senescencija, SASP, obrazloženje za senoterapiju, usko grlo kliničke translacije zbog loše farmakokinetike i biopristupačnosti te rastući potencijal enkapsulacije u polimerne matrice
Provjereni skup podataka naglašava da praktično usko grlo za oralno primijenjene spojeve relevantne za senolitike nije samo pitanje događa li se apsorpcija, već je li izloženost ponovljiva i je li apsorbirani kemijski oblik aktivni ishodišni spoj u usporedbi s brzo stvorenim metabolitima. Za dasatinib, kliničke studije izvješćuju o brzoj apsorpciji (tipični Tmax 0.5–1.0 h), ali i o velikim varijacijama u Tmax među ispitanicima (0.28 do 6.3 h) te varijabilnosti izloženosti u AUC (32–118% interindividualno; 40–50% intraindividualno). [1] Ovi obrasci impliciraju da identična oralna doza može rezultirati značajno različitim profilima koncentracije u plazmi tijekom vremena kod različitih pojedinaca, pa čak i kod istog pojedinca u različitim prilikama. [1, 10]
Za polifenolne senolitike kao što su quercetin i fisetin, provjereni dokazi ukazuju na dvije ponavljajuće prepreke. Prvo, kemijska i biofarmaceutska ograničenja (hidrofobnost i ograničenja topljivosti) potiču pristupe temeljene na nosačima radi povećanja bioraspoloživosti. [11, 12] Drugo, brzi metabolizam može pomaknuti sistemsku izloženost s ishodišnog aglikona (npr. nakon oralnog doziranja quercetin kod štakora, ishodišni quercetin nije detektiran u serumu, a konjugirani metaboliti činili su 93.8% cirkulirajuće izloženosti povezane s quercetin prema AUC tijekom 0–60 min). [2]
Strategije enkapsulacije u polimerne matrice (uključujući amorfne čvrste disperzije, polimerne nanočestice i polimerne micele) u provjerenoj se literaturi opetovano navode kao metode za povećanje prividne topljivosti, smanjenje osjetljivosti na pH, usporavanje oslobađanja i povećanje stanične biopristupačnosti. [5, 8, 13] Sukladno tome, cilj ovog pregleda je usporediti kvantitativne nalaze o farmakokinetici i staničnoj biopristupačnosti za standardne (slobodne ili konvencionalne) intervencije naspram naprednih sustava s polimernim matricama za dasatinib, quercetin i fisetin te identificirati nedostatke u dokazima koji trenutno ograničavaju translaciju na paradigme doziranja u senoterapiji. [3, 4, 14]
Smanjenje farmakokinetičke (PK) varijabilnosti pomoću polimernih matrica
Smanjenje PK varijabilnosti — neovisno o povećanju srednje izloženosti — može biti druga ključna translacijska poluga za polimerne matrice. U XS004 križnoj studiji na ljudima, varijabilnost među ispitanicima (CV% GM) u referentnoj formulaciji bila je 4.8 puta veća za Cmax te 4.5 i 4.3 puta veća za mjere AUC u usporedbi s XS004, dok je unutarindividualna varijabilnost AUC bila približno 3 i 2.5 puta veća za referentnu formulaciju nego za XS004 [8].
Zasebna bezvodna formulacija dasatinib postigla je bioekvivalentnu ukupnu izloženost, ali je smanjila unutarindividualnu varijabilnost za AUC ~3 puta i za Cmax ~2.5 puta u odnosu na monohidratnu referencu, uz smanjenje interindividualne varijabilnosti za 1.5–1.8 puta kroz parametre [8, 20]. Autori su ovo smanjenje varijabilnosti označili kao potencijalno klinički relevantno za predvidljivost terapijskog odgovora i individualizaciju doziranja, naglašavajući da bolja PK može značiti nižu varijancu kao i viši srednji AUC [20].
Klinički značaj interakcija s inhibitorima lučenja želučane kiseline
Klinički značaj interakcija s inhibitorima lučenja želučane kiseline dodatno je kontekstualiziran poveznicama s preživljenjem u stvarnom svijetu. U švedskom CML registru, petogodišnje preživljenje procijenjeno je na 79% među korisnicima PPI-ja u usporedbi s 94% među onima koji ne koriste PPI, uz omjer hazarda (hazard ratio) smrti od 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001) koji je ostao značajan nakon prilagodbe (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Iako ovi opservacijski ishodi ne izoliraju učinke specifične za formulaciju, oni naglašavaju zašto su pH-robustne formulacije (npr. pristupi temeljeni na ASD) od interesa u praktičnim kontekstima gdje je popratna terapija uobičajena [19].
Translatorni dokazi za polifenole
Za quercetin i fisetin, provjereni translacijski dokazi jači su za povećanje sistemske izloženosti (poboljšanje apsolutne bioraspoloživosti za nanosuspenzije; velika povećanja Cmax za formulacije fisetin) nego za formalne kliničke ciljne točke ili farmakodinamiku specifičnu za senescenciju [4, 14].
Slično tome, dok višestruki enkapsulirani sustavi bilježe povoljne fizikalno-kemijske atribute (visoka učinkovitost enkapsulacije, nanoskopska veličina, kontrolirano oslobađanje), ovi formulacijski parametri nisu dosljedno upareni s PK kod ljudi i ciljnim točkama stanične biopristupačnosti u istoj studiji, što ograničava argumente za translaciju regulatorne razine temeljene na integriranim paketima dokaza [5, 9].
Sigurnosni ishodi specifični za Navitoclax
Kvantitativni sigurnosni ishodi specifični za navitoclax (uključujući trombocitopeniju) i mjera u kojoj polimerni ili ciljani sustavi ublažavaju takvu toksičnost nisu bili zastupljeni u dostavljenim provjerenim izvadcima.
Zaključci i budući smjerovi
Prioriteti za PK studije i senolitičke nosače sljedeće generacije
Provjereni dokazi podupiru tri glavna zaključka:
- Za pH-osjetljive inhibitore kinaza kao što je dasatinib, polimerne matrice ASD i srodne strategije čvrstog stanja mogu poboljšati otapanje u gotovo neutralnim uvjetima i smanjiti osjetljivost na istodobnu primjenu inhibitora lučenja kiseline, što je pokazano zanemarivim utjecajem omeprazole na izloženost XS004 i izraženim poboljšanjima u otapanju pri pH 6.8 u odnosu na kristalnu referencu [8, 19].
- Za polifenole kao što su quercetin i fisetin, pristupi s polimernim/nanonosačima mogu povećati sistemsku izloženost (uključujući apsolutnu bioraspoloživost za nanosuspenzije), produljiti prozore detekcije i poboljšati staničnu internalizaciju/detekciju u modelnim sustavima [4 7, 14].
- Smanjenje varijabilnosti izloženosti (umjesto samo povećanja srednje izloženosti) pojavljuje se kao mjerljiva korist formulacije za ASD-ove i polimorfno modificiran dasatinib te za ASD sorafenib, potencijalno poboljšavajući predvidljivost doziranja [8].
Ključni istraživački nedostaci i područja za poboljšanje
- Potrebne su izravne usporedne studije koje povezuju poboljšanja u otapanju polimernih matrica s ciljnim točkama isporuke na razini tkiva i stanica, budući da su podaci za dasatinib ASD bogati podacima o otapanju/PK varijabilnosti, ali oskudni u ishodima stanične biopristupačnosti [8].
- Za quercetin, mnoge studije naglašavaju prosjeke skupina ili metriku na razini formulacije, a ne distribuciju individualne varijabilnosti i usporedbe u usklađenim uvjetima između slobodnih naspram formuliranih proizvoda, što ograničava zaključivanje o tome smanjuje li enkapsulacija interindividualnu varijancu u istoj mjeri u kojoj to može za dasatinib ASD-ove [9].
- Ciljano isporučivanje usmjereno na senescenciju i ciljne točke selektivnosti zahtijevaju daljnju pozornost, uz naglasak na studije koje kvantificiraju unos i citotoksičnu selektivnost u senescentnim naspram nesenescentnih stanica u fiziološki relevantnim uvjetima izloženosti, uz podatke o usporedivim mjerilima propusnosti barijere (npr. Caco-2 Papp) i PK u plazmi [7].
Zahvale
Autori zahvaljuju istraživačima čije su studije provjerene i sintetizirane u ovom pregledu [1].
Financiranje
Za ovaj pregled nije primljeno vanjsko financiranje [1].
Sukob interesa
Autori izjavljuju da ne postoji sukob interesa [1].
