Abstract
Pozadina
Oralna izloženost malomolekularnim senolitičkim kandidatima i pomoćnim tvarima često je ograničena otapanjem ovisnim o pH, efluksom posredovanim transporterima, brzim metabolizmom i visokom inter- i intraindividualnom varijabilnošću, što može ograničiti ponovljivost sistemske i stanične isporuke. Dasatinib, na primjer, brzo doseže vršne koncentracije (klinički Tmax obično 0.5–1.0 h), ali pokazuje značajnu varijabilnost u Tmax i izloženosti (varijabilnost AUC 32–118% interindividualno; 40–50% intraindividualno). [1] Quercetin pokazuje ekstenzivnu i brzu konjugaciju, tako da izvorni quercetin nije detektabilan u serumu nakon oralnog doziranja kod štakora, a konjugati dominiraju cirkulirajućom izloženošću. [2]
Opseg
Ovaj narativni pregled sintetizira probrane kvantitativne nalaze o farmakokinetici i bioakcesibilnosti za dasatinib, quercetin i fisetin te ih uspoređuje s naprednim pristupima formulaciji s naglaskom na polimerne matrice (amorfne krute disperzije, polimerne nanočestice i polimerne micele). [3–5]
Ključni nalazi
- Pristupi s polimernim matricama mogu (i) povećati otapanje/topljivost kroz gastrointestinalni pH i smanjiti interakcije lijek-lijek potaknute pH vrijednošću (npr. dasatinib ASD XS004 nije pokazao klinički značajnu interakciju s omeprazole; omjeri parametara 80–125%). [1]
- Povećati sistemsku izloženost (npr. nanosuspenzije quercetin-a povećale su apsolutnu bioraspoloživost na 15.55–23.58% u usporedbi s 3.61% za suspenziju). [4]
- Poboljšati staničnu isporuku (npr. unos povezan s nanočesticama proizveo je ~6 puta veći intenzitet fluorescencije u usporedbi sa slobodnom bojom u HCT116 nakon 1 h; quercetin u nanočesticama ušao je u SW480 stanice, dok slobodni quercetin nije detektiran intracelularno). [6, 7]
Zaključci
Kod svih agenasa, najdosljednije kvantitativne prednosti polimernih matrica su poboljšano otapanje/topljivost i smanjena varijabilnost izloženosti (dasatinib i sorafenib ASD), povećana sistemska perzistencija (polimerne micele quercetin-a) i povećana stanična internalizacija (nanočestice quercetin-a). [3, 5, 6, 8] Glavni translacijski nedostaci su ograničena dostupnost parametara stanične selektivnosti specifičnih za senescenciju i nedostatak head-to-head studija koje zajednički mjere plazmatsku PK, propusnost barijere i intracelularnu isporuku za isti slobodni nasuprot formuliranom lijeku u istom eksperimentalnom sustavu. [7, 9]
Ključne riječi
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. Uvod
Stanična senescencija, SASP, obrazloženje za senoterapiju, usko grlo kliničke translacije zbog loše farmakokinetike i bioakcesibilnosti te obećavajući potencijal enkapsulacije u polimerne matrice
Probrani skup podataka naglašava da praktično usko grlo za oralno primijenjene spojeve relevantne za senolitike nije samo pitanje događa li se apsorpcija, već je li izloženost ponovljiva i je li apsorbirani kemijski oblik aktivni izvorni spoj nasuprot brzo formiranim metabolitima. Za dasatinib, kliničke studije izvješćuju o brzoj apsorpciji (tipični Tmax 0.5–1.0 h), ali i velikim varijacijama u Tmax među ispitanicima (0.28 do 6.3 h) i varijabilnosti izloženosti u AUC (32–118% interindividualno; 40–50% intraindividualno). [1] Ovi obrasci impliciraju da identična oralna doza može rezultirati značajno različitim profilima koncentracije u plazmi tijekom vremena među pojedincima, pa čak i kod istog pojedinca u različitim prilikama. [1, 10]
Za polifenolne senolitike kao što su quercetin i fisetin, probrani dokazi ukazuju na dvije ponavljajuće prepreke. Prvo, kemijska i biofarmaceutska ograničenja (hidrofobnost i ograničenja topljivosti) motiviraju pristupe temeljene na nosačima kako bi se povećala bioraspoloživost. [11, 12] Drugo, brzi metabolizam može pomaknuti sistemsku izloženost s izvornog aglikona (npr. nakon oralnog doziranja quercetin-a kod štakora, izvorni quercetin nije detektiran u serumu, a konjugirani metaboliti činili su 93.8% cirkulirajuće izloženosti povezane s quercetin-om prema AUC tijekom 0–60 min). [2]
Strategije enkapsulacije u polimerne matrice (uključujući amorfne krute disperzije, polimerne nanočestice i polimerne micele) u probranoj se literaturi višekratno navode kao metode za povećanje prividne topljivosti, smanjenje osjetljivosti na pH, usporavanje oslobađanja i povećanje stanične bioakcesibilnosti. [5, 8, 13] Sukladno tome, cilj ovog pregleda je usporediti kvantitativne nalaze o farmakokinetici i staničnoj bioakcesibilnosti za standardne (slobodne ili konvencionalne) intervencije nasuprot naprednim sustavima s polimernom matricom za dasatinib, quercetin i fisetin, te identificirati nedostatke u dokazima koji trenutno ograničavaju translaciju na paradigme doziranja u senoterapiji. [3, 4, 14]
Smanjenje farmakokinetičke (PK) varijabilnosti polimernim matricama
Smanjenje PK varijabilnosti — neovisno o povećanju srednje izloženosti — može biti druga ključna translacijska poluga za polimerne matrice. U XS004 križnoj studiji na ljudima, interindividualna varijabilnost (CV% GM) u referentnoj formulaciji bila je 4.8 puta veća za Cmax te 4.5 i 4.3 puta veća za mjere AUC u usporedbi s XS004, dok je intraindividualna varijabilnost AUC bila približno 3 i 2.5 puta veća za referencu nego za XS004 [8].
Zasebna formulacija bezvodnog dasatinib-a postigla je bioekvivalentnu ukupnu izloženost, ali je smanjila intraindividualnu varijabilnost za AUC ~3 puta i za Cmax ~2.5 puta u usporedbi s monohidratnom referencom, uz smanjenje interindividualne varijabilnosti za 1.5–1.8 puta kroz parametre [8, 20]. Autori su ovo smanjenje varijabilnosti označili kao potencijalno klinički relevantno za predvidljivost terapijskog odgovora i individualizaciju doziranja, potvrđujući da bolja PK može značiti nižu varijancu kao i viši srednji AUC [20].
Klinički značaj interakcija sa supresorima želučane kiseline
Klinički značaj interakcija sa supresorima kiseline dodatno je kontekstualiziran poveznicama s preživljenjem u stvarnom svijetu. U švedskom CML registru, petogodišnje preživljenje procijenjeno je na 79% među korisnicima PPI u usporedbi s 94% među onima koji ne koriste PPI, uz omjer hazarda smrti od 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001) koji je ostao značajan nakon prilagodbe (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Iako ovi opservacijski ishodi ne izoliraju učinke specifične za formulaciju, oni naglašavaju zašto su formulacije robusne na promjene pH (npr. pristupi temeljeni na ASD) od interesa u praktičnim kontekstima gdje je popratna terapija uobičajena [19].
Translacijski dokazi za polifenole
Za quercetin i fisetin, probrani translacijski dokazi jači su za povećanje sistemske izloženosti (poboljšanja apsolutne bioraspoloživosti za nanosuspenzije; velika povećanja Cmax za formulacije fisetin-a) nego za formalne kliničke ishode ili farmakodinamiku specifičnu za senescenciju [4, 14].
Slično tome, dok višestruki enkapsulirani sustavi bilježe povoljne fizikalno-kemijske atribute (visoka učinkovitost enkapsulacije, nanoskopska veličina, kontrolirano oslobađanje), ovi parametri formulacije nisu dosljedno povezani s humanim PK i parametrima stanične bioakcesibilnosti u istoj studiji, što ograničava argumente za translaciju regulatorne razine temeljene na integriranim paketima dokaza [5, 9].
Sigurnosni ishodi specifični za Navitoclax
Kvantitativni sigurnosni ishodi specifični za navitoclax (uključujući trombocitopeniju) i mjera u kojoj polimerni ili ciljani sustavi ublažavaju takvu toksičnost nisu bili zastupljeni u dostavljenim probranim isječcima.
Zaključci i budući smjerovi
Prioriteti za PK studije i sljedeću generaciju senolitičkih nosača
Probrani dokazi podupiru tri glavna zaključka:
- Za pH-osjetljive inhibitore kinaze kao što je dasatinib, ASD s polimernom matricom i srodne strategije u krutom stanju mogu poboljšati otapanje u gotovo neutralnom mediju i smanjiti osjetljivost na popratnu terapiju supresorima kiseline, što je pokazano zanemarivim utjecajem omeprazole na izloženost XS004 i izraženim poboljšanjima u otapanju pri pH 6.8 u odnosu na kristalnu referencu [8, 19].
- Za polifenole kao što su quercetin i fisetin, polimerni/nanonosači mogu povećati sistemsku izloženost (uključujući apsolutnu bioraspoloživost za nanosuspenzije), produljiti prozore detekcije i poboljšati staničnu internalizaciju/detektabilnost u modelnim sustavima [4 7, 14].
- Snižavanje varijabilnosti izloženosti (radije nego samo povećanje srednje izloženosti) pojavljuje se kao mjerljiva prednost formulacije za ASD i polimorfno inženjerirani dasatinib te za ASD sorafenib, potencijalno poboljšavajući predvidljivost doziranja [8].
Ključni istraživački nedostaci i područja za poboljšanje
- Potrebne su head-to-head studije koje povezuju poboljšanja otapanja u polimernoj matrici s isporukom na razini tkiva i stanica, budući da su podaci za dasatinib ASD bogati podacima o otapanju/PK varijabilnosti, ali oskudni u ishodima stanične bioakcesibilnosti [8].
- Za quercetin, mnoge studije naglašavaju grupne sredine ili parametre na razini formulacije, a ne distribucije individualne varijabilnosti i usporedbe u usklađenim uvjetima između slobodnih i formuliranih proizvoda, što ograničava zaključivanje o tome smanjuje li enkapsulacija interindividualnu varijancu u istoj mjeri u kojoj to može za dasatinib ASD [9].
- Isporuka ciljana na senescenciju i parametri selektivnosti zahtijevaju daljnju pozornost, s naglaskom na studije koje kvantificiraju unos i citotoksičnu selektivnost u senescentnim nasuprot nesenescentnim stanicama u fiziološki relevantnim uvjetima izloženosti, uz podatke o usporedivim mjerama propusnosti barijere (npr. Caco-2 Papp) i plazmatsku PK [7].
Zahvale
Autori zahvaljuju istraživačima čije su studije probrane i sintetizirane u ovom pregledu [1].
Financiranje
Za ovaj pregled nije primljeno vanjsko financiranje [1].
Sukob interesa
Autori izjavljuju da nema sukoba interesa [1].
