Összefoglalás
Háttér
A kismolekulás szenolitikus jelöltek és adjuvánsok orális expozícióját gyakran korlátozza a pH-függő oldódás, a transzporter-mediált efflux, a gyors metabolizmus, valamint a magas inter- és intraindividuális variabilitás, ami korlátozhatja a szisztémás és celluláris transzfer reprodukálhatóságát. A dasatinib például gyorsan eléri a csúcskoncentrációt (a klinikai Tmax jellemzően 0,5–1,0 h), ugyanakkor jelentős variabilitást mutat a Tmax és az expozíció tekintetében (az AUC variabilitása interindividuálisan 32–118%; intraindividuálisan 40–50%). [1] A quercetin kiterjedt és gyors konjugáción megy keresztül, így az anyavegyület quercetin nem mutatható ki a szérumban patkányoknak történő orális adagolást követően, és a keringő expozíciót a konjugátumok dominálják. [2]
Célkitűzés
Ez a narratív áttekintés szintetizálja a dasatinib, quercetin és fisetin farmakokinetikájára és bioakcesszibilitására vonatkozó szűrt kvantitatív eredményeket, és összehasonlítja azokat a polimer mátrixokat (amorf szilárd diszperziók, polimer nanorészecskék és polimer micellák) előtérbe helyező fejlett formulációs megközelítésekkel. [3–5]
Kulcsfontosságú megállapítások
- A polimer mátrix alapú megközelítések (i) növelhetik az oldódást/oldhatóságot a gasztrointesztinális pH-tartományban, és csökkenthetik a pH-függő gyógyszer-gyógyszer interakciókat (pl. a dasatinib ASD XS004 nem mutatott klinikailag szignifikáns interakciót az omeprazole-lal; a paraméterarányok 80–125% között mozogtak). [1]
- Növelhetik a szisztémás expozíciót (pl. a quercetin nanoszuszpenziók az abszolút biohasznosulást 15,55–23,58%-ra növelték a szuszpenzió 3,61%-os értékével szemben). [4]
- Fokozhatják a celluláris transzfert (pl. a nanorészecskékhez társuló felvétel ~6-szor magasabb fluoreszcencia intenzitást eredményezett a szabad festékhez képest HCT116 sejtekben 1 h után; a nanorészecskés quercetin bejutott a SW480 sejtekbe, míg a szabad quercetin nem volt kimutatható intracellulárisan). [6, 7]
Következtetések
A különböző ágensek körében a polimer mátrixok legkonzisztensebb kvantitatív előnyei a javult oldódás/oldhatóság és a csökkent expozíciós variabilitás (dasatinib és sorafenib ASD-k), a fokozott szisztémás perzisztencia (quercetin polimer micellák) és a megnövekedett celluláris internalizáció (quercetin nanorészecskék). [3, 5, 6, 8] A fő transzlációs hiányosságok a szeneszcencia-specifikus celluláris szelektivitási végpontok korlátozott rendelkezésre állása, valamint azon head-to-head vizsgálatok hiánya, amelyek ugyanabban az experimentális rendszerben együttesen mérnék a plazma PK-t, a gát-permeabilitást és az intracelluláris transzfert ugyanazon szabad versus formulált gyógyszer esetében. [7, 9]
Kulcsszavak
szenolitikumok, dasatinib, quercetin, fisetin, farmakokinetika, biohasznosulás, polimer nanorészecskék, amorf szilárd diszperzió, polimer micellák, Caco-2
1. Bevezetés
A celluláris szeneszcencia, a SASP, a szenoterápia létjogosultsága, a gyenge farmakokinetika és bioakcesszibilitás mint klinikai transzlációs szűk keresztmetszet, valamint a polimer mátrix alapú enkapszulációban rejlő ígéret.
A szűrt adatkészlet rávilágít arra, hogy az orálisan alkalmazott szenolitikus vonatkozású vegyületek gyakorlati szűk keresztmetszete nem csupán az abszorpció megtörténte, hanem az expozíció reprodukálhatósága, valamint az, hogy a felszívódott kémiai forma az aktív anyavegyület-e, vagy a gyorsan kialakuló metabolitok. A dasatinib esetében a klinikai vizsgálatok gyors abszorpcióról számolnak be (jellemző Tmax 0,5–1,0 h), de nagy egyének közötti variabilitást is mutatnak a Tmax (0,28–6,3 h) és az AUC expozíciós variabilitása (interindividuális 32–118%; intraindividuális 40–50%) tekintetében. [1] Ezek a mintázatok azt sugallják, hogy ugyanaz az orális dózis lényegesen eltérő plazma-idő profilokat eredményezhet a különböző egyéneknél, sőt ugyanazon egyénnél is különböző alkalmakkor. [1, 10]
A polifenolos szenolitikumok, például a quercetin és a fisetin esetében a szűrt bizonyítékok két ismétlődő gátra mutatnak rá. Először is, a kémiai és biofarmáciai korlátok (hidrofobicitás és oldhatósági kötöttségek) hordozóalapú megközelítéseket indokolnak a biohasznosulás növelése érdekében. [11, 12] Másodszor, a gyors metabolizmus eltolhatja a szisztémás expozíciót az anyavegyület aglikontól (pl. patkányoknál végzett orális quercetin adagolás után az anyavegyület quercetin nem volt kimutatható a szérumban, és a konjugált metabolitok tették ki a keringő quercetin-releváns expozíció 93,8%-át az AUC alapján 0–60 perc között). [2]
A polimer mátrix alapú enkapszulációs stratégiákat (beleértve az amorf szilárd diszperziókat, polimer nanorészecskéket és polimer micellákat) a szűrt szakirodalom ismételten olyan módszerként mutatja be, amelyek növelik a látszólagos oldhatóságot, csökkentik a pH-érzékenységet, lassítják a felszabadulást és növelik a celluláris bioakcesszibilitást. [5, 8, 13] Ennek megfelelően a jelen áttekintés célja a dasatinib, quercetin és fisetin kvantitatív farmakokinetikai és celluláris bioakcesszibilitási eredményeinek összehasonlítása a standard (szabad vagy konvencionális) intervenciók és a fejlett polimer mátrix rendszerek között, valamint azon bizonyítéki hiányosságok azonosítása, amelyek jelenleg korlátozzák a szenoterápiás adagolási paradigmák felé történő transzlációt. [3, 4, 14]
A farmakokinetikai (PK) variabilitás csökkentése polimer mátrixokkal
A PK variabilitás csökkentése – az átlagos expozíció növelésétől függetlenül – a polimer mátrixok második kulcsfontosságú transzlációs eszköze lehet. Az XS004 humán crossover vizsgálatban az interindividuális variabilitás (CV% GM) a referencia formuláció esetében 4,8-szor nagyobb volt a Cmax, valamint 4,5-ször és 4,3-szor nagyobb az AUC értékek tekintetében az XS004-hez képest, míg az intraindividuális AUC variabilitás körülbelül 3-szor és 2,5-szer magasabb volt a referencia, mint az XS004 esetében [8].
Egy különálló vízmentes dasatinib formuláció bioekvivalens teljes expozíciót ért el, ugyanakkor ~3-szorosára csökkentette az intraindividuális variabilitást az AUC, és ~2,5-szeresére a Cmax esetében a monohidrát referenciához képest, miközben az interindividuális variabilitás 1,5–1,8-szorosára csökkent a paraméterek mentén [8, 20]. A szerzők a variabilitás ezen csökkenését klinikailag relevánsnak ítélték a terápiás válasz előrejelezhetősége és a dózis egyénre szabása szempontjából, megerősítve, hogy a jobb PK alacsonyabb varianciát és magasabb átlagos AUC-t is jelenthet [20].
A savszekréció-gátlókkal való interakciók klinikai jelentősége
A savszekréció-gátlókkal való interakciók klinikai jelentőségét tovább kontextualizálják a valós életbeli túlélési asszociációk. A svéd CML regiszterben az 5 éves túlélést 79%-ra becsülték a PPI-t használók körében, szemben a PPI-t nem használók 94%-ával; a halálozási kockázati arány (hazard ratio) 3,5 volt (95% CI 2,1–5,3; p<0,0001), amely a korrekció után is szignifikáns maradt (HR 3,1, 95% CI 2,0–4,7) [19].
Bár ezek az obszervációs eredmények nem izolálják a formuláció-specifikus hatásokat, rávilágítanak arra, hogy a pH-robusztus formulációk (pl. ASD-alapú megközelítések) miért bírnak jelentőséggel a gyakorlatban, ahol az egyidejű gyógyszerszedés gyakori [19].
Transzlációs bizonyítékok a polifenolokra vonatkozóan
A quercetin és fisetin esetében a szűrt transzlációs bizonyítékok erősebbek a szisztémás expozíció növekedése (abszolút biohasznosulás javulása nanoszuszpenziók esetén; jelentős Cmax növekedés a fisetin formulációknál) tekintetében, mint a formális klinikai végpontok vagy a szeneszcencia-specifikus farmakodinamika vonatkozásában [4, 14].
Hasonlóképpen, bár számos enkapszulált rendszer kedvező fizikai-kémiai jellemzőkről számol be (magas enkapszulációs hatékonyság, nanoméret, kontrollált felszabadulás), ezek a formulációs metrikák nem párosulnak konzisztensen humán PK és celluláris bioakcesszibilitási végpontokkal ugyanabban a vizsgálatban, ami korlátozza az integrált bizonyítékcsomagokon alapuló, hatósági szintű transzlációs érveket [5, 9].
Navitoclax-specifikus biztonságossági eredmények
A navitoclax-specifikus kvantitatív biztonságossági eredmények (beleértve a thrombocytopeniát), valamint az, hogy a polimer vagy célzott rendszerek milyen mértékben enyhítik ezt a toxicitást, nem szerepeltek a rendelkezésre bocsátott szűrt kivonatokban.
Következtetések és jövőbeni irányok
A PK vizsgálatok és a következő generációs szenolitikus hordozók prioritásai
A szűrt bizonyítékok három fő következtetést támasztanak alá:
- A pH-érzékeny kinázgátlók, mint például a dasatinib esetében a polimer mátrix ASD-k és a kapcsolódó szilárd fázisú stratégiák javíthatják a közel semleges pH-n történő oldódást, és csökkenthetik a savszekréció-gátló egyidejű alkalmazásával szembeni érzékenységet, amint azt az omeprazole elhanyagolható hatása mutatja az XS004 expozícióra, valamint az oldódás jelentős javulása pH 6,8-nál a kristályos referenciához képest [8, 19].
- A polifenolok, például a quercetin és fisetin esetében a polimer/nanohordozó megközelítések növelhetik a szisztémás expozíciót (beleértve a nanoszuszpenziók abszolút biohasznosulását), meghosszabbíthatják a kimutathatósági ablakot, és javíthatják a celluláris internalizációt/kimutathatóságot modellrendszerekben [4 7, 14].
- Az expozíciós variabilitás csökkentése (nem csupán az átlagos expozíció növelése) számszerűsíthető formulációs előnyként jelentkezik az ASD-k, a polimorf-tervezett dasatinib és az ASD sorafenib esetében, ami potenciálisan javítja az adagolás előrejelezhetőségét [8].
Főbb kutatási hiányosságok és fejlesztendő területek
- Olyan head-to-head vizsgálatokra van szükség, amelyek összekapcsolják a polimer mátrix oldódási javulását a szöveti és sejtszintű transzfer végpontokkal, mivel a dasatinib ASD adatok gazdagok az oldódási/PK variabilitási adatokban, de szegényesek a celluláris bioakcesszibilitási eredményekben [8].
- A quercetin esetében sok tanulmány a csoportátlagokat vagy a formuláció-szintű metrikákat hangsúlyozza az egyéni variabilitási eloszlások és a szabad versus formulált termékek összehangolt körülmények közötti összehasonlítása helyett, ami korlátozza a következtetéseket arra vonatkozóan, hogy az enkapszuláció ugyanolyan mértékben csökkenti-e az interindividuális varianciát, mint a dasatinib ASD-k esetében [9].
- A szeneszcencia-célzott transzfer és a szelektivitási végpontok további figyelmet igényelnek, hangsúlyozva azokat a vizsgálatokat, amelyek fiziológiailag releváns expozíciós körülmények között számszerűsítik a felvételt és a citotoxikus szelektivitást a szeneszcens versus nem-szeneszcens sejtekben, az összehasonlítható gát-permeabilitási mutatókkal (pl. Caco-2 Papp) és a plazma PK adatokkal együtt [7].
Köszönetnyilvánítás
A szerzők köszönetüket fejezik ki azon kutatóknak, akiknek vizsgálatait ebben az áttekintésben szűrték és szintetizálták [1].
Finanszírozás
Ehhez az áttekintéshez külső finanszírozás nem érkezett [1].
Összeférhetetlenség
A szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség [1].
