Absztrakt
Háttér
A kismolekulájú szenolitikus jelöltek és adjuvánsok orális expozícióját gyakran korlátozza a pH-függő oldódás, a transzporter-mediált efflux, a gyors metabolizmus, valamint a jelentős inter- és intraindividuális variabilitás, ami korlátozhatja a szisztémás és celluláris célbajuttatás reprodukálhatóságát. A dasatinib például gyorsan eléri a csúcskoncentrációt (klinikai Tmax jellemzően 0,5–1,0 h), ugyanakkor jelentős variabilitást mutat a Tmax és az expozíció tekintetében (AUC variabilitás: 32–118% interindividuális; 40–50% intraindividuális). [1] A quercetin kiterjedt és gyors konjugáción megy keresztül, így a kiindulási quercetin nem mutatható ki a szérumban patkányoknál végzett orális adagolást követően, a keringő expozíciót pedig a konjugátumok dominálják. [2]
Célkitűzés
Ez a narratív összefoglaló a dasatinib, a quercetin és a fisetin farmakokinetikájára és biohozzáférhetőségére vonatkozó szelektált kvantitatív eredményeket szintetizálja, és összehasonlítja azokat a polimer mátrixokra (amorf szilárd diszperziók, polimer nanorészecskék és polimer micellák) épülő fejlett formulációs megközelítésekkel. [3–5]
Legfontosabb megállapítások
- A polimer mátrix alapú megközelítések (i) növelhetik az oldódást/oldékonyságot a gasztrointesztinális pH-tartományban, és csökkenthetik a pH-vezérelt gyógyszer-gyógyszer interakciókat (pl. a dasatinib ASD XS004 nem mutatott klinikailag szignifikáns interakciót az omeprazole-lal; paraméterarányok 80–125%). [1]
- Növelhetik a szisztémás expozíciót (pl. a quercetin nanoszuszpenziók 15,55–23,58%-ra növelték az abszolút biohasznosíthatóságot a szuszpenzió 3,61%-os értékéhez képest). [4]
- Fokozhatják a celluláris célbajuttatást (pl. a nanorészecskékhez kötött felvétel ~6-szor magasabb fluoreszcens intenzitást eredményezett a szabad festékhez képest HCT116 sejtekben 1 h után; a nanorészecskés quercetin bejutott az SW480 sejtekbe, míg a szabad quercetin nem volt kimutatható intracellulárisan). [6, 7]
Következtetések
A különböző hatóanyagok esetében a polimer mátrixok legkövetkezetesebb kvantitatív előnyei a javult oldódás/oldékonyság és a csökkent expozíciós variabilitás (dasatinib és sorafenib ASD-k), a fokozott szisztémás perzisztencia (quercetin polimer micellák), valamint a fokozott celluláris internalizáció (quercetin nanorészecskék). [3, 5, 6, 8] A fő transzlációs hiányosságot a szeneszcencia-specifikus celluláris szelektivitási végpontok korlátozott rendelkezésre állása, valamint azon összehasonlító vizsgálatok hiánya jelenti, amelyek ugyanazon kísérleti rendszerben együttesen mérik a plazma PK-t, a barrier permeabilitást és az intracelluláris bejutást a szabad és a formulált gyógyszer esetében. [7, 9]
Kulcsszavak
szenolitikumok, dasatinib, quercetin, fisetin, farmakokinetika, biohasznosíthatóság, polimer nanorészecskék, amorf szilárd diszperzió, polimer micellák, Caco-2
1. Bevezetés
A celluláris szeneszcencia, a SASP, a szenoterápia racionáléja, a gyenge farmakokinetika és biohozzáférhetőség jelentette klinikai transzlációs szűk keresztmetszet, valamint a polimer mátrix alapú enkapszulációban rejlő új lehetőségek.
A vizsgált adathalmaz hangsúlyozza, hogy az orálisan alkalmazott szenolitikus vonatkozású vegyületek gyakorlati szűk keresztmetszete nem csupán az abszorpció megtörténte, hanem az expozíció reprodukálhatósága, valamint az, hogy a felszívódott kémiai forma az aktív kiindulási vegyület-e vagy a gyorsan képződő metabolitok. A dasatinib esetében a klinikai vizsgálatok gyors abszorpcióról számolnak be (jellemző Tmax 0,5–1,0 h), de nagy egyének közötti variabilitást mutatnak a Tmax (0,28 és 6,3 h között) és az AUC expozíciós variabilitása (32–118% interindividuális; 40–50% intraindividuális) tekintetében. [1] Ezek a mintázatok azt sugallják, hogy egy azonos orális dózis lényegesen eltérő plazma-idő profilokat eredményezhet különböző egyéneknél, sőt ugyanazon egyénnél is különböző alkalmakkor. [1, 10]
A polifenolos szenolitikumok, mint például a quercetin és a fisetin esetében a vizsgált bizonyítékok két visszatérő akadályra mutatnak rá. Először is, a kémiai és biofarmáciai korlátok (hidrofobicitás és oldhatósági korlátok) indokolják a hordozóalapú megközelítéseket a biohasznosíthatóság növelése érdekében. [11, 12] Másodszor, a gyors metabolizmus eltolhatja a szisztémás expozíciót a kiindulási aglikonról (pl. patkányoknál végzett orális quercetin adagolás után a kiindulási quercetin nem volt kimutatható a szérumban, és a konjugált metabolitok tették ki a keringő quercetin-kapcsolt expozíció 93,8%-át az AUC alapján 0–60 perc között). [2]
A polimer mátrix alapú enkapszulációs stratégiákat (beleértve az amorf szilárd diszperziókat, polimer nanorészecskéket és polimer micellákat) a vizsgált szakirodalom ismételten az látszólagos oldhatóság növelésének, a pH-érzékenység csökkentésének, a hatóanyag-leadás lassításának és a celluláris biohozzáférhetőség fokozásának módszereiként keretezi. [5, 8, 13] Ennek megfelelően a jelen összefoglaló célja a dasatinib, a quercetin és a fisetin standard (szabad vagy konvencionális) intervencióinak, valamint fejlett polimer mátrix rendszereinek kvantitatív farmakokinetikai és celluláris biohozzáférhetőségi eredményeinek összehasonlítása, továbbá azon bizonyítékhiányok azonosítása, amelyek jelenleg korlátozzák a szenoterápiás adagolási paradigmákba való transzlációt. [3, 4, 14]
Farmakokinetikai (PK) variabilitás csökkentése polimer mátrixokkal
A PK variabilitás csökkentése – az átlagos expozíció növelésétől függetlenül – a polimer mátrixok másik kulcsfontosságú transzlációs eszköze lehet. Az XS004 humán crossover vizsgálatban a kontroll formuláció interindividuális variabilitása (CV% GM) 4,8-szor magasabb volt a Cmax, valamint 4,5- és 4,3-szor magasabb az AUC értékek esetében az XS004-hez képest, míg az intraindividuális AUC variabilitás körülbelül 3- és 2,5-szer magasabb volt a kontrollnál, mint az XS004 esetében [8].
Egy különálló vízmentes dasatinib formuláció bioekvivalens teljes expozíciót ért el, mégis mintegy 3-szorosára csökkentette az intraindividuális AUC variabilitást és 2,5-szeresére a Cmax variabilitást a monohidrát kontrollhoz képest, az interindividuális variabilitás pedig 1,5–1,8-szorosára csökkent a paraméterek tekintetében [8, 20]. A szerzők a variabilitás ezen csökkenését klinikailag relevánsnak ítélték a terápiás válasz előrejelezhetősége és az adagolás egyénre szabása szempontjából, megerősítve, hogy a jobb PK alacsonyabb varianciát és magasabb átlagos AUC-t is jelenthet [20].
Savszekréció-gátlókkal való interakciók klinikai jelentősége
A savszekréció-gátlókkal való interakciók klinikai jelentőségét tovább árnyalják a valós életből származó túlélési adatok. A svéd CML regiszterben a PPI-t használók körében az 5 éves túlélést 79%-ra becsülték, szemben a PPI-t nem használók 94%-os értékével, a halálozási kockázati arány (hazard ratio) pedig 3,5 volt (95% CI 2,1–5,3; p<0.0001), ami a korrekció után is szignifikáns maradt (HR 3,1, 95% CI 2,0–4,7) [19].
Bár ezek az obszervációs eredmények nem különítik el a formuláció-specifikus hatásokat, rávilágítanak arra, miért bírnak nagy jelentőséggel a pH-robusztus formulációk (pl. ASD-alapú megközelítések) az olyan gyakorlati kontextusokban, ahol a kísérő gyógyszerezés gyakori [19].
Transzlációs bizonyítékok polifenolok esetén
A quercetin és a fisetin esetében a vizsgált transzlációs bizonyítékok erősebbek a szisztémás expozíció növekedése (abszolút biohasznosíthatóság javulása nanoszuszpenziók esetén; jelentős Cmax emelkedés fisetin formulációk esetén) tekintetében, mint a formális klinikai végpontok vagy a szeneszcencia-specifikus farmakodinámia vonatkozásában [4, 14].
Hasonlóképpen, bár számos enkapszulált rendszer kedvező fizikai-kémiai tulajdonságokról (magas enkapszulációs hatékonyság, nanoméret, kontrollált hatóanyag-leadás) számol be, ezek a formulációs metrikák nem párosulnak következetesen humán PK és celluláris biohozzáférhetőségi végpontokkal ugyanazon vizsgálaton belül, ami korlátozza az integrált bizonyítékcsomagokon alapuló, hatósági szintű transzlációs érveket [5, 9].
Navitoclax-specifikus biztonságossági eredmények
A navitoclax-ra jellemző kvantitatív biztonságossági eredmények (beleértve a thrombocytopeniát) és az, hogy a polimer vagy célzott rendszerek milyen mértékben mérséklik ezt a toxicitást, nem szerepeltek a rendelkezésre bocsátott vizsgált kivonatokban.
Következtetések és jövőbeli irányok
A PK-vizsgálatok és a következő generációs szenolitikus hordozók prioritásai
A vizsgált bizonyítékok három fő következtetést támasztanak alá:
- A pH-érzékeny kinázgátlók, mint például a dasatinib esetében a polimer mátrix ASD-k és a kapcsolódó szilárd fázisú stratégiák javíthatják a közel semleges közegben való oldódást és csökkenthetik a savszekréció-gátló gyógyszerek hatását, amit az omeprazole XS004 expozícióra gyakorolt elhanyagolható hatása és a kristályos kontrollhoz képest pH 6,8-nál tapasztalt jelentős oldódási javulás is mutat [8, 19].
- A polifenolok, például a quercetin és a fisetin esetében a polimer/nanohordozó megközelítések növelhetik a szisztémás expozíciót (beleértve a nanoszuszpenziók abszolút biohasznosíthatóságát), meghosszabbíthatják a kimutathatósági ablakot, és javíthatják a celluláris internalizációt/kimutathatóságot a modellrendszerekben [4 7, 14].
- Az expozíciós variabilitás csökkentése (nem csupán az átlagos expozíció növelése) számszerűsíthető formulációs előnyként jelenik meg az ASD-k, a polimorf-módosított dasatinib és az ASD sorafenib esetében, ami potenciálisan javítja az adagolás előrejelezhetőségét [8].
Alapvető kutatási hiányosságok és fejlesztendő területek
- Olyan összehasonlító vizsgálatokra van szükség, amelyek összekapcsolják a polimer mátrixok oldódási javulását a szöveti és sejtszintű célbajuttatási végpontokkal, mivel a dasatinib ASD adatok gazdagok az oldódási/PK variabilitási adatokban, de hiányosak a celluláris biohozzáférhetőségi eredmények tekintetében [8].
- A quercetin esetében sok vizsgálat a csoportátlagokat vagy a formuláció-szintű metrikákat hangsúlyozza az egyéni variabilitási eloszlások és a szabad versus formulált termékek azonos körülmények közötti összehasonlítása helyett, ami korlátozza a következtetést arra vonatkozóan, hogy az enkapszuláció olyan mértékben csökkenti-e az interindividuális varianciát, mint a dasatinib ASD-k esetében [9].
- A szeneszcencia-célzott célbajuttatás és a szelektivitási végpontok további figyelmet igényelnek, különös tekintettel azokra a vizsgálatokra, amelyek kvantifikálják a felvételt és a citotoxikus szelektivitást a szeneszcens versus nem-szeneszcens sejtekben fiziológiailag releváns expozíciós körülmények között, a barrier permeabilitási metrikák (pl. Caco-2 Papp) és a plazma PK összehasonlítható adatai mellett [7].
Köszönetnyilvánítás
A szerzők köszönetet mondanak azon kutatóknak, akiknek vizsgálatait ebben az összefoglalóban áttekintettük és szintetizáltuk [1].
Finanszírozás
A jelen összefoglaló elkészítéséhez nem érkezett külső finanszírozás [1].
Összeférhetetlenség
A szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség [1].
