Аннотация
Обоснование
Пероральное воздействие низкомолекулярных кандидатов в сенолитики и адъювантов часто ограничивается pH-зависимым растворением, эффлюксом, опосредованным транспортерами, быстрым метаболизмом, а также высокой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью, что может снижать воспроизводимость системной и клеточной доставки. Например, dasatinib быстро достигает пиковых концентраций (клинический Tmax обычно составляет 0.5–1.0 h), однако демонстрирует значительную вариабельность Tmax и экспозиции (вариабельность AUC составляет 32–118% межсубъектно; 40–50% внутрисубъектно). [1] Quercetin подвергается интенсивному и быстрому конъюгированию, вследствие чего исходный quercetin не обнаруживается в сыворотке крови после перорального введения крысам, а в системной экспозиции преобладают конъюгаты. [2]
Обзор
В данном нарративном обзоре обобщены отобранные количественные данные о PK и биоакцессивности для dasatinib, quercetin и fisetin, а также проводится их сравнение с передовыми подходами к разработке рецептур с упором на полимерные матрицы (ASD, полимерные наночастицы и полимерные мицеллы). [3–5]
Основные результаты
- Подходы на основе полимерных матриц могут (i) повышать растворимость в широком диапазоне pH желудочно-кишечного тракта и снижать риск лекарственных взаимодействий, обусловленных уровнем pH (например, dasatinib ASD XS004 не продемонстрировал клинически значимого взаимодействия с omeprazole; соотношение параметров составило 80–125%). [1]
- Увеличивать системную экспозицию (например, наносуспензии quercetin повышали абсолютную биодоступность до 15.55–23.58% против 3.61% для стандартной суспензии). [4]
- Улучшать клеточную доставку (например, поглощение, связанное с наночастицами, обеспечивало в ~6 раз более высокую интенсивность флуоресценции по сравнению со свободным красителем в HCT116 через 1 h; наночастицы quercetin проникали в клетки SW480, тогда как свободный quercetin внутриклеточно не обнаруживался). [6, 7]
Выводы
Для различных агентов наиболее стабильными количественными преимуществами полимерных матриц являются улучшенное растворение/растворимость и снижение вариабельности экспозиции (dasatinib и sorafenib ASD), повышение системной персистенции (полимерные мицеллы quercetin) и усиление клеточной интернализации (наночастицы quercetin). [3, 5, 6, 8] Основными трансляционными пробелами являются ограниченная доступность конечных точек клеточной селективности, специфичных для старения (senescence), и дефицит прямых сравнительных исследований (head-to-head), в которых одновременно измерялись бы плазменная PK, проницаемость барьеров и внутриклеточная доставка для одного и того же свободного и формулированного препарата в одной и той же экспериментальной системе. [7, 9]
Ключевые слова
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. Введение
Клеточное старение (senescence), SASP, обоснование сенотерапии, клинико-трансляционное «узкое место» в виде неудовлетворительной PK и биоакцессивности, а также многообещающие перспективы инкапсуляции в полимерные матрицы.
Отобранный массив данных подчеркивает, что практическим препятствием для перорально вводимых сенолитических соединений является не просто сам факт абсорбции, а воспроизводимость экспозиции и то, является ли абсорбированная химическая форма активным исходным соединением или быстро образующимися метаболитами. Для dasatinib клинические исследования сообщают о быстрой абсорбции (типичный Tmax 0.5–1.0 h), но также о значительных межсубъектных различиях в Tmax (от 0.28 до 6.3 h) и вариабельности экспозиции AUC (32–118% межсубъектно; 40–50% внутрисубъектно). [1] Такие закономерности подразумевают, что идентичная пероральная доза может приводить к существенно различающимся профилям концентрация-время в плазме у разных лиц и даже у одного и того же человека в разных случаях. [1, 10]
Для полифенольных сенолитиков, таких как quercetin и fisetin, данные указывают на два повторяющихся барьера. Во-первых, химические и биофармацевтические ограничения (гидрофобность и ограничения растворимости) обуславливают необходимость применения подходов на основе носителей для повышения биодоступности. [11, 12] Во-вторых, быстрый метаболизм может смещать системную экспозицию в сторону от исходного агликона (например, после перорального введения quercetin крысам исходный quercetin не обнаруживался в сыворотке, а на долю конъюгированных метаболитов приходилось 93.8% системной экспозиции quercetin по AUC в интервале 0–60 min). [2]
Стратегии инкапсуляции в полимерные матрицы (включая ASD, полимерные наночастицы и полимерные мицеллы) неоднократно описываются в литературе как методы повышения кажущейся растворимости, снижения чувствительности к pH, замедления высвобождения и повышения клеточной биоакцессивности. [5, 8, 13] Соответственно, целью данного обзора является сравнение количественных данных о PK и клеточной биоакцессивности для стандартных (свободных или традиционных) вмешательств и передовых систем на основе полимерных матриц для dasatinib, quercetin и fisetin, а также выявление пробелов в доказательной базе, которые в настоящее время ограничивают трансляцию в парадигмы дозирования сенотерапии. [3, 4, 14]
Снижение вариабельности фармакокинетики (PK) с помощью полимерных матриц
Снижение вариабельности PK — независимо от увеличения средней экспозиции — может стать вторым ключевым трансляционным рычагом для полимерных матриц. В перекрестном исследовании XS004 на людях межсубъектная вариабельность (CV% GM) референтного препарата была в 4.8 раза выше для Cmax и в 4.5 и 4.3 раза выше для показателей AUC по сравнению с XS004, в то время как внутрисубъектная вариабельность AUC была примерно в 3 и 2.5 раза выше для референтного препарата, чем для XS004 [8].
Отдельная безводная форма dasatinib обеспечила биоэквивалентную общую экспозицию, при этом снизив внутрисубъектную вариабельность AUC в ~3 раза и Cmax в ~2.5 раза по сравнению с моногидратным референтным препаратом; межсубъектная вариабельность снизилась в 1.5–1.8 раза по всем параметрам [8, 20]. Авторы обозначили это снижение вариабельности как потенциально клинически значимое для предсказуемости терапевтического ответа и индивидуализации дозирования, подтверждая, что улучшение PK может означать как снижение дисперсии, так и повышение среднего значения AUC [20].
Клиническая значимость взаимодействий с антацидными средствами
Клиническая значимость взаимодействий с антацидными средствами дополнительно подтверждается ассоциациями с выживаемостью в реальной практике. В шведском реестре CML 5-летняя выживаемость оценивалась в 79% среди пользователей PPI против 94% среди тех, кто не принимал PPI, при этом отношение рисков смерти составило 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001) и оставалось значимым после корректировки (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Хотя эти обсервационные результаты не изолируют эффекты конкретных формуляций, они подчеркивают, почему pH-устойчивые составы (например, подходы на основе ASD) представляют интерес в практических условиях, где часто встречается сопутствующая терапия [19].
Трансляционные доказательства для полифенолов
Для quercetin и fisetin отобранные трансляционные доказательства более убедительны в отношении повышения системной экспозиции (улучшение абсолютной биодоступности для наносуспензий; значительное увеличение Cmax для формуляций fisetin), чем в отношении формальных клинических конечных точек или специфической для старения фармакодинамики [4, 14].
Аналогично, хотя для многих инкапсулированных систем сообщается о благоприятных физико-химических характеристиках (высокая эффективность инкапсуляции, наноразмер, контролируемое высвобождение), эти метрики качества препарата не всегда сопоставляются с данными PK у человека и конечными точками клеточной биоакцессивности в рамках одного исследования, что ограничивает аргументацию для трансляции на регуляторном уровне на основе интегрированных пакетов доказательств [5, 9].
Результаты по безопасности, специфичные для Navitoclax
Количественные результаты по безопасности, специфичные для navitoclax (включая тромбоцитопению), и степень, в которой полимерные или таргетные системы смягчают такую токсичность, не были представлены в предоставленных материалах.
Выводы и будущие направления
Приоритеты для исследований PK и носителей сенолитиков нового поколения
Отобранные данные подтверждают три основных вывода:
- Для pH-чувствительных ингибиторов киназ, таких как dasatinib, ASD на основе полимерных матриц и родственные стратегии твердотельного модифицирования могут улучшить растворение в среде, близкой к нейтральной, и снизить чувствительность к сопутствующему приему антацидных средств, что подтверждается пренебрежимо малым влиянием omeprazole на экспозицию XS004 и заметным улучшением растворения при pH 6.8 по сравнению с кристаллическим референтным препаратом [8, 19].
- Для полифенолов, таких как quercetin и fisetin, полимерные/наноразмерные носители могут повышать системную экспозицию (включая абсолютную биодоступность для наносуспензий), расширять окна детектирования и улучшать клеточную интернализацию/детектируемость в модельных системах [4, 7, 14].
- Снижение вариабельности экспозиции (а не только увеличение средней экспозиции) становится количественно измеримым преимуществом формуляций ASD и полиморфно-модифицированного dasatinib, а также ASD sorafenib, что потенциально улучшает предсказуемость дозирования [8].
Ключевые пробелы в исследованиях и области для совершенствования
- Необходимы прямые сравнительные исследования (head-to-head), связывающие улучшение растворения в полимерных матрицах с конечными точками доставки на тканевом и клеточном уровнях, так как данные по dasatinib ASD богаты сведениями о вариабельности растворения/PK, но скудны в отношении результатов клеточной биоакцессивности [8].
- Для quercetin во многих исследованиях акцент делается на средних значениях по группам или метриках препарата, а не на распределении индивидуальной вариабельности и сравнении в сопоставимых условиях для свободных и формулированных продуктов, что ограничивает выводы о том, снижает ли инкапсуляция межсубъектную дисперсию в той же степени, как это происходит для dasatinib ASD [9].
- Конечные точки доставки, направленной на старение (senescence), и селективности требуют дальнейшего внимания, с упором на исследования, количественно оценивающие поглощение и цитотоксическую селективность в стареющих и нестареющих клетках в физиологически релевантных условиях экспозиции, наряду с данными о сопоставимых показателях проницаемости барьеров (например, Caco-2 Papp) и плазменной PK [7].
Благодарности
Авторы выражают благодарность исследователям, чьи работы были отобраны и обобщены в данном обзоре [1].
Финансирование
Для данного обзора внешнее финансирование не привлекалось [1].
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов [1].
