บทคัดย่อ
ภูมิหลัง
การได้รับสารประกอบกลุ่มเซโนไลติก (senolytic) ขนาดโมเลกุลเล็กและสารเสริมผ่านทางปากมักถูกจำกัดด้วยการละลายที่ขึ้นกับค่า pH การขับออกผ่านตัวขนส่ง การเผาผลาญที่รวดเร็ว และความแปรปรวนสูงทั้งระหว่างบุคคลและภายในบุคคล ซึ่งอาจจำกัดความสามารถในการทำซ้ำของการนำส่งเข้าสู่ระบบร่างกายและระดับเซลล์ ตัวอย่างเช่น ดาซาตินิบ (dasatinib) มีความเข้มข้นถึงจุดสูงสุดอย่างรวดเร็ว (โดยทั่วไป Tmax ทางคลินิกคือ 0.5–1.0 ชั่วโมง) แต่กลับแสดงความแปรปรวนอย่างมากในค่า Tmax และการรับสัมผัส (ความแปรปรวนของ AUC ระหว่างบุคคล 32–118%; ภายในบุคคล 40–50%) [1] เคอร์คูทิน (quercetin) แสดงการผันแปร (conjugation) ที่กว้างขวางและรวดเร็ว จนทำให้ไม่สามารถตรวจพบเคอร์คูทินรูปตั้งต้นในซีรั่มได้หลังการให้ยาทางปากในหนู และสารประกอบเชิงซ้อนเป็นสัดส่วนหลักของการรับสัมผัสในกระแสเลือด [2]
ขอบเขต
บทความปริทัศน์เชิงบรรยายนี้ทำการสังเคราะห์ผลการค้นพบเชิงปริมาณที่ผ่านการคัดกรองเกี่ยวกับเภสัชจลนศาสตร์และการเข้าถึงทางชีวภาพของดาซาตินิบ เคอร์คูทิน และฟิเซติน (fisetin) พร้อมทั้งเปรียบเทียบกับแนวทางการพัฒนาสูตรตำรับขั้นสูงที่เน้นเมทริกซ์พอลิเมอร์ (การกระจายตัวของแข็งอสัณฐาน อนุภาคนาโนพอลิเมอร์ และไมเซลล์พอลิเมอร์) [3–5]
ข้อค้นพบสำคัญ
- แนวทางเมทริกซ์พอลิเมอร์สามารถ (i) เพิ่มการละลาย/ความสามารถในการละลายทั่วทั้งค่า pH ของทางเดินอาหาร และลดปฏิกิริยาระหว่างยาและยาที่ขับเคลื่อนด้วย pH (เช่น ดาซาตินิบ ASD XS004 ไม่แสดงปฏิกิริยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกกับโอเมพราโซล [omeprazole]; อัตราส่วนพารามิเตอร์ 80–125%) [1]
- เพิ่มการรับสัมผัสในระบบร่างกาย (เช่น นาโนซูสเพนชันของเคอร์คูทินเพิ่มการดูดซึมชีวภาพสัมบูรณ์เป็น 15.55–23.58% เทียบกับ 3.61% ของรูปแบบแขวนตะกอน) [4]
- เสริมการนำส่งเข้าสู่เซลล์ (เช่น การดูด 3 เข้าสู่เซลล์ที่เกี่ยวข้องกับอนุภาคนาโนทำให้ความเข้มข้นของฟลูออเรสเซนส์สูงขึ้นประมาณ 6 เท่าเทียบกับสีย้อมอิสระในเซลล์ HCT116 ที่เวลา 1 ชั่วโมง; เคอร์คูทินในรูปอนุภาคนาโนเข้าสู่เซลล์ SW480 ในขณะที่ไม่ตรวจพบเคอร์คูทินอิสระภายในเซลล์) [6, 7]
บทสรุป
ในบรรดาตัวยาต่างๆ ประโยชน์เชิงปริมาณที่สม่ำเสมอที่สุดของเมทริกซ์พอลิเมอร์คือการปรับปรุงการละลาย/ความสามารถในการละลายและการลดความแปรปรวนของการรับสัมผัส (ASD ของดาซาตินิบและซอราฟินิบ [sorafenib]) การเพิ่มความคงตัวในระบบร่างกาย (ไมเซลล์พอลิเมอร์ของเคอร์คูทิน) และการเพิ่มการนำเข้าสู่เซลล์ (อนุภาคนาโนของเคอร์คูทิน) ช่องว่างสำคัญในการแปลผลสู่การปฏิบัติจริงคือความพร้อมใช้งานที่จำกัดของจุดยุติความจำเพาะต่อเซลล์ที่มีความชราภาพ (senescence-specific cellular selectivity endpoints) และความขาดแคลนของการศึกษาแบบเปรียบเทียบโดยตรง (head-to-head) ที่วัดเภสัชจลนศาสตร์ในพลาสมา ความสามารถในการซึมผ่านของเกราะป้องกัน และการนำส่งภายในเซลล์ร่วมกัน สำหรับยาอิสระเทียบกับยาในรูปแบบตำรับเดียวกันในระบบทดลองเดียวกัน [3, 5, 6, 8][7, 9]
คำสำคัญ
เซโนไลติกส์, ดาซาตินิบ, เคอร์คูทิน, ฟิเซติน, เภสัชจลนศาสตร์, การดูดซึมชีวภาพ, อนุภาคนาโนพอลิเมอร์, การกระจายตัวของแข็งอสัณฐาน, ไมเซลล์พอลิเมอร์, Caco-2
1. บทนำ
ภาวะชราภาพของเซลล์ (Cellular senescence), SASP, เหตุผลสนับสนุนสำหรับการบำบัดด้วยเซโนเทอราพี (senotherapy), คอขวดของการแปลผลทางคลินิกจากเภสัชจลนศาสตร์และการเข้าถึงทางชีวภาพที่ย่ำแย่ และแนวโน้มที่กำลังเกิดขึ้นของการห่อหุ้มด้วยเมทริกซ์พอลิเมอร์
ชุดข้อมูลที่ผ่านการคัดกรองเน้นย้ำว่าคอขวดในทางปฏิบัติสำหรับสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับเซโนไลติกที่บริหารผ่านทางปากนั้นไม่ใช่เพียงแค่การเกิดการดูดซึมหรือไม่ แต่เป็นการพิจารณาว่าการรับสัมผัสนั้นสามารถทำซ้ำได้หรือไม่ และรูปแบบทางเคมีที่ถูกดูดซึมนั้นคือสารประกอบตั้งต้นที่ออกฤทธิ์หรือเป็นเมแทบอไลต์ที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว สำหรับดาซาตินิบ การศึกษาทางคลินิกรายงานการดูดซึมที่รวดเร็ว (Tmax ทั่วไป 0.5–1.0 ชั่วโมง) แต่ยังมีความแปรปรวนระหว่างบุคคลขนาดใหญ่ในค่า Tmax (0.28 ถึง 6.3 ชั่วโมง) และความแปรปรวนของการรับสัมผัสในค่า AUC (ความแปรปรวนระหว่างบุคคล 32–118%; ภายในบุคคล 40–50%) [1] รูปแบบเหล่านี้บ่งชี้ว่าขนาดยาทางปากที่เหมือนกันสามารถให้โปรไฟล์ความเข้มข้นในพลาสมาเทียบกับเวลาที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในแต่ละบุคคล และแม้กระทั่งภายในบุคคลเดียวกันในโอกาสที่แตกต่างกัน [1, 10]
สำหรับสารประกอบโพลีฟีนอลิกเซโนไลติก เช่น เคอร์คูทินและฟิเซติน หลักฐานที่ผ่านการคัดกรองชี้ให้เห็นอุปสรรคที่เกิดขึ้นซ้ำสองประการ ประการแรก ข้อจำกัดทางเคมีและชีวเภสัชศาสตร์ (ข้อจำกัดด้านความเป็นไลพิดและความสามารถในการละลาย) เป็นแรงผลักดันให้ใช้แนวทางที่มีตัวพาเป็นหลักเพื่อเพิ่มการดูดซึมชีวภาพ [11, 12] ประการที่สอง การเผาผลาญที่รวดเร็วสามารถเปลี่ยนการรับสัมผัสในระบบร่างกายให้ออกห่างจากสารตั้งต้นอะกลัยโคน (aglycone) (เช่น หลังการให้เคอร์คูทินทางปากในหนู ไม่พบเคอร์คูทินตั้งต้นในซีรั่ม และเมแทบอไลต์ที่เกิดการผันแปรคิดเป็น 93.8% ของการรับสัมผัสที่เกี่ยวข้องกับเคอร์คูทินในกระแสเลือดโดยพิจารณาจาก AUC 0–60 นาที) [2]
กลยุทธ์การห่อหุ้มด้วยเมทริกซ์พอลิเมอร์ (รวมถึงการกระจายตัวของแข็งอสัณฐาน อนุภาคนาโนพอลิเมอร์ และไมเซลล์พอลิเมอร์) ถูกระบุซ้ำๆ ในวรรณกรรมที่ผ่านการคัดกรองว่าเป็นวิธีการเพิ่มความสามารถในการละลายปรากฏ (apparent solubility) ลดความไวต่อค่า pH ชะลอการปลดปล่อย และเพิ่มการเข้าถึงทางชีวภาพระดับเซลล์ [5, 8, 13] ดังนั้น วัตถุประสงค์ของบทความปริทัศน์นี้คือการเปรียบเทียบผลการค้นพบทางเภสัชจลนศาสตร์เชิงปริมาณและการเข้าถึงทางชีวภาพระดับเซลล์ระหว่างการรักษาแบบมาตรฐาน (รูปแบบอิสระหรือแบบดั้งเดิม) กับระบบเมทริกซ์พอลิเมอร์ขั้นสูงสำหรับดาซาตินิบ เคอร์คูทิน และฟิเซติน และเพื่อระบุช่องว่างของหลักฐานที่ปัจจุบันจำกัดการแปลผลสู่รูปแบบการให้ยาในการบำบัดด้วยเซโนเทอราพี [3, 4, 14]
การลดความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ด้วยเมทริกซ์พอลิเมอร์
การลดความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์ (ไม่ขึ้นกับการเพิ่มค่าเฉลี่ยของการรับสัมผัส) อาจเป็นกลไกขับเคลื่อนการแปลผลที่สำคัญประการที่สองสำหรับเมทริกซ์พอลิเมอร์ ในการศึกษาแบบไขว้ (crossover) ในมนุษย์ของ XS004 ความแปรปรวนระหว่างบุคคล (CV% GM) ในสูตรตำรับอ้างอิงสูงกว่าสำหรับ Cmax ถึง 4.8 เท่า และสูงกว่าสำหรับค่าการวัด AUC ถึง 4.5 และ 4.3 เท่าเมื่อเทียบกับ XS004 ในขณะที่ความแปรปรวนของ AUC ภายในบุคคลสูงกว่าในสูตรอ้างอิงประมาณ 3 และ 2.5 เท่าเมื่อเทียบกับ XS004 [8].
สูตรตำรับดาซาตินิบไร้น้ำ (anhydrous) อีกสูตรหนึ่งบรรลุการรับสัมผัสรวมที่เทียบเท่าทางชีวภาพ (bioequivalent) แต่ลดความแปรปรวนภายในบุคคลสำหรับ AUC ลงประมาณ 3 เท่าและสำหรับ Cmax ลงประมาณ 2.5 เท่าเมื่อเทียบกับรูปแบบอ้างอิงโมโนไฮเดรต โดยมีความแปรปรวนระหว่างบุคคลลดลง 1.5–1.8 เท่าในทุกพารามิเตอร์ [8, 20] ผู้นำนิพนธ์ได้ระบุว่าการลดความแปรปรวนนี้มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกที่อาจเกิดขึ้นต่อความสามารถในการคาดการณ์ของการตอบสนองทาง 4 การรักษาและการปรับขนาดยาเฉพาะบุคคล ซึ่งตอกย้ำว่า “เภสัชจลนศาสตร์ที่ดีกว่า” อาจหมายถึงความแปรปรวนที่ต่ำลงเช่นเดียวกับค่าเฉลี่ย AUC ที่สูงขึ้น [20].
นัยสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยาระหว่างยากับสารระงับกรด
นัยสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยาระหว่างยากับสารระงับกรดถูกทำให้มีความชัดเจนยิ่งขึ้นด้วยความสัมพันธ์ของอัตราการรอดชีวิตในโลกความเป็นจริง ในทะเบียนโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง (CML) ของสวีเดน อัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีถูกประมาณไว้ที่ 79% ในกลุ่มผู้ใช้ PPI เทียบกับ 94% ในกลุ่มผู้ที่ไม่ใช้ PPI โดยมีอัตราส่วนอันตราย (hazard ratio) ของการเสียชีวิตเท่ากับ 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001) ซึ่งยังคงมีนัยสำคัญหลังจากการปรับค่า (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
แม้ว่าผลลัพธ์จากการสังเกตเหล่านี้จะไม่แยกผลกระทบเฉพาะของสูตรตำรับ แต่อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์เหล่านี้เน้นย้ำว่าเหตุใดสูตรตำรับที่ทนต่อค่า pH (เช่น แนวทางที่ใช้ ASD) จึงเป็นที่สนใจในบริบททางปฏิบัติที่การใช้ยาร่วมกันเป็นเรื่องปกติ [19].
หลักฐานเชิงประจักษ์ด้านการแปลผลสำหรับโพลีฟีนอล
สำหรับเคอร์คูทินและฟิเซติน หลักฐานเชิงประจักษ์ด้านการแปลผลที่ผ่านการคัดกรองมีความแข็งแกร่งมากกว่าสำหรับการเพิ่มขึ้นของการรับสัมผัสในระบบร่างกาย (การปรับปรุงการดูดซึมชีวภาพสัมบูรณ์สำหรับนาโนซูสเพนชัน; การเพิ่มขึ้นอย่างมากของ Cmax สำหรับสูตรตำรับฟิเซติน) มากกว่าจุดยุติทางคลินิกที่เป็นทางการหรือเภสัชพลศาสตร์ที่มีความจำเพาะต่อความชราภาพ [4, 14].
ในทำนองเดียวกัน แม้ว่าระบบการห่อหุ้มหลายระบบจะรายงานคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่น่าพอใจ (ประสิทธิภาพการห่อหุ้มสูง ขนาดระดับนาโน การปลดปล่อยแบบควบคุม) แต่ตัวชี้วัดสูตรตำรับเหล่านี้ไม่ได้ถูกจับคู่กับจุดยุติทางเภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์และการเข้าถึงทางชีวภาพระดับเซลล์อย่างสม่ำเสมอในการศึกษาเดียวกัน ซึ่งจำกัดข้อโต้แย้งในการแปลผลระดับมาตรฐานการกำกับดูแลที่อิงตามชุดหลักฐานแบบบูรณาการ [5, 9].
ผลลัพธ์ด้านความปลอดภัยที่มีความจำเพาะต่อนาวิโทคลักซ์
ผลลัพธ์ด้านความปลอดภัยเชิงปริมาณที่มีความจำเพาะชาต่อนาวิโทคลักซ์ [navitoclax] (รวมถึงภาวะเกล็ดเลือดต่ำ [thrombocytopenia]) และขอบเขตที่ระบบพอลิเมอร์หรือระบบมุ่งเป้าสามารถบรรเทาความเป็นพิษดังกล่าวได้นั้นไม่ปรากฏในส่วนคัดลอกที่ผ่านการคัดกรองที่ให้มา
บทสรุปและแนวทางในอนาคต
ลำดับความสำคัญสำหรับการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์และตัวพาสเซโนไลติกรุ่นต่อไป
หลักฐานที่ผ่านการคัดกรองสนับสนุนข้อสรุปหลักสามประการ:
- สำหรับสารยับยั้งไคเนสที่ไวต่อค่า pH เช่น ดาซาตินิบ เมทริกซ์พอลิเมอร์ ASD และกลยุทธ์สถานะของแข็งที่เกี่ยวข้องสามารถปรับปรุงการละลายใกล้สภาวะเป็นกลางและลดความไวต่อการใช้ยาร่วมกับสารระงับกรด ดังแสดงโดยผลกระทบที่น้อยมากของโอเมพราโซลต่อการรับสัมผัสของ XS004 และการปรับปรุงที่เด่นชัดในการละลายที่ pH 6.8 เมื่อเทียบกับรูปแบบผลึกอ้างอิง [8, 19].
- สำหรับโพลีฟีนอลเช่นเคอร์คูทินและฟิเซติน แนวทางพอลิเมอร์/ตัวพานาโนสามารถเพิ่มการรับสัมผัสในระบบร่างกาย (รวมถึงการดูดซึมชีวภาพสัมบูรณ์สำหรับนาโนซูสเพนชัน) ขยายหน้าต่างการตรวจพบ และปรับปรุงการนำเข้าสู่เซลล์/การตรวจพบในระบบจำลอง [4“7, 14].
- การลดความแปรปรวนของการรับสัมผัส (มากกว่าการเพิ่มเฉพาะค่าเฉลี่ยของการรับสัมผัส) ปรากฏเป็นประโยชน์ของสูตรตำรับที่สามารถวัดปริมาณได้สำหรับ ASD และดาซาตินิบที่ปรับแต่งโพลีมอร์ฟ (polymorph-engineered) รวมถึงซอราฟินิบ ASD ซึ่งอาจช่วยปรับปรุงความสามารถในการคาดการณ์การให้ยา [8].
ช่องว่างการวิจัยที่สำคัญและพื้นที่สำหรับการปรับปรุง
- จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบเปรียบเทียบโดยตรงที่เชื่อมโยงการปรับปรุงการละลายของเมทริกซ์พอลิเมอร์เข้ากับจุดยุติการนำส่งระดับเนื้อเยื่อและเซลล์ เนื่องจากข้อมูล ASD ของดาซาตินิบมีความอุดมสมบูรณ์ในด้านข้อมูลความแปรปรวนของการละลาย/PK แต่มีความเบาบางในด้านผลลัพธ์การเข้าถึงทางชีวภาพระดับเซลล์ [8].
- สำหรับเคอร์คูทิน การศึกษาจำนวนมากเน้นค่าเฉลี่ยของกลุ่มหรือตัวชี้วัดระดับสูตรตำรับมากกว่าการกระจายความแปรปรวนรายบุคคลและการเปรียบเทียบภายใต้สภาวะที่จับคู่กันระหว่างผลิตภัณฑ์อิสระเทียบกับผลิตภัณฑ์ในรูปตำรับ ซึ่งจำกัดการอนุมานว่าการห่อหุ้มช่วยลดความแปรปรวนระหว่างบุคคลในระดับเดียวกับที่สามารถทำได้สำหรับ ASD ของดาซาตินิบหรือไม่ [9].
- การนำส่งที่มุ่งเป้าไปยังความชราภาพและจุดยุติความจำเพาะต้องการความสนใจเพิ่มเติม โดยเน้นย้ำการศึกษาที่หาปริมาณการดูดซึมและความจำเพาะทางความเป็นพิษต่อเซลล์ในเซลล์ชราภาพเทียบกับเซลล์ปกติภายใต้สภาวะการรับสัมผัสที่มีความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา ควบคู่ไปกับข้อมูลเกี่ยวกับตัวชี้วัดการซึมผ่านของเกราะป้องกันที่เทียบเคียงกันได้ (เช่น Caco-2 Papp) และเภสัชจลนศาสตร์ในพลาสมา [7].
กิตติกรรมประกาศ
คณะผู้จัดทำขอขอบคุณนักวิจัยผู้ซึ่งมีการศึกษาได้รับการคัดกรองและสังเคราะห์ในบทความปริทัศน์นี้ [1].
ทุนสนับสนุน
ไม่ได้รับทุนสนับสนุนภายนอกสำหรับการจัดทำบทความปริทัศน์นี้ [1].
ความขัดแย้งทางผลประโยชน์
คณะผู้จัดทำขอประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ [1].
