A glükóz-paradoxon az onkológiai táplálásterápiában: Magas glikémiás indexű gyógyászati tápszerek és a daganatos kimenetelek

Absztrakt

A daganatos betegséggel összefüggő alultápláltság és cachexia gyakori, klinikailag súlyos szindrómák, amelyeket nemcsak a súlyvesztés, hanem a funkcionális hanyatlás, a gyulladásos aktiváció, valamint a metabolikus zavarok – köztük az inzulinrezisztencia és a megváltozott szénhidrát-anyagcsere – is jellemez[1, 2]. A klinikai gyakorlatban a táplálkozási veszélyeztetettségnek kitett betegeket gyakran támogatják standard orális tápszerekkel (ONS) és kereskedelmi forgalomban kapható enterális formulákkal, amelyek a kalóriák jelentős részét gyorsan emészthető szénhidrátok formájában biztosítják – gyakran maltodextrin, glükóztartalmú szénhidrátkeverékek és/vagy hozzáadott cukrok révén –, amint az mind az összetevők leírásában, mind a termékcímkéken és a tápszer-felmérésekben szereplő makrotápanyag-energiaeloszlásban tükröződik[3–5]. Ez klinikai paradoxont szül: a kedvezőtlenebb daganatos kimenetellel társuló metabolikus állapotok – a hiperglikémia és a hiperinzulinémia – mechanisztikusan kapcsolódnak az inzulin/IGF-1 útvonalakon keresztül zajló, tumorpromotáló jelátvitelhez és a glikolitikus (Warburg-szerű) tumor-anyagcseréhez, miközben a daganatos betegpopulációk körében nyert megfigyeléses bizonyítékok a magasabb glükózexpozíciót a rövidebb túléléssel és a rosszabb kimenetellel hozzák összefüggésbe[2, 6–10]. Ezzel párhuzamosan magát a cachexiát is a gyulladás és az inzulinrezisztencia hajtja, ami azt vetíti előre, hogy a magas glikémiás indexű táplálásterápia elméletileg súlyosbíthatja az izomsorvadást és a funkcionális hanyatlást kísérő metabolikus környezetet[1, 2].

Jelen áttekintés szintetizálja a rendelkezésre álló adatkészlet bizonyítékait a következő területeken: (i) a standard tápszerek összetételében megfigyelhető szénhidrát-dominancia, (ii) a hiperglikémia/inzulin-jelátvitel és a tumorprogresszió közötti mechanisztikus és klinikai kapcsolatok, valamint (iii) az új, alacsony glikémiás indexű és gyulladáscsökkentő alternatívák, amelyek kiterjednek a módosított enterális makrotápanyag-profilokra, a rosttartalmú formulákra és a kedvezőbb gyulladásos vagy túlélési szignálokkal összefüggő teljes étrendi intervenciókra[3, 11–17]. A bizonyítékok bázisa a hiperglikémia és a prognózis közötti összefüggések terén bizonyos daganattípusok esetén, valamint a mechanisztikus megalapozottság (plauzibilitás) tekintetében a legerősebb, miközben a magas versus alacsony glikémiás indexű, speciális gyógyászati célra szánt élelmiszereket összehasonlító közvetlen, randomizált túlélési vizsgálatok az onkológiában továbbra is korlátozott számban állnak rendelkezésre a jelenlegi forrásanyagban[6–8]. A gyakorlati előrelépés útja az, hogy a „kalóriamegfelelőséget” és a „metabolikus kompatibilitást” szimultán klinikai célként kezeljük, és prioritásként kezeljük az alacsonyabb glikémiás indexű, magasabb zsírtartalmú (beleértve az egyszeresen telítetlen zsírokat) és rosttartalmú formulák szigorúan megtervezett klinikai vizsgálatait a metabolikusan sérülékeny onkológiai betegek körében[11, 12].

Bevezetés

A daganatos cachexia egy klinikailag definiált szindróma, amelynek kritériuma a <12 hónap alatt bekövetkező >5%-os testtömeg-vesztés, valamint az alábbi öt jellemző közül legalább három jelenléte: csökkent izomerő, fáradékonyság, anorexia, alacsony zsírmentes testtömeg-index, továbbá kóros biokémiai paraméterek, beleértve az emelkedett C-reaktív protein (CRP) szintet, az anaemiát és az alacsony szérumalbumint[1]. A szindróma gyakori – a jelentések szerint a betegek akár 80%-ánál is előfordulhat –, és a daganatos halálozások körülbelül 20%-ában játszik szerepet[1]. Fontos kiemelni, hogy a cachexia nem szűkíthető le egyszerűen a „túl kevés kalória” problémájára, mivel a csökkent bevitel önmagában nem magyarázza meg a cachexia patogenezisét a daganatos betegek mintegy felénél; a cachexia valójában a csökkent táplálékfelvétel és a metabolikus változások által egyaránt vezérelt, krónikus negatív energia- és fehérje-egyensúlyt tükrözi[2].

Ezen klinikai körülmények között a standard orális táplálékkiegészítők (ONS) és a kereskedelmi forgalomban kapható enterális tápszerek széles körben alkalmazott, pragmatikus eszközök az energia- és fehérjebevitel növelésére, ha a betegek nem képesek szükségleteiket hagyományos élelmiszerekkel fedezni, vagy szondatáplálásra szorulnak[1, 3]. Az itt tárgyalt probléma nem maga a táplálási támogatás, hanem sokkal inkább a bevitt kalóriák metabolikus profilja. A tápszer-felmérésekben és az összetevők leírásában a szénhidrátokat gyakran az enterális termékek legnagyobb energiaforrásaként jelölik meg, amelyeket általában maltodextrin és egyéb glükózpolimerek formájában juttatnak be, esetenként kukoricasziruppal és más, gyorsan hasznosuló szénhidrátforrásokkal kombinálva[3, 18]. Az onkológiai célú ONS termékek címkepéldái szintén ~45–47% körüli szénhidrát-energiaarányt mutatnak a teljes energiatartalmon belül, adagonként vagy 100 mL-enként jelentős „összes cukor” tartalomról számolva be[4, 5].

Ez feltételezhető ellentmondást teremt számos onkológiai beteg metabolikus állapota – amelyben inzulinrezisztencia, gyulladásos aktiváció és hiperglikémia is jelen lehet – és a gyorsan felszívódó szénhidrátok bevitelét hangsúlyozó táplálási stratégia között[1, 6]. Mivel mind a mechanisztikus rendszerekben, mind a klinikai kohorszokban a hiperglikémiát és a hiperinzulinémiát összefüggésbe hozzák a tumornak kedvező biológiával és a rosszabb kimenetellel, a szénhidrát-domináns tápszerek megalapozott orvosi aggályokat vetnek fel azzal kapcsolatban, hogy a kalóriapótlás bizonyos esetekben akaratlanul is metabolikusan pro-onkogén hatású lehet, még akkor is, ha rövid távon javítja az energiabevitelt[2, 6–8].

Az összetétel problémája

Az onkológiában és a szondatáplálásban használt standard klinikai tápszerek domináns vagy meghatározó makrotápanyagként tartalmazhatnak szénhidrátokat, gyakran olyan formában, amely várhatóan gyors glucose-elérhetőséget eredményez. Egy enterális tápszerekkel kapcsolatos európai leíró elemzés megállapítja, hogy a szénhidrátok „jelentik a legnagyobb energiaforrást az enterális tápszerekben”, és a szénhidrátforrások közé tartozik a maltodextrin, valamint változó mennyiségű kukoricaszirup és egyéb mono-/oligoszacharidok és poliolok, beleértve a fructose-t, inulin-t és maltitol-t[3]. Ugyanezen elemzés egy kapcsolódó megállapítása megjegyzi, hogy „a fő energiaforrást a szénhidrátok biztosítják poliszacharidok és glucose formájában”, míg a lipidtartalom főként hosszú láncú trigliceridekből (LCT) és/vagy közepes láncú triglicerideket (MCT) is tartalmazó keverékekből származik[3]. A táplálási támogatással kapcsolatos oktatási anyagok hasonlóképpen a gyakran használt szénhidrátforrások közé sorolják a száraz kukoricaszirupot, a hidrolizált kukoricakeményítőt, a maltodextrineket és más glucose-polimereket, és megjegyzik, hogy az egyszerű cukrok (sucrose és glucose) növelik az orális kiegészítők ízletességét, de növelik az ozmolalitást is[18].

A rendelkezésre álló adatkészletben található ONS címkék konkrét kvantitatív példákat mutatnak be. Egy onkológiai fókuszú ONS 100 mL-enként 19.1 g szénhidrátot jelez, ami az energia 47%-ának felel meg, 13.6 g-os „Sugars” érték mellett[4]. Egy másik orális tápszer esetében a szénhidrát a teljes energiabevitel (TEI) 45%-át teszi ki, számszerűsített teljes cukortartalommal (17.0 g / 100 g por; 12.6 g adagonként), és az összetevők között szerepel a sucrose[5]. Ezek az adatok nem határoznak meg univerzális szénhidrát-arányt az összes ONS és enterális tápszer esetében, de dokumentálják, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek szénhidrátban gazdagok lehetnek, és jelentős mennyiségű cukrot tartalmazhatnak, ami klinikailag releváns a későbbiekben áttekintett, glucose-hoz kapcsolódó mechanizmusok és kimenetelek fényében[4, 5].

A makrotápanyagok megoszlása a tápszer kategóriájától függően változik. Az európai elemzésben a hiperproteikus–normokalorikus tápszer-csoportok esetében magasabb fehérjetartalomról (20.7–22.9%) és alacsonyabb szénhidráttartalomról (43.3%) számoltak be, míg a malabszorpciós tápszereknél a szénhidrátokból származó teljes energia átlagosan 51.9%-ot, a sebészeti tápszereknél pedig átlagosan 50.5%-ot tett ki[3]. Ez a variabilitás azt jelenti, hogy a „szénhidrát-dominancia” nem elkerülhetetlen, de kellően gyakori – és az enterális tápszerekben kifejezetten a legnagyobb energiaforrásként van leírva – ahhoz, hogy érdemelje a figyelmet a hiperglikémiára és inzulinrezisztenciára hajlamos onkológiai betegek esetében[3].

Az alábbi táblázat összefoglalja az adatkészletből elérhető legfontosabb összetételi és glikémiával kapcsolatos kvantitatív példákat, szemléltetve, hogyan térhetnek el egymástól mind a standard címkék, mind a módosított formulák.

Miért jelent ez orvosi problémát

A klinikai tét azért is magasabb, mert a cachexia és a daganatos betegséggel összefüggő alultápláltság olyan fiziológiás környezetben alakul ki, ahol a szénhidrát-anyagcsere zavart szenved, a gyulladás fokozott, és a tumorbiológia érzékeny lehet a glükóz-inzulin miliőre[1, 6]. A forrásadatok alapján több bizonyítékvonal is alátámasztja az aggodalmat: (i) a tumor metabolikus átprogramozása a glikolízis irányába és a fokozott glükózfelvétel, (ii) a proliferációt és a növekedést támogató inzulin/IGF-1 jelátviteli útvonalak, valamint (iii) olyan megfigyeléses klinikai bizonyítékok, amelyek szerint a magasabb glükóz-expozíció rosszabb túléléssel társul számos daganattípus esetén[2, 6–9].

Warburg-biológia

Egy mechanisztikus szintézis a Warburg-effektust a daganatsejtek olyan „nem hatékony glikolizáló üzemmód” felé történő eltolódásaként írja le, amely a túlzott energiaigény kielégítésére a fő tápanyagáramlást az oxidatív foszforiláció helyett a glikolízis felé irányítja; ezt a metabolikus átprogramozást széles körben a daganatos anyagcsere fémjelének tekintik[8]. Ugyanez az összefoglaló megjegyzi, hogy a daganatsejtek több glükózt vesznek fel, mint a normál sejtek – ez a jelenség pozitronemissziós tomográfiával (PET) detektálható –, és ez szelektív előnyt biztosíthat a tápanyagkorlátozott környezetben[8]. Ebben a keretrendszerben a hiperglikémiát olyan állapotként határozzák meg, amely megszünteti a tápanyagkorlátokat azáltal, hogy a glükózt „bőségesen elérhetővé” teszi, és így „elősegíti a glikolízist a különböző daganatsejtekben”, többek között olyan glikolizáló enzimek fokozott expresszióján keresztül, mint a hexokinase-II és a pyruvate kinase M[8].

További mechanisztikus megközelítések arra utalnak, hogy a hiperglikémia az inzulintól függetlenül is növelheti a daganat kockázatát és elősegítheti a daganat növekedését, „főként a daganat aerob glikolízistől (Warburg-típusú ATP-termelés) való függése miatt”[19]. A glioblastoma szakirodalomban idézett preklinikai megfigyelések szintén alátámasztják a szubsztrát-elérhetőségi koncepciót: míg az egészséges egerek agyában csak minimális glükózszint-emelkedés mutatható ki intraperitoneális glükóz beadása után, a gliomás egereknél a hiperglikémia indukálását követően 2.5-szeres növekedést jelentettek az intratumorális glükóz szintjében, és a glioblastomán belüli magas glükózszint extra szubsztrátot biztosíthat a glikolizáló anyagcseréhez, támogatva a kontrollálatlan tumornövekedést[7].

Ugyanakkor a tumormetabolizmus rugalmas. Egy mechanisztikus áttekintés megállapítja, hogy a fruktóz alternatív szénforrásként szolgálhat, amelyet a daganatsejtek az anyagcsere fenntartására használnak; a fruktóz-metabolitok beléphetnek a glikolízisbe és megkerülhetik a phosphofructokinase-t, potenciálisan elősegítve a tumorigenézist és a daganatfejlődést[20]. Ez a plaszticitás azt jelenti, hogy a glükóz-expozíció egyszerű csökkentése nem feltétlenül fosztja meg a daganatokat az összes használható szénforrástól, de ez nem cáfolja azokat a bizonyítékokat, amelyek szerint a hiperglikémia és a magas glükóz-elérhetőség kedvezhet a glikolízisnek és a tumorral összefüggő útvonalaknak[8, 20].

Inzulin és IGF jelátvitel

Szénhidrátban gazdag étkezéseket egy onkológiai táplálkozási protokoll az inzulin és az IGF-1 szintjének emelkedésével hoz összefüggésbe: a szénhidrátban gazdag nyugati étrend krónikus fogyasztásából eredő magas inzulin- és IGF-1-szinteket úgy írják le, mint amelyek közvetlenül elősegítik a daganatsejtek proliferációját az inzulin/IGF-1 jelátviteli útvonalon keresztül[2]. Az emlőrákkal kapcsolatos klinikai és mechanisztikus vitákban feltételezik, hogy a hiperglikémia a magas inzulin/IGF-szintek, a nemi hormonok és a gyulladásos markerek által közvetített útvonalakon keresztül befolyásolja a progressziót és a kimenetelt, a hiperinzulinémiát pedig kifejezetten úgy írják le, mint amely fokozza a sejtek proliferációját és túlélését[6].

Magát az inzulint mitogén növekedési faktorként definiálják. A glioblastomával kapcsolatos szintézisben az inzulint egy olyan növekedésifaktor-család tagjaként írják le, amely az IGF-1/2-höz hasonlóan elősegítheti a tumor proliferációját; in vivo vizsgálatokat idéznek, amelyek kimutatták, hogy a magas inzulinszintek fokozzák a kolorektális és emlőráksejtek proliferációját a tumorokon lévő receptorokon keresztül[7]. Egy diabétesszel összefüggő daganatos megbetegedésekre fókuszáló metaanalitikus szintézis továbbá azt feltételezi, hogy a megemelkedett keringő inzulinszint közvetlenül elősegítheti a karcinogenezist az inzulinreceptor-jelátvitel stimulálásával, közvetve pedig az IGF-kötő fehérje 1 és 3 szupressziójával, növelve az IGF-1 bioelérhetőségét a receptorai számára[21].

Az útvonalak szintjén az inzulin/IGF ligandumkötődés toborozza az inzulinreceptor-szubsztrátokat (IRS 1–4), és aktiválja a PI3K és MAPK jelátvitelt; a downstream Akt-aktiváció serkenti az mTOR-jelátvitelt, a fehérjeszintézist, a sejtnövekedést és a mitózisra való felkészülést – olyan eseményeket, amelyek kedveznek a tumor növekedésének[9]. Az inzulin és az IGF-I jelátvitel szintén aktiválja az Akt-ot, amely foszforilálja a TSC-2-t, és feloldja az mTOR gátlását, miközben az energetikai stressz aktiválhatja az AMPK-t, ami gátolja a sejtnövekedéshez és proliferációhoz szükséges fehérjetermelést[9]. További mechanisztikus aggodalomra ad okot a hiperglikémiás „emlékezet” koncepciója: miután a daganatsejtek hiperglikémiás körülményeknek vannak kitéve, az onkogén útvonalak egy része véglegesen aktivált maradhat a normalizálódás után is, a Nrg1-HER3 útvonal felülregulációjával a hiperglikémiás betegekből/rágcsálókból származó tumorokban, valamint gyorsabb növekedéssel még euglikémiás körülmények között is[10].

Végül, az adathalmaz közvetlen bizonyítékot tartalmaz arra vonatkozóan, hogy az ONS szénhidráttípusának módosítása akutan csökkentheti az inzulin-expozíciót. Egy randomizált crossover vizsgálatban, amelyben egy ONS esetében a tápióka-maltodextrin egy részét tápiókából származó rezisztens maltodextrinnel helyettesítették, az inzulin csúcsértéke 61.30 ± 12.14 μIU/mL-ről (eredeti) 42.74 ± 10.24 μIU/mL-re (magasabb rezisztens maltodextrin-tartalmú) csökkent, és a 180 perces inzulin AUC 3470.12 ± 531.86-ról 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL-re csökkent, ami 33.12%-os csökkenést jelent (p = 0.039)[22]. Bár ez nem egy onkológiai kimeneteli vizsgálat, bizonyítja, hogy a formuláció megtervezése érdemben képes megváltoztatni az inzulindinamikát, ami lényeges az inzulin/IGF jelátvitelnek tulajdonított tumornövekedést elősegítő szerep fényében[2, 6, 7, 9].

Hiperglikémia és prognózis

Az adathalmazban szereplő több megfigyeléses kohorsz szerint a magasabb glükóz-expozíció rosszabb túlélési eredményekkel társul daganatos megbetegedésekben, bár ez nem egységes minden daganattípus vagy kohorsz esetében. Palliatív kemoterápiában részesülő, előrehaladott emlőrákos betegeknél a kezelés alatti >130 mg/dL átlagos glükózszint rosszabb teljes túléléssel társult (27.0 vs 12.0 hónap; P = 0.023), és a >130 mg/dL átlagos glükózszint független prediktora volt a rosszabb túlélésnek (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. Ugyanezen kohorsz alcsoport-eredményeiben a hiperglikémiás (átlagos éhomi glükózszint >130 mg/dL) cukorbetegekhez képest a nem cukorbeteg betegek teljes túlélése hosszabb volt (36.0 vs 12.0 hónap; P = 0.003), a cukorbetegek körében pedig a „megfelelő metabolikus kontroll” (átlagos éhomi glükózszint <130 mg/dL) jobb teljes túléléssel társult a hiperglikémiához képest (a teljes túlélés nem volt elérhető vs 12.0 hónap; P = 0.01)[6].

Újonnan diagnosztizált glioblastoma esetén a magasabb, idővel súlyozott átlagos glükózszint fokozatosan rövidebb medián túléléssel társult a kvartilisek között (14.5 hónap a legalsó kvartilisben vs 9.1 hónap a legfelső kvartilisben), és a kiigazított hazárdarányok növekedtek a kvartilisek között, elérve az 1.57 értéket (95% CI 1.02–2.40) a legfelső kvartilisben (P = 0.041 a trendre vonatkozóan)[7]. Ezenkívül az idővel súlyozott átlagos glükózszint minden 10 mg/dL-es emelkedésével nőtt a halálozási kockázat (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), és a szenzitivitási elemzések nagyrészt összhangban voltak ezzel az összefüggéssel[7]. A fertőzés trendszerű összefüggést mutatott az átlagos glükózszinttel (OR 1.06 per 10 mg/dL; P = 0.09), ugyanakkor a fertőzésre való korrigálás nem szüntette meg a glükózszint és a túlélés közötti összefüggést (kiigazított HR 1.03 per 10 mg/dL; P = 0.035)[7].

A tumorhordozó egereken végzett preklinikai vizsgálatok adatai irányultságukban egybecsengenek ezekkel a klinikai összefüggésekkel. A colon-26 tumorhordozó egereknél – amelyeket hiperglikémiás modellként használtak, amikor a glükózszint meghaladta a 300 mg/dL-t – a túlélés szignifikánsan rövidebb volt a hiperglikémiás egerekben, és a FOLFOX kemoterápia tumorgátlási aránya mérséklődött hiperglikémia mellett (pl. 48% vs 28% a 7. napon; 53% vs 14% a 21. napon a kontroll vs hiperglikémiás egereknél)[23]. Az adathalmazban idézett átfogóbb szintézis nyolc tanulmány metaanalíziséről számol be összesen 4,342 beteg bevonásával, amelyben a hiperglikémia kedvezőtlen betegségmentes és teljes túléléssel társult[8].

Ugyanakkor negatív eredmények is léteznek. Egy metasztatikus kolorektális rákos kohorszban a medián teljes túlélés az átlagos glükóz-kvartilisek között (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 hónap) nem különbözött szignifikánsan (p = 0.643)[24]. Összességében ez a mintázat egy óvatos, de klinikailag releváns értelmezést támogat: a hiperglikémia gyakran, bár nem univerzálisan, rosszabb kimenetellel társul, és az összefüggés erőssége függhet a daganat típusától, a kezelési kontextustól, a komorbid diabétesztől és amás olyan tényezőktől, amelyek az adathalmazon belül nem tisztázhatók teljes mértékben[6–8, 24].

Glikémiás index és glikémiás terhelés

Az étrendi glikémiás index (GI) és glikémiás terhelés (GL) daganatkockázattal való összefüggésére vonatkozó epidemiológiai bizonyítékok mérsékelt és lokalizációfüggő kapcsolatot mutatnak. Egy metaanalízisben az emlőrák relatív kockázata mind a GI, mind a GL esetében közel volt az egységnyihez (pl. GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), míg az endometriumrák határérték-közeli becsléseket mutatott (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. A kolorektális rák esetében a GI fokozott kockázattal járt (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), míg a GL nem mutatott szignifikáns összefüggést (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), a hasnyálmirigyrák pedig nem mutatott összefüggést a GL tekintetében (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) az említett elemzésben[25].

Egy másik, 36 prospektív kohorsz-vizsgálatot – köztük 60,811 diabétesszel összefüggő daganatos esetet – magában foglaló metaanalízis arra a következtetésre jutott, hogy a magas glükózválaszt kiváltó étrendek és a diabétesszel összefüggő daganatos kockázatok közötti kapcsolat „mérsékelt vagy gyenge” volt, az összesített RR a legmagasabb és a legalacsonyabb kategóriák összehasonlításakor a GI esetében 1.07 (95% CI 1.04–1.11), a GL esetében pedig 1.02 (95% CI 0.96–1.08) volt[21]. Ezen elemzés lokalizáció-specifikus eredményei szignifikáns összefüggést mutattak a GI esetében az emlőrákkal (RR 1.06) és a kolorektális rákkal (RR 1.08), a GL esetében pedig az endometriumrákkal (RR 1.21), míg a GL nem mutatott szignifikáns összefüggést a kolorektális rákkal (RR 0.99), valamint publikációs torzításra utaló bizonyítékot is észleltek (P < 0.03)[21]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy bár a GI/GL képes megragadni a releváns metabolikus expozíciókat populációs szinten, a daganat-incidenciával való összefüggések általában csekélyek és lokalizációnként változnak, hangsúlyozva annak szükségességét, hogy megkülönböztessük a rákmegelőzési epidemiológiát a már diagnosztizált, kezelés alatt álló daganatos betegek metabolikus menedzsmentjétől[21].

Gyulladás és metabolikus stressz

A gyulladás nem csupán egy társbetegség a daganatos cachexia esetében; beépült a diagnosztikai jellemzők közé (pl. emelkedett CRP), és mechanisztikusan érintett a citokineken keresztül. A cachexia fokozott gyulladásos citokinszintekkel társul, és a gyulladásos jelátvitel felgyorsítja azt; a TNF-α, IL-6, IL-1 és interferon-γ leírások szerint képesek cachexiát kiváltani[1]. Ez klinikailag azért releváns, mert a cachexia az inzulinrezisztenciával és a megváltozott szénhidrát-anyagcserével is összefügg, ami azt jelenti, hogy a gyulladásos állapot és a glükóz-inzulin állapot összefonódik pontosan azoknál a betegeknél, akik a legnagyobb valószínűséggel kapnak magas kalóriatartalmú tápszereket[1].

Az adathalmazon belül az „étrendi gyulladás” koncepciók – amelyek az étrendi mintázatok általános gyulladásos potenciálját tükrözik – összefüggésbe hozhatók a daganat diagnózisa utáni kimenetelekkel. A III. stádiumú vastagbélrákban a kifejezetten gyulladáskeltő étrendi mintázat (magas EDIP pontszám) 87%-kal magasabb halálozási kockázattal járt a kifejezetten gyulladáscsökkentő mintázathoz képest, míg a betegségmentes túlélés nem különbözött szignifikánsan[15]. Egy diagnózis utáni étrendi gyulladásos index elemzésben a daganat diagnózisát követően gyulladáskeltőbb étrendet fogyasztó nőknél magasabb volt az össz-halálozás (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), és ha az étrendet és az étrend-kiegészítőket is beszámították, a gyulladáskeltő pontszám lényegesen magasabb össz-halálozással társult (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Ezek a megfigyeléses jelzések nem különítik el a „cukrot” mint ok-okozati tényezőt, de alátámasztják azt a klinikai feltételezést, hogy az étrend minősége – különösen annak gyulladásos profilja – a tisztán kalóriaszámon túlmenően is számít a kimenetelek szempontjából[15, 16].

A magas cukor-expozíció és a gyulladás közötti szűkebb mechanisztikus hídra mutat rá egy preklinikai példa: a Lycium ruthenicum Murray vizes kivonata enyhítette a magas fruktóztartalmú étrend által kiváltott neuroinflammációt és kognitív deficiteket, ami egy bél–máj–agy tengely mechanizmus szerepét jelzi az étrend által indukált gyulladásos modellekben[20]. Bár ez nem onkológia-specifikus, jól illusztrálja, hogy a magas fruktóztartalmú étrendi mintázatok olyan gyulladásos fenotípusokat válthatnak ki, amelyek étrendi bioaktív anyagokkal módosíthatók kísérleti rendszerekben; ez releváns a daganatos betegek szupportív kezelésében alkalmazott gyulladáscsökkentő étrend-tervezési koncepciók szempontjából[20].

Iatrogén diszglikémia az enterális táplálás során

Az adatkészlet közvetlen bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az enterális tápszerek makrotápanyag-megoszlása befolyásolja a glikémiás választ. Dexamethasone-indukált hiperglikémiás patkányokban egy 50% zsírt és 26% szénhidrátot tartalmazó enterális oldat csökkentette az alkalmazást követő vércukorszint-emelkedést a 20% zsírt és 64% szénhidrátot tartalmazó formulához képest[12]. Jejunostomán keresztül jejunális táplálásban részesülő, nem diabeteses betegeknél a szénhidrát-korlátozott/magas egyszeresen telítetlen zsírsavtartalmú tápszer csökkentette a reaktív hipoglikémiás terhelést (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL), és növelte a minimális glükózszintet (78.4 vs 61.8 mg/dL) a kontrollhoz képest[11].

Bár a reaktív hipoglikémia nem azonos a hiperglikémiával, ezek az eredmények egy közvetlen klinikai relevanciával bíró, alapvető összefüggésre mutatnak rá: az enterális makrotápanyag-tervezés érdemben megváltoztathatja a glikémiás dinamikát, és a magasabb szénhidráttartalmú táplálás vélhetően súlyosbíthatja a diszglikémiát metabolikusan stresszes állapotokban[11, 12]. Tekintettel azokra a megfigyeléses bizonyítékokra, amelyek szerint a daganatellenes kezelés során tapasztalható magasabb átlagos glükóz-expozíció több kohorszban is rosszabb túléléssel társul, a tápszer-összetétel glikémiás következményei inkább orvosi kérdéssé válnak, semmint tisztán táplálkozási vagy logisztikai problémává[6, 7].

A cachexia-paradoxon

A cachexiát klinikailag gyakran kalóriadeficites állapotként kezelik, a forrásanyagok azonban hangsúlyozzák, hogy patogenezise metabolikus és gyulladásos összetevőket is magában foglal. A cachexia során fellépő főbb szénhidrát-anyagcsere-változások közé tartozik az aminosavakat és tejsavat hasznosító fokozott glükoneogenezis, valamint az inzulinrezisztencia; a fokozott glükoneogenezis a perifériás inzulinrezisztenciával együtt csökkenti az izomzat glükózfelhasználását, és hozzájárul az izomsorvadáshoz[1]. A cachexiát a gyulladásos citokinek felgyorsítják, és bizonyos citokinekről (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) leírták, hogy cachexiát váltanak ki[1]. Így a cachexia metabolikus állapota mind a károsodott izom-glükózfelhasználást, mind a gyulladásos aktivációt magában foglalja[1].

Ez paradoxont teremt a magas glikémiás indexű tápanyagtámogatás számára. Ha egy cachexiás betegnél inzulinrezisztencia és csökkent izom-glükózfelhasználás áll fenn, akkor a nagy mennyiségű szénhidrátbevitel ahelyett, hogy elősegítené a vázizomzat hatékony anabolikus szubsztrát-felhasználását, inkább hyperglykaemiát és hyperinsulinaemiát idézhet elő, miközben kapcsolódik a korábban leírt, a daganat növekedését elősegítő glükóz/inzulin útvonalakhoz is[1, 2, 6, 8]. Az adatkészlet nem tartalmaz olyan közvetlen vizsgálatokat, amelyek igazolnák, hogy a szénhidrátban gazdag ONS rontja a cachexia kimenetelét, így ez egy mechanisztikusan megalapozott aggály marad, nem pedig bizonyított ok-okozati állítás[1, 2, 8]. Mindazonáltal a logika klinikailag koherens, figyelembe véve, hogy a betegek mintegy felénél a cachexia nem magyarázható kizárólag energiahiánnyal, és metabolikus változásokkal, valamint inzulinrezisztenciával társul[1, 2].

A cachexiára és alultápláltságra vonatkozó intervenciós bizonyítékok szintén arra utalnak, hogy a tápanyagtámogatás előnyei nem univerzálisak az egyes végpontok tekintetében. Egy 28 tanulmányt magában foglaló szisztematikus áttekintésben a gyulladásos és immunfunkciós mutatók (különösen a fertőzések, a szövődmények, a plazma CRP-szint és a szérum citokinszintek) a kiválasztott vizsgálatok 65%-ában javultak, míg a tápláltsági állapot mutatói, az életminőség és a kórházi tartózkodás időtartama a vizsgálatok mintegy 40%-ában mutattak javulást[1]. Egy 12 hetes, randomizált klinikai vizsgálatban, amelyben két hypercaloricus, hyperproteicus orális tápszert hasonlítottak össze fogyással küzdő daganatos betegeknél, a biokémiai változások minden betegre kiterjedően korlátozottak voltak: a prealbumin szintje nőtt (p < 0.05), a CRP-szint csökkent (p < 0.05), míg a HDL-szint növekedési tendenciát mutatott (p = 0.06)[26]. Ezek az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a táplálkozási intervenciók bizonyos esetekben részben mérsékelhetik a gyulladásos markereket, de azt is hangsúlyozzák, hogy a „megfelelő kalóriák” kérdése nyitott marad — különösen a metabolikusan kompromittált betegek esetében, akiknél a glükózexpozíció mind a gazdaszervezet, mind a tumorbiológia szempontjából meghatározó lehet[1, 6, 26].

Gyulladáscsökkentő és alacsony glikémiás alternatívákra vonatkozó bizonyítékok

Az adatkészlet az „alternatívák” több osztályát tartalmazza, a makrotápanyag-módosított enterális tápszerektől és a szénhidráttípus-módosításoktól kezdve a teljes étrenden alapuló intervenciókig és az olyan étrendi mintázatokra vonatkozó bizonyítékokig, amelyek a gyulladáscsökkentő étrendeket a túlélési szignálok javulásával kapcsolják össze. A bizonyítékok ereje azonban az intervenció típusától függően eltérő: a makrotápanyag-módosítás glikémiás hatásait közvetlenül igazolták, míg a specifikus alacsony glikémiás speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerekre vonatkozó végleges onkológiai végpontok (tumorreakció, progressziómentes túlélés, teljes túlélés) a megadott forrásokban közvetlenül nem nyertek bizonyítást[6, 8, 11, 12].

Alacsony szénhidráttartalmú és glikémiát célzó tápszer-összetételek

Az adatkészletben szereplő egyik praktikus, bizonyítékokkal alátámasztott alternatív megközelítés a makrotápanyagok egyensúlyának eltolása a magasabb zsír- és alacsonyabb szénhidráttartalom felé a diszglikémia mérséklése érdekében. Hiperglikémiás patkányokban egy 50% zsír/26% szénhidrát tartalmú enterális oldat csökkentette az alkalmazást követő glükózszint-emelkedést a 20% zsír/64% szénhidrát tartalmú készítményhez képest[12]. Nem cukorbeteg, jejunálisan táplált betegeknél a szénhidrát-korlátozott/magas egyszeresen telítetlen zsírsavtartalmú tápszer csökkentette a reaktív hipoglikémia AUC-értékét és növelte a minimális glükózszintet a kontroll tápláláshoz képest[11]. Ezek együttesen azt mutatják, hogy a diszglikémia – legalábbis részben – egy olyan iatrogén változó, amely a tápszer összetételének megválasztásával módosítható[11, 12].

A fejlesztés másik kulcsfontosságú eszköze a szénhidrát minősége, nem pedig a teljes szénhidrátmennyiség. A rezisztens maltodextrin helyettesítési vizsgálatban a tápszerek szénhidrát makroarányát állandó értéken tartották (szénhidrát:fehérje:zsír 52:16:32), de a szénhidrátforrást a tápióka-maltodextrinről és szacharózról a rezisztens maltodextrin növekvő aránya felé tolva módosították, és ez a változás jelentősen csökkentette az inzulin-csúcsértékeket és az AUC-t (például 33.12%-os csökkenést eredményezett az inzulin AUC-értékében a magasabb helyettesítési arányú tápszer esetében)[22]. Ez azt mutatja, hogy a teljes szénhidrátmennyiség (gramm) csökkentése nélkül is, a lassan emészthető/funkcionális szénhidráttípusok felé történő elmozdulás csökkentheti az inzulinexpozíciót, ami rendkívül lényeges az inzulin/IGF jelátvitelnek tulajdonított tumornövekedést serkentő szerep fényében[6, 7, 9, 22].

Egy onkológia-specifikus protokoll kifejezetten szorgalmazza a malnutritióban szenvedő daganatos betegekre szabott „magas energia- és alacsony szénhidráttartalmú” ONS design kifejlesztését, amelyet immunnutriens összetevőkben gazdagként írnak le, és feltételezik, hogy javítja a terápiás hűséget és a hatásosságot a betegséggel összefüggő alultápláltságra vonatkozó általánosabb ONS-ajánlásokkal szemben[2]. Bár az eredményekre vonatkozó adatok nem szerepelnek a kivonatban, ezen protokoll létezése alátámasztja annak klinikai észszerűségét és megvalósíthatóságát, hogy az onkológiai fókuszú tápszerekben tervezési elvként tudatosan csökkentsék a szénhidráttartalmat, ami klinikai tesztelést igényel[2].

Gyulladásgátló étrendi mintázatok

Az adatkészletben található étrendi mintázatokra vonatkozó bizonyítékok alátámasztják a gyulladáscsökkentő étkezési szokások klinikai relevanciáját a daganatos betegség diagnózisát követően. III. stádiumú vastagbélrák esetén az erősen proinflammatorikusnak minősített étrendek a halálozás 87%-kal magasabb kockázatával jártak együtt az erősen gyulladáscsökkentő étrendekhez képest, bár a betegségmentes túlélésben nem volt szignifikáns különbség[15]. A diagnózis felállítását követő étrendi gyulladásos index (DII) elemzések szintén emelkedett összmortalitásról számolnak be a proinflammatorikusabb étrendi mintázatok esetében, beleértve az 1.18-as HR értéket (Q4:Q1) a kizárólag élelmiszerekre vonatkozó pontozásnál, és az 1.63-as értéket az étrend és az étrend-kiegészítők együttes értékelésekor[16].

Az adatkészlet tartalmaz egy randomizált vizsgálatot is, amely a teljes értékű, növényi alapú étrendet vizsgálta metasztatikus emlőrákban (4-es stádium) szenvedő nőknél, és amely a gyulladás és a tumorral kapcsolatos jelátvitel csökkenésével összhangban lévő biomarkerváltozásokat mutatott ki. A résztvevőket 8 héten keresztül teljes értékű, növényi alapú étrendi intervencióra (n = 20) vagy szokásos ellátásra (n = 10) randomizálták; a TNF-α szignifikánsan csökkent a 8. hétre (P < .05), a leptin csökkent a 4. és 8. héten (P < .001), valamint a tumorral kapcsolatos CA15-3 és VEGF-C markerek is csökkentek a 8. hétre (mindkettő P < .05). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az étrend a gyulladásos és tumormarkerek csökkenésével járt együtt, ami arra utal, hogy képes lehet csökkenteni a gyulladást és lassítani a betegség progresszióját[14]. Bár ez a vizsgálat rövid távú és biomarker-fókuszú, demonstrálja, hogy az étrendi mintázatokon alapuló intervenciók megvalósíthatók, és mérhetően képesek megváltoztatni a tumorbiológia szempontjából releváns gyulladásos markereket[14].

Hosszabb távú túlélési bizonyítékot szolgáltat egy prospektív kohorsz-összefoglaló, amely arról számol be, hogy a „planetary health diet” (bolygó-egészségügyi étrend) szigorúbb követése a daganatos betegséget túlélők körében az összmortalitás és a rák-specifikus mortalitás csökkenésével járt együtt, valamint alacsonyabb szisztémás gyulladással korrelált. Ennek mechanisztikus megközelítése szerint a gyulladás elősegítheti a malignus sejtek proliferációját és az angiogenezist[17]. Ezek a megfigyeléses és vizsgálati adatok együttesen támogatják az onkológiai táplálkozással kapcsolatos szemléletmód elmozdulását a „kizárólagos kalóriabeviteltől” az „étrend gyulladásos potenciálja és a metabolikus kontextus” felé, még akkor is, ha az ok-okozati következtetések levonása számos végpont tekintetében egyelőre korlátozott[14–16].

Omega-3 zsírsavak és polifenolok

Az adatkészletben összefoglalt ONS és enterális tápszer szakirodalomban az omega-3 zsírsavak (különösen az EPA és a DHA) gyakran jelennek meg hozzáadott funkcionális összetevőként. Egy 28 tanulmányt magában foglaló szisztematikus áttekintésben 19 tanulmány (68%) alkalmazott n-3 zsírsavakat vagy halolajat tartalmazó ONS-t, és 9 tanulmány jelezte a gyulladásos válaszok gátlását[1]. Egy klinikai vizsgálati protokoll mechanisztikusan kijelenti, hogy az EPA képes csökkenteni a gyulladást, és képes modulálni a tápláltsági állapotot/testösszetételt, továbbá az omega-3 zsírsavakban gazdag étrend negatívan modulálja a gyulladásos kaszkádot[2]. Egy leíró tápszer-elemzés beszámol arról, hogy az EPA+DHA tartalom jelen volt a standard tápszerek 46%-ában (n = 29), a speciális diétás tápszerek 45.5%-a pedig hozzáadott EPA-t és DHA-t tartalmazott; figyelemre méltó, hogy az adott elemzésben szereplő összes onkológiai és sebészeti készítményhez adtak EPA-t és DHA-t, míg a vesebetegségekre vagy tüdőbetegségekre szánt készítmények egyikéhez sem[3]. Egy specifikus onkológiai ONS termékcímke-példa 100 ml-re vetített EPA- és DHA-mennyiségekről számol be (EPA 601 mg; DHA 298 mg), szemléltetve a klinikailag jelentős omega-3 dózisok speciális gyógyászati célra szánt élelmiszereken keresztül történő bevitelének megvalósíthatóságát[4].

A polifenolok esetében az adatkészlet inkább mechanisztikus kijelentéseket, mintsem kvantitatív klinikai onkológiai eredményeket tartalmaz. Egy mechanisztikus áttekintés megjegyzi, hogy a resveratrolt kalóriakorlátozást utánzó anyagként írják le, amely az immunsurveillance (immunológiai felügyelet) mechanizmusok fokozásával gátolja a sejtproliferációt és a tumor-angiogenezist, valamint immunmodulátorként és kemoszenzibilizáló ágensként működhet, javítva az IL-2 alapú immunterápiát melanomában és neuroblastomában, azonban a kivonatban nincsenek kvantitatív hatásméretek megadva[8]. Ezen korlátozás fényében a polifenolok biológiailag plauzibilis kiegészítőkként tárgyalhatók, de a jelenlegi adatkészlet nem támasztja alá a klinikai végpontokra vonatkozó állításokat polifenolokkal dúsított gyógyászati táplálásban részesülő onkológiai betegeknél[8].

Metabolikusan kompatibilis onkológiai gyógyászati tápszer tervezési útmutatója

Egy tudományosan megalapozott, kizárólag az adatkészlet által közvetlenül alátámasztott adatokra korlátozódó tervezési útmutató négy pillért hangsúlyoz: (i) a glikémiás hatás csökkentése a szénhidrátszázalék mérséklésével és/vagy a szénhidrát típusának megváltoztatásával, (ii) a zsírból származó energia növelése – különösen az egyszeresen telítetlen zsírsavak arányának növelésével legalább bizonyos kontextusokban, (iii) a felszívódást lassító és a glikémiás választ moduláló rostforrások beépítése, valamint (iv) az omega-3 alkalmazásának mérlegelése, mint az onkológiai készítményekben gyakran használt gyulladáscsökkentő funkcionális összetevő.

Először is, a szénhidráttartalom csökkentése és a zsírtartalom növelése mérsékelheti a glikémiás kilengéseket hiperglikémiás modellekben, amit a dexamethasone-indukált hiperglikémiás patkányok esetében az 50% zsír / 26% szénhidrát arányú táplálás mellett tapasztalt alacsonyabb beadás utáni vércukorszint-emelkedés is mutat a 20% zsír / 64% szénhidrát arányhoz képest[12]. A humán jejunális táplálási adatok hasonlóképpen alátámasztják, hogy a magas egyszeresen telítetlen zsírtartalommal párosuló szénhidrát-restrikció javíthatja a glikémiás stabilitást, csökkentve a reaktív hipoglikémia terhelést és növelve a minimális glükózértékeket a kontrollcsoportos tápláláshoz képest[11]. Másodszor, a szénhidrát típusának eltolása a rezisztens maltodextrin felé csökkentheti az inzulincsúcsokat és a teljes inzulin-expozíciót a makrotápanyag-arány (52:16:32) megváltoztatása nélkül, ami azt jelzi, hogy a szénhidrátminőség alkalmas célpont a metabolikus finomhangolásra[22].

Harmadszor, az enterális tápszerekre vonatkozó felmérések azt mutatják, hogy a szénhidrátforrások gyakran tartalmaznak maltodextrint és kukoricaszirupot olyan prebiotikus típusú szénhidrátok mellett, mint a frukto-oligoszacharidok és az inulin, valamint hogy az eszközspecifikus tápszerek 46%-a tartalmazott nem-keményítő poliszacharidokból származó oldható rostokat (beleértve az inulint, guargumit, zabot és FOS-t), míg az oldhatatlan rostokat rezisztens keményítő és lignin biztosította[3]. Bár ez nem bizonyít közvetlen klinikai előnyt az onkológiai kimenetelekben, rávilágít arra, hogy a rostok bevitele gyakori és technikailag megvalósítható a tápszerek tervezése során, és racionális eszközt jelent a glikémiás és bélrendszeri modulációhoz a tápszer-összetétel korlátain belül[3].

Negyedszer, az omega-3 alkalmazása széles körben elterjedt az onkológiai vonatkozású tápszerekben és vizsgálatokban: egy 28 tanulmányt áttekintő elemzésben az ONS-ek 68%-a tartalmazott n-3 zsírsavakat vagy halolajat, egy európai elemzésben szereplő onkológiai/sebészeti készítmények mindegyike tartalmazott EPA/DHA-t, ami alátámasztja az omega-3 mint praktikus gyulladáscsökkentő tervezési opció létjogosultságát az onkológiai klinikai táplálásban[1, 3]. A mechanisztikus megalapozást kifejezetten alátámasztják azon protokoll-kijelentések, amelyek szerint az EPA csökkentheti a gyulladást, és az omega-3-ban gazdag étrendek negatívan modulálják a gyulladásos kaszkádokat[2].

Mivel az adatkészlet nem nyújt közvetlen összehasonlító onkológiai kimeneteli adatokat az „alacsony glikémiás” és a „standard magas glikémiás” gyógyászati tápszerekre vonatkozóan, a koncepciót inkább racionális, bizonyítékokon alapuló tervezési hipotézisként kell értelmezni, semmint bizonyított standard terápiaként[2, 11, 12]. A leginkább védhető ajánlás az, hogy ezeket az összetételbeli döntéseket tesztelendő lehetséges beavatkozásként kezeljük, nem pedig elfogadott terápiaként, különösen a dokumentált hiperglikémiában vagy inzulinrezisztenciában szenvedő betegek esetében, ahol a megfigyeléses adatok a glükóz-expozíciót a rosszabb kimenetelekkel kapcsolják össze[6–8].

Miért marad fenn a status quo

A rendelkezésre álló bizonyítékok körében nem találhatók a gazdasági ösztönzőkre, a gyártási költségekre vagy a szabályozási tehetetlenségre vonatkozó közvetlen elemzések, így pusztán ezen források alapján nem tehetők határozott kijelentések arról, „miért” dominálnak a szénhidrátdús tápszerek[3, 18]. Mindazonáltal az adatkészlet dokumentál több olyan gyakorlati tényezőt, amelyek vélhetően alakítják a formulációs döntéseket.

1. A szénhidrátokat a tápszerleírások kifejezetten az enterális formulák legnagyobb energiaforrásaként, poliszacharidok és glükóz formájában pedig a „fő energiaforrásként” mutatják be, ami egy bevett formulációs architektúrát tükröz, nem pedig egy kivételes réstermék-kialakítást[3].
2. Az oktatási anyagok rámutatnak, hogy az egyszerű cukrok (szacharóz és glükóz) javítják az orális táplálékkiegészítők ízletességét, ami gyakorlati szempontot jelent az étvágytalan és ízérzés-változásokkal küzdő betegeknél, még akkor is, ha ez növeli az ozmolalitást[18].
3. A maltodextrinek és egyéb glükózpolimerek széles körű alkalmazása a táplálási támogatás szénhidrátforrásaként elterjedt gyakorlatként szerepel, ami megerősíti, hogy a gyorsan felszívódó szénhidrát-összetevők beépültek a standard formulációs eszköztárakba[18].
4. Végül, a kachexiás betegek kalória- és fehérjeellátásának gyors biztosítására irányuló klinikai kényszer jelentős, figyelembe véve a szindróma prevalenciáját és a halálozáshoz való hozzájárulását, valamint azt, hogy a kachexia krónikus negatív energia-/fehérje-egyensúllyal jár[1, 2]. Ebben a kontextusban a szénhidrát-domináns tápszerek fennmaradhatnak, mert ismertek, széles körben elérhetők, valamint ízletesre és energiadúsra tervezték őket, még akkor is, ha a glikémiás terhelés metabolikus és onkológiai következményei továbbra is részben tisztázatlanok a rendelkezésre álló adatkészletben található kimenet-orientált klinikai vizsgálatokban[1, 2, 8, 18].

Következtetések és ajánlások

Az adatkészlet alátámaszt egy koherens klinikai aggályt: a standard ONS és a kereskedelmi forgalomban kapható enterális tápszerek gyakran szénhidrátot használnak fő energiaforrásként, sokszor maltodextrin és egyéb vércukorszintet emelő szénhidrátok formájában, és a termékcímke-példák azt mutatják, hogy a szénhidrátból származó energia részaránya a teljes energiabevitel ~45–47%-a körül mozog, adagonként jelentős cukortartalommal[3–5]. Ezzel párhuzamosan a mechanisztikus keretrendszerek a magas glükóz-elérhetőséget és a hiperglikémiát a fokozott glikolízishez (Warburg-biológia), a glikolizáló enzimek magasabb expressziójához és a tumorserkentő jelátvitelhez kapcsolják, míg az inzulin/IGF-1 jelátvitel mechanisztikusan összefügg a proliferációval, a túléléssel és az mTOR-vezérelt növekedési programokkal[2, 6, 8, 9]. Klinikailag a hiperglikémia ismételten összefüggésbe hozható a rosszabb túléléssel bizonyos onkológiai kohorszokban és klinikai körülmények között, beleértve az előrehaladott emlőrákot és a glioblasztómát, amit egy nyolc tanulmányt felölelő meta-analízis is alátámaszt, bár legalább egy metasztatikus kolorektális rákos kohorszban nem találtak ilyen összefüggést[6–8, 24].

A cachexia esetében a központi paradoxon az, hogy a legvalószínűbben magas kalóriatartalmú tápszeres támogatásban részesülő betegekre jellemző az inzulinrezisztencia, a fokozott glükoneogenezis, a gyulladásos citokinek aktiválódása és a kóros gyulladásos biokémia is (beleértve a megemelkedett CRP-szintet)[1]. Az ilyen betegeknél a „kalóriabevitelt” és a „metabolikus kompatibilitást” kettős klinikai célként kell kezelni, nem pedig egymással versengő filozófiákként, mivel a betegek mintegy felénél az energiahiány önmagában nem magyarázza a cachexia patogenezisét, és a metabolikus elváltozás kulcsfontosságú szerepet játszik[2].

Az itt elérhető bizonyítékok alapján a leginkább megvalósítható és bizonyítékokkal alátámasztott ajánlások a következők:

• A klinikusoknak aktívan monitorozniuk kell a diszglikémiát (pl. az átlagos glükóz-expozíciót) a daganatos betegek táplálási támogatása során, figyelembe véve a magasabb átlagos glükózszint és a rosszabb túlélés közötti kohorsz-összefüggéseket bizonyos ráktípusoknál, valamint a tápszerek makrotápanyag-összetételének bizonyított képességét a glikémiás dinamika befolyásolására[6, 7, 11, 12].
• A klinikai táplálkozástudományi kutatóknak prioritásként kell kezelniük azokat a randomizált vizsgálatokat, amelyek a metabolikusan finomhangolt tápszereket (alacsonyabb szénhidráttartalom és/vagy módosított szénhidráttípus, magasabb zsírtartalom, beleértve az egyszeresen telítetlen zsírokat, megvalósítható rostbevitellel) hasonlítják össze a standard tápszerekkel, olyan végpontok alkalmazásával, mint a glikémiás kontroll, a gyulladásos markerek (pl. CRP, citokinek), a testösszetétel, a funkcionális eredmények és – ahol lehetséges – a túlélés[1, 2, 11, 12, 26].

A tápszerinnovációra módosítható terápiás expozícióként kell tekinteni, nem pedig rögzített árucikként. Az adatkészlet bemutatja, hogy a rezisztens maltodextrin helyettesítése ~33%-kal csökkentheti az inzulin-expozíciót a makrotápanyagok arányának megváltoztatása nélkül, valamint hogy a magasabb zsír- és alacsonyabb szénhidráttartalmú enterális oldatok csökkenthetik a táplálás utáni glükózszint-emelkedést hiperglikémiás modellekben[12, 22]. Ezzel párhuzamosan a gyulladáscsökkentő étrendi minták relevánsnak tűnnek a rákdiagnózis után: a proinflammatorikus étrendi indexek magasabb mortalitással függenek össze a kolorektális rákban és a diagnózis utáni kohorszokban, és egy metasztatikus emlőrákban végzett rövid, randomizált, feldolgozatlan élelmiszereken alapuló, növényi étrendi intervenció a gyulladásos és tumormarkerek jelentős csökkenését mutatta ki 8 hét alatt[14–16]. Bár ezek az eredmények közvetlenül nem helyettesítik a gyógyászati célra szánt élelmiszerek iránti igényt az alultáplált betegeknél, megerősítik, hogy a kalóriabevitel megfelelőségére nem szabad törekedni anélkül, hogy figyelembe vennénk azt a metabolikus és gyulladásos környezetet, amelyben ezeket a kalóriákat bejuttatjuk[14, 16].