Abstract
舌下スプレーは、nutraceutical および pharmaceutical の送達において商業的に魅力的な位置を占めている。これらは肝初回通過代謝を回避し、血管が豊富な舌下粘膜を利用し、非侵襲的（needle-free）で迅速な吸収を可能にする。複雑な botanical および amino acid ブレンドを製剤化するための従来の解決策は、ethanol を 15–40% の濃度で添加することであった。そこでは、ethanol が溶媒、湿潤剤、および抗微生物保存剤として同時に機能する。消費者の需要、規制ガイダンス、ならびに小児用またはアルコール過敏症の適応症により、製剤設計者がアルコールフリーの aqueous（水性）プラットフォームへとシフトするにつれ、一連の安定性不全が顕在化している。本稿では、これらの不全モードについて、amino acid の結晶化、親油性 botanical 画分の相分離、およびノズル閉塞といった物理化学的な深度から検討し、次いでそれらを回避するために設計されたアーキテクチャを概説する。
1. The Appeal and the Problem
舌下投与された液体は、数分以内に全身循環に到達する。舌下粘膜は、平均厚さがわずか 100–200 µm で緻密な毛細血管灌流を伴う非角化上皮を呈しており、侵襲的デバイスを必要とせずにアクセス可能な最も透過性の高い粘膜表面の一つである。[^1] 単純な ethanolic 溶液では、親油性の botanical 活性成分も極性の amino acid も同様に溶解状態を維持する。ethanol は water の水素結合ネットワークを分断し、媒体の誘電率を低下させ、親水性と疎水性の両方の溶質が共存できる混和性の有機連続体を形成するためである。ethanol を取り除き、それを water、glycerin、または aqueous glycerin ブレンドに置き換えると、熱力学的な現実が相当な力で顕在化する。
実務上、主に3つの失敗メカニズムが支配的である：
- 高濃度または低温時における amino acid の結晶化および塩析（salting-out）
- 親油性 botanical 画分の相分離および凝集
- その両方の下流における機械的な結果としてのノズル閉塞
それぞれが異なる物理化学的起源を持ち、調整された工学的対応を必要とする。
2. Amino Acid Crystallisation in Aqueous Solutions
2.1 Solubility Thermodynamics
機能性 nutraceutical スプレーに典型的な濃度（taurine：50–200 mM、glycine：100–500 mM、L-theanine：10–50 mM）で溶解した amino acid は、water 中で過飽和または飽和に近い状態で存在し、特に保管中や輸送中に冷却されるとその傾向が強まる。それらの結晶化挙動は決して単純ではない。
最も広範に特性評価されている例である glycine は、3つの多形形態（α, β, γ）で存在する。近年の核生成研究では、多形の結果が環境条件に極めて敏感であることが示されている。Cotting らは 2025 年に、液体製剤においてほぼ普遍的な賦形剤である sodium chloride が、メタステーブル（準安定）な β-glycine 多形を数時間安定化させ、古典的な核生成経路を劇的に変化させることを示した。γ-glycine は溶液から直接生成されるのではなく、最終的に β-glycine 結晶の表面で核生成するが、これは以前に受け入れられていたモデルに反するメカニズムである。[^5] Wang と Tiwary は 2025 年に、イオン強度の増加が一般的に多形のメタステービリティを向上させ、熱力学的に不利な形態の核生成を加速させることを独立して確認した。製剤設計の観点から言えば、これは非常に重要である。生理学的に関連のある電解質レベルであっても、それを含有するスプレーは予期せぬ結晶化経路を開始させ、設計者が想定した形態とは異なる形状、密度、溶解速度を持つ結晶を生成する可能性がある。
taurine については、近年の結晶化研究により、プロセス条件が結晶形態を精密に決定することが明らかになった。Wu らは 2020 年に、sodium sulfate（一般的なイオン性賦形剤）が taurine 結晶の (011) 面および (11-1) 面に選択的に吸着して成長を抑制することにより、その形態を針状から柱状に変化させることを実証した。針状の taurine 結晶は、デバイスの観点から特に危険である。沈降時に互いに噛み合い、緻密で難溶性のプラグ（詰まり）を形成するためである。2025 年の示差走査熱量測定を用いた taurine 結晶欠陥の特定研究では、80°C から 15°C への勾配冷却が内部欠陥構造を実質的に変化させることが判明した。大きな結晶は小さな結晶の約 15.6 倍の内部水分を含んでおり、これらの欠陥は保管中に water を放出し、局所的に溶質濃度を高めて二次核生成イベントを引き起こす。
2.2 Salting-Out Interactions
複数の amino acid とイオン性賦形剤が同時に存在すると、溶媒和 water の奪い合いが生じる。Naderi らは、amino acid と quaternary ammonium salts の aqueous 三成分系の研究において、不都合な溶質間相互作用によって引き起こされる系統的な塩析（salting-out）挙動を発見した。その影響の強さは serine > glycine > alanine > proline の順であった。[^2] taurine、glycine、L-theanine と共に保存料として potassium sorbate または sodium benzoate を含むスプレー製剤では、保存料の塩によって生成されるイオン環境が、各成分が純水中の公称飽和濃度を下回っている場合でも、amino acid の塩析を開始させる閾値を超える可能性がある。
さらに Guin らは、ammonium sulphate 媒体中の alanine および threonine について、濃度および温度に依存して salting-in と salting-out が切り替わることを実証し、高い電解質濃度では塩析が支配的になることを示した。この挙動は、適切に製剤化されたスプレー（室温では salting-in 状態にある可能性がある）を冷却すると、平衡が塩析領域にシフトし、コールドチェーン保管中や冬期の暖房のない倉庫で結晶化が開始される可能性があることを示唆している。
2.3 The Role of Mechanical Agitation
Vesga らは、攪拌が glycine のメタステーブルな α 多形を促進する一方で、γ-glycine（安定形態）は静置条件下で優先的に核生成することを確立した。[^4] 舌下スプレーボトルは、輸送および使用中に繰り返しの機械的攪拌を受ける。各 actuation はポンプ機構を通じてせん断を発生させ、この繰り返される摂動が選択的にメタステーブルな多形の核生成を促進する可能性がある。これらの形態はその後、静置時に、より安定的で溶解度の低い多形へと変化し、製品の棚持ち期間を通じて沈殿問題を段階的に悪化させる。
3. Botanical Extract Phase Separation in Aqueous Matrices
3.1 The Compositional Complexity Problem
botanical 抽出物は単一化合物ではない。valerian, ashwagandha, passionflower, または Centella asiatica の液体抽出物には、flavonoids やその他の極性 polyphenols（log P は通常 −1 から +2）、縮合 tannins（高分子量、両親媒性）、樹脂状 terpenoid 画分（log P は +3 から +6）、および微量の essential oil 成分（log P は +4 から +8）が同時に含まれている。これらが ethanolic 溶液中で共存できるのは、ethanol が混和性ウィンドウを広げるためである。aqueous-glycerin マトリックス内では、システムは親油性画分に関して熱力学的に不安定である。
Sepperer と Tondi による工業用 tannin 抽出物の分画作業では、工業用 tannin 粉末には polyphenolic 含有量と共に 20–25% のハイドロコロイドが含まれており、溶媒の極性によってこれらの画分間の選択的溶解挙動が大きく異なることが示された。[^6] 主に aqueous な媒体に移されると、acetone/ethanol 抽出溶媒には容易に溶解していた疎水性の tannin オリゴマーや樹脂が、疎水性スタッキング相互作用を介して凝集し、最終的に相分離する。
3.2 Mechanisms of Destabilisation
- ethanolic 濃縮物からの希釈時に形成される微細液滴の Ostwald ripening：小さな親油性液滴が優先的に溶解し、より大きな液滴に再沈着することで、マクロな相分離が起こるまで段階的な粗大化が進行する。
- tannin–protein 相互作用：タンパク質ベースの賦形剤（gelatine, casein hydrolysates）が存在する場合、低イオン強度で沈殿物を生成し、ポンプチャンネルを塞ぐ可能性がある。
- essential oil 成分の自己酸化：monoterpene alcohols および sesquiterpenes は、ethanolic 溶液によって提供される抗酸化環境がない場合、自己酸化重合を起こし、樹脂状の沈殿物を生成する。
Ueoka と Moraes は、cetearyl alcohol を用いた乳化 botanical 製剤における液晶形成が安定性を著しく向上させること、および Centella asiatica と Hamamelis virginiana のグリコール抽出物を含む製剤は、構造化された液晶相を意図的に誘導した場合にのみ、熱サイクル下で 90 日間均一性を維持することを発見した。そのような構造化がない場合、botanical 含有エマルションは、抽出物による乳化剤膜の破壊に起因する段階的な相分離を示した。
4. Nozzle Clogging: The Engineering Consequence
4.1 Mechanisms of Obstruction
舌下および経鼻スプレーデバイスにおけるノズル閉塞は、しばしば連動して作用する2つの主要な経路を通じて発生する：
- ノズルチップにおける蒸発結晶化：actuation の合間に、ノズルオリフィス内に保持された微量の液量（通常 2–10 µL）から water が蒸発により失われる。水分活性が低下するにつれ、50 mM 以上で存在するあらゆる溶質について急速に過飽和に達する。taurine および glycine は、典型的な nutraceutical スプレー濃度である 100–300 mM において、最終使用から数時間以内にノズルチップで結晶化し、次回の actuation によって機械的に破壊されなければならない微結晶のシールを形成する。繰り返される結晶化・溶解サイクルはオリフィスの形状を損傷させ、オリフィスを不規則に拡大させ、噴霧角度や液滴径分布を変化させる。
- 送達チャンネル内での粒子凝集：サブミクロンからミクロンサイズの範囲にある botanical 樹脂液滴や tannin 凝集体は、ブラウン運動による衝突と段階的な凝集を起こす。可逆的な凝集（flocculation）とは異なり、樹脂介在型の凝集はしばしば不可逆的である。液滴表面の粘弾性樹脂膜が再分散に対するエネルギー障壁となるためである。この凝集物質は、局所的な圧力差が最大で内部直径が最小となるポイントである、バルブシートおよびノズルインサートに蓄積する。
デバイス研究は、ノズル形状のわずかな変化に対してもスプレー性能がいかに敏感であるかを裏付けている。Tong らは、10 µm の粒子が舌下/経鼻送達に最適であり、スプレーコーン角度とノズル挿入深度が共に沈着を極めて敏感に決定することを示した。[^8] 有効オリフィス径を 20% 拡大させる程度の部分的なノズル閉塞であっても、液滴径分布を劇的に上方シフトさせ、粒子を最適な沈着範囲から外して粘膜接触を減少させる。
Seifelnasr らは、actuation 中のノズル収縮距離（標準的なマルチドーズポンプでは通常約 5.5 mm）が、初期の沈着パターンと咽頭への薬剤消失の重要な決定要因であることを発見した。[^7] 部分的な閉塞は有効な収縮ダイナミクスを変化させ、再現性をさらに損なわせる。
4.2 Detection and Prediction
アルコールフリー製剤におけるノズル閉塞は、加速安定性データのみから予測することが極めて困難である。なぜなら、蒸発濃縮メカニズムは主に周囲湿度および室温で機能するためであり、40°C/75% RH の加速安定性プロトコルではこれを正確に再現できないからである。最も予測的な試験は、想定されるワーストケースの使用温度および湿度における、繰り返しの使用/休止サイクル試験である。
5. Engineering Solutions: Advanced Solubilisation Architectures
これらの不全モードに対する工学的対応は、4つの主要な技術プラットフォームに集約されており、それぞれが異なる熱力学的な根本原因に対処している。
5.1 Nanoemulsions
液滴半径が 100 nm 未満の oil-in-water 型 nanoemulsions は、親油性 botanical 画分の相分離問題に対する最も直接的な解決策となる。このスケールでは、Ostwald ripening の速度が劇的に低下し（熟成速度は液滴半径の3乗に比例する）、製剤は光学的に透明なままである。これは舌下スプレーにおいて消費者の受容性に関する大きな利点となる。
Choi と McClements による nutraceutical 用 nanoemulsion 送達システムの包括的なレビューでは、主要な設計パラメータとして、脂質相の組成、乳化剤の種類と濃度、および処理エネルギー入力が特定されている。botanical 抽出物については、幅広い terpenoid および phenolic 系親油性物質を溶解し、口腔粘膜への適用が一般的に安全と認められている中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）が脂質相として好まれる。Polysorbate 80 および lecithin が最も一般的に使用される乳化剤であり、臨界ミセル濃度（CMC）を超え、かつ粘膜刺激を引き起こさないレベルの濃度において、合一に抵抗する安定な界面膜を形成する。
Aboalnaja らは、送達における nanoemulsions の2つの戦略的用途を規定している：送達ビークル（nanoemulsion delivery systems, NDS：バイオアクティブが脂質相に溶解している）として、および賦形剤システム（NES：バイオアクセシビリティを改善するために主製品と併用される）としてである。舌下スプレーにおいては NDS アーキテクチャが最も関連性が高く、親油性画分を溶解すると同時に、それらを粘膜脂質膜と容易に融合するナノスケールの脂質液滴として粘膜に提示する。
5.2 Polymeric Micelles and Self-Micellising Systems
両親媒性ブロック共重合体（poloxamers, PEG-phospholipid 接合体）または天然の両親媒性物質（saponins, glycyrrhizin）から形成される polymeric micelles は、中間的な log P を持つ分子に対して熱力学的に安定な溶解環境を提供する。それらの臨界ミセル濃度は通常、低分子界面活性剤よりも数桁低いため、舌下の唾液溜まりにスプレーが接触した際に生じる大幅な希釈後も、ミセルによる溶解状態が維持される。
nutraceutical 用の nanomicelle 送達は、curcumin, coenzyme Q10, および親油性ビタミン類において特に有望であることが示されている。これらはすべて、terpenoid 系 botanical 活性成分と同様の log P および分子量特性を共有している。スプレー用途における polymeric micelles の追加の利点は、そのコアが実質的に無水であることである。つまり、コア内にロードされた親油性活性成分は water 分子と接触せず、一部の terpene esters や樹脂状 glycosides の不全モードである加水分解による劣化から保護される。
5.3 Cyclodextrin Inclusion Complexation
定義された分子構造を持つ化合物（多くの flavonoids、個別の terpenoids、および一部の amino acid 誘導体）に対して、cyclodextrin 包接複合物形成はホスト–ゲスト化学を通じた精密な溶解を可能にする。β-cyclodextrin およびそのヒドロキシプロピル誘導体（HPβCD）が最も広く使用されており、分子量 200–500 Da の分子に適した空洞サイズを提供している。
Singh らによる phytochemical–cyclodextrin 複合物の広範なレビューでは、curcumin や quercetin から artemisinins や dihydromyricetin に至るまでの化合物について、5倍から50倍の溶解度向上が記録されている。この複合物形成は、溶解度、化学的安定性（ホストの空洞がゲストを酸化や加水分解から保護する）、および矯味（薬剤が味覚受容体と長時間接触する舌下製剤に関連）に同時に対処する。
Costa らによる propolis–cyclodextrin システムに関する最近の特許レビューでは、このアプローチを複雑な botanical 樹脂マトリックスにいかに拡張できるかが強調されている。幅広い親油性 flavonoids および terpenoids に由来する活性を持つ propolis は、HPβCD 複合物形成により、水溶性と保存安定性の両方を獲得し、舌下および口腔用医薬品への応用が実証されている。アルコールフリー化への挑戦において重要なのは、CD 複合物形成が ethanol の溶媒機能を、有機溶媒を必要としない超分子メカニズムに置き換えるという点である。
5.4 Nanostructured Lipid Carriers and Solid Lipid Nanoparticles
nanostructured lipid carriers (NLC) は、固形脂質マトリックスと液状脂質の内部相を組み合わせることで、純粋な solid lipid nanoparticles (SLN) よりも高い薬物負荷を可能にし、保管中の放出を抑制する不完全な結晶格子を作り出す。舌下送達において、高せん断均質化または超音波処理によって生成される 50–200 nm 範囲の粒子は、閉塞することなくポンプオリフィスを通過するために必要な微細さを提供する。Suryawijaya らによる緑茶抽出物を用いた NLC の研究では、50:50 の固形/液状脂質比が最高の安定性と最小の粒子径（約 360 nm）を示した一方で、より高い固形脂質比は熱サイクル下での相分離を引き起こした。これはアルコールフリーの botanical スプレー製剤における明確な設計上の制約である。
5.5 Two-Component Device Architectures
液相の物理化学的工学だけでは必要な安定性が得られない場合、デバイス工学が並行した解決策を提供する。Rautiola と Siegel は、actuation 中に固形成分と液状成分を混合できる空気圧式経鼻スプレーデバイスを実証し、それによって送達の瞬間まで薬剤を最も安定な状態（固体または凍結乾燥状態）に維持できることを示した。このアプローチは概念的に舌下スプレーにも適用可能である。乾燥粉末として保管された amino acids と、別の液体として保管された botanical nanoemulsion を actuation の時点でのみ混合することで、デバイスの複雑さと引き換えに安定性の課題を完全に排除することができる。
