บทคัดย่อ
สเปรย์พ่นใต้ลิ้นครองพื้นที่ที่น่าสนใจในเชิงพาณิชย์ในการนำส่งผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเชิงเภสัช (nutraceutical) และเภสัชภัณฑ์: โดยสามารถหลีกเลี่ยง hepatic first-pass metabolism, ใช้ประโยชน์จากเยื่อบุใต้ลิ้น (sublingual mucosa) ที่มีหลอดเลือดมาเลี้ยงจำนวนมาก และให้การดูดซึมที่รวดเร็วโดยไม่ต้องใช้เข็ม แนวทางดั้งเดิมในการตั้งตำรับพืชสมุนไพรและ amino acid ที่ซับซ้อนคือการใช้ ethanol ที่ความเข้มข้น 15–40% เพื่อทำหน้าที่เป็นทั้ง solvent, wetting agent และ antimicrobial preservative พร้อมกัน อย่างไรก็ตาม เมื่อความต้องการของผู้บริโภค แนวทางด้านระเบียบข้อบังคับ และข้อบ่งใช้ในกุมารเวชศาสตร์หรือผู้ป่วยที่ไวต่อแอลกอฮอล์ ผลักดันให้ผู้ตั้งตำรับต้องเปลี่ยนไปใช้แพลตฟอร์มสารละลายในน้ำ (aqueous platforms) ที่ปราศจากแอลกอฮอล์ ปัญหาความล้มเหลวของความคงตัวก็ตามมาเป็นลำดับ บทความนี้พิจารณาโหมดความล้มเหลวเหล่านั้นในเชิงลึกทางกายภาพและเคมี (physicochemical) ได้แก่ การเกิด crystallisation ของ amino acids, การแยกชั้น (phase separation) ของส่วนประกอบพืชสมุนไพรที่ชอบไขมัน (lipophilic) และการอุดตันของหัวฉีด (nozzle obstruction) จากนั้นจึงสำรวจสถาปัตยกรรมทางวิศวกรรมที่สามารถหลีกเลี่ยงปัญหาเหล่านี้ได้
1. ความน่าสนใจและปัญหาที่พบ
ของเหลวที่ส่งทางใต้ลิ้นจะเข้าสู่ระบบหมุนเวียนโลหิตภายในไม่กี่นาที เยื่อบุใต้ลิ้นแสดงลักษณะของ non-keratinised epithelium ที่มีความหนาเฉลี่ยเพียง 100–200 µm และมี capillary perfusion ที่หนาแน่น ทำให้เป็นหนึ่งในพื้นผิวเยื่อบุที่มีการซึมผ่านได้มากที่สุดโดยไม่ต้องใช้อุปกรณ์รุกล้ำ [^1] ในสารละลาย ethanolic แบบง่าย สารออกฤทธิ์จากพืชที่ชอบไขมันและ amino acids ที่มีขั้วจะยังคงละลายอยู่ได้: ethanol จะรบกวนเครือข่ายพันธะไฮโดรเจนของน้ำ ลดค่า dielectric constant ของตัวกลาง และสร้างความต่อเนื่องของอินทรีย์สารที่ผสมกันได้ ซึ่งทั้งตัวถูกละลายที่ชอบน้ำ (hydrophilic) และไม่ชอบน้ำ (hydrophobic) สามารถอยู่ร่วมกันได้ แต่เมื่อนำ ethanol ออกแล้วแทนที่ด้วยน้ำ, glycerin หรือส่วนผสมของ aqueous glycerin ความเป็นจริงทางอุณหพลศาสตร์ (thermodynamic) จะปรากฏออกมาอย่างรุนแรง
กลไกความล้มเหลวหลักสามประการที่พบในทางปฏิบัติ ได้แก่:
- การเกิด crystallisation และ salting-out ของ amino acids ที่ความเข้มข้นสูงหรืออุณหภูมิต่ำ
- การแยกชั้น (phase separation) และการเกาะกลุ่ม (agglomeration) ของส่วนประกอบพืชสมุนไพรที่เป็น lipophilic
- การอุดตันของหัวฉีด (nozzle clogging) ซึ่งเป็นผลกระทบทางกลที่ตามมาของทั้งสองประการข้างต้น
แต่ละปัจจัยมีต้นกำเนิดทางกายภาพและเคมีที่แตกต่างกัน และต้องการการตอบสนองทางวิศวกรรมที่ออกแบบมาโดยเฉพาะ
2. การเกิด Crystallisation ของ Amino Acid ในสารละลายน้ำ
2.1 อุณหพลศาสตร์ของการละลาย (Solubility Thermodynamics)
Amino acids ที่ละลายในความเข้มข้นปกติของสเปรย์เชิงฟังก์ชัน — taurine ที่ 50–200 mM, glycine ที่ 100–500 mM, L-theanine ที่ 10–50 mM — ดำรงอยู่ในรูปสารละลายอิ่มตัวยิ่งยวด (supersaturated) หรือเกือบอิ่มตัวในน้ำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อได้รับความเย็นระหว่างการเก็บรักษาหรือการขนส่ง พฤติกรรมการเกิด crystallisation ของสารเหล่านี้มีความซับซ้อนอย่างมาก
glycine ซึ่งเป็นตัวอย่างที่มีการระบุคุณลักษณะอย่างกว้างขวางที่สุด มีรูปแบบผลึก (polymorphic forms) สามแบบ (α, β, γ) การศึกษาการเกิดนิวเคลียส (nucleation) เมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าผลลัพธ์ของพหุสัณฐาน (polymorph) นั้นไวต่อสภาพแวดล้อมอย่างยิ่ง Cotting et al. แสดงให้เห็นในปี 2025 ว่า sodium chloride — ซึ่งเป็นสารช่วยในตำรับ (excipient) ที่เกือบจะเป็นสากลในสูตรของเหลว — ช่วยให้ metastable β-glycine polymorph คงตัวได้นานหลายชั่วโมง และเปลี่ยนเส้นทางการเกิดนิวเคลียสแบบดั้งเดิมอย่างมาก: โดยท้ายที่สุด γ-glycine จะเกิดนิวเคลียสบนพื้นผิวของผลึก β-glycine แทนที่จะเกิดโดยตรงจากสารละลาย ซึ่งเป็นกลไกที่ขัดแย้งกับแบบจำลองที่ได้รับการยอมรับก่อนหน้านี้ [^5] Wang และ Tiwary ยืนยันโดยอิสระในปี 2025 ว่าการเพิ่ม ionic strength โดยทั่วไปจะส่งเสริม polymorph metastability และเร่งการเกิดนิวเคลียสของรูปแบบที่ไม่เอื้ออำนวยทางอุณหพลศาสตร์ ในแง่ของการตั้งตำรับ เรื่องนี้มีความสำคัญอย่างยิ่ง: สเปรย์ที่มีระดับอิเล็กโทรไลต์ที่สัมพันธ์ทางสรีรวิทยาเพียงเล็กน้อยก็สามารถกระตุ้นเส้นทางการเกิด crystallisation ที่ไม่คาดคิด ส่งผลให้เกิดผลึกที่มีรูปร่าง ความหนาแน่น และอัตราการละลายที่แตกต่างจากที่ผู้ตั้งตำรับคาดการณ์ไว้
สำหรับ taurine การศึกษาการเกิด crystallisation เมื่อเร็วๆ นี้เผยให้เห็นว่าสภาวะของกระบวนการเป็นตัวกำหนดสัณฐานวิทยาของผลึกอย่างแม่นยำ Wu et al. สาธิตในปี 2020 ว่า sodium sulfate (excipient ชนิดไอออนิกที่พบได้บ่อย) จะเปลี่ยนสัณฐานวิทยาของผลึก taurine จากรูปเข็มเป็นรูปแท่ง โดยการดูดซับอย่างเลือกสรรบนหน้าผลึก (011) และ (11-1) และยับยั้งการเติบโตของพวกมัน ผลึก taurine รูปเข็มนั้นเป็นอันตรายอย่างยิ่งในแง่ของอุปกรณ์: พวกมันจะขัดประสานกันเมื่อตกตะกอนและก่อตัวเป็นปลั๊กที่หนาแน่นและแก้ไขยาก การศึกษาในปี 2025 โดยใช้ differential scanning calorimetry เพื่อสร้างแผนผังข้อบกพร่องของผลึก taurine พบว่าการลดอุณหภูมิแบบลาดเอียง (gradient cooling) จาก 80°C เป็น 15°C จะเปลี่ยนโครงสร้างข้อบกพร่องภายในอย่างมีนัยสำคัญ โดยผลึกขนาดใหญ่มีความชื้นภายในมากกว่าผลึกขนาดเล็กประมาณ 15.6 เท่า — ซึ่งข้อบกพร่องเหล่านี้จะคายน้ำออกมาในระหว่างการเก็บรักษา ทำให้ความเข้มข้นของตัวถูกละลายในระดับท้องถิ่นเพิ่มขึ้นและกระตุ้นเหตุการณ์การเกิดนิวเคลียสทุติยภูมิ (secondary nucleation)
2.2 ปฏิสัมพันธ์แบบ Salting-Out
การมีอยู่พร้อมกันของ amino acids หลายชนิดและ ionic excipients ก่อให้เกิดการแย่งชิงโมเลกุลของน้ำในการละลาย (water of solvation) Naderi et al. ซึ่งศึกษาระบบ ternary ของ amino acids และเกลือ quaternary ammonium ในน้ำ พบพฤติกรรม salting-out ที่เป็นระบบซึ่งขับเคลื่อนโดยปฏิสัมพันธ์ระหว่างตัวถูกละลายที่ไม่พึงประสงค์ โดยความแรงของผลกระทบเป็นไปตามลำดับ serine > glycine > alanine > proline [^2] ในตำรับสเปรย์ที่มี taurine, glycine และ L-theanine ร่วมกับ potassium sorbate หรือ sodium benzoate เป็นสารกันเสีย สภาพแวดล้อมไอออนิกที่เกิดจากเกลือสารกันเสียสามารถข้ามขีดเริ่มเปลี่ยนที่กระตุ้นการเกิด salting-out ของ amino acids ได้ — แม้ว่าแต่ละองค์ประกอบจะยังคงมีความเข้มข้นต่ำกว่าความเข้มข้นอิ่มตัวในน้ำบริสุทธิ์ก็ตาม
Guin et al. ยังได้สาธิตการสลับไปมาระหว่าง salting-in และ salting-out ที่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นและอุณหภูมิสำหรับ alanine และ threonine ในตัวกลาง ammonium sulphate โดยที่ salting-out จะเด่นชัดกว่าที่ความเข้มข้นของอิเล็กโทรไลต์สูงขึ้น พฤติกรรมนี้หมายความว่าการทำให้สเปรย์ที่ตั้งตำรับมาอย่างถูกต้องเย็นลง (ซึ่งอาจจะเป็น salting-in ที่อุณหภูมิห้อง) สามารถเลื่อนสมดุลไปยังระบอบ salting-out และเริ่มการเกิด crystallisation ในระหว่างการเก็บรักษาในระบบโซ่ความเย็น (cold-chain) หรือในคลังสินค้าที่ไม่มีการทำความร้อนในฤดูหนาว
2.3 บทบาทของการกวนทางกล (Mechanical Agitation)
Vesga et al. ระบุว่าการกวนช่วยส่งเสริม α-polymorph ของ glycine ที่เป็น metastable ในขณะที่ γ-glycine (รูปแบบที่เสถียร) จะเกิดนิวเคลียสได้ดีกว่าภายใต้สภาวะหยุดนิ่ง [^4] ขวดสเปรย์พ่นใต้ลิ้นต้องผ่านการกวนทางกลซ้ำๆ ระหว่างการขนส่งและการใช้งาน การฉีดพ่นแต่ละครั้งจะสร้างแรงเฉือนผ่านกลไกของปั๊ม และการรบกวนที่เกิดขึ้นซ้ำๆ นี้อาจส่งเสริมการเกิดนิวเคลียสของ metastable polymorph อย่างเลือกสรร — รูปแบบที่ต่อมาจะเปลี่ยนไปสู่ polymorph ที่เสถียรกว่าและละลายได้น้อยกว่าเมื่อวางทิ้งไว้ ทำให้เกิดปัญหาการตกตะกอนที่แย่ลงเรื่อยๆ ตลอดอายุการเก็บรักษาของผลิตภัณฑ์
3. การแยกชั้นของสารสกัดจากพืชในเมทริกซ์ที่เป็นน้ำ
3.1 ปัญหาความซับซ้อนขององค์ประกอบ
สารสกัดจากพืชไม่ใช่สารประกอบเชิงเดี่ยว สารสกัดเหลวของ valerian, ashwagandha, passionflower หรือ Centella asiatica ประกอบไปด้วย: flavonoids และ polyphenols ที่มีขั้วอื่นๆ (log P ปกติคือ −1 ถึง +2), condensed tannins (น้ำหนักโมเลกุลสูง, amphiphilic), ส่วนประกอบ terpenoid ที่เป็นเรซิน (log P +3 ถึง +6) และองค์ประกอบน้ำมันหอมระเหยปริมาณเล็กน้อย (log P +4 ถึง +8) สารเหล่านี้อยู่ร่วมกันได้ในสารละลาย ethanolic เพราะ ethanol ช่วยขยายช่วงการผสมกันได้ แต่ใน aqueous-glycerin matrix ระบบจะไม่เสถียรทางอุณหพลศาสตร์เมื่อเทียบกับส่วนประกอบที่เป็น lipophilic
งานแยกส่วนประกอบของ Sepperer และ Tondi ในสารสกัด tannin เกรดอุตสาหกรรมแสดงให้เห็นว่าผง tannin อุตสาหกรรมประกอบด้วย hydrocolloids 20–25% ควบคู่ไปกับปริมาณ polyphenolic และพฤติกรรมการละลายแบบเลือกสรรมีความแตกต่างอย่างชัดเจนระหว่างส่วนประกอบเหล่านี้ ขึ้นอยู่กับขั้วของตัวทำละลาย [^6] เมื่อย้ายไปยังตัวกลางที่เป็นน้ำเป็นหลัก tannin oligomers และเรซินที่เป็น hydrophobic — ซึ่งละลายได้ง่ายในตัวกลางสกัด acetone/ethanol — จะเกิดการรวมตัวกันผ่านปฏิสัมพันธ์แบบ hydrophobic stacking และแยกชั้นออกมาในที่สุด
3.2 กลไกการลดความคงตัว
- Ostwald ripening ของหยดสารขนาดเล็กที่ก่อตัวขึ้นเมื่อเจือจางจาก ethanolic concentrate: หยด lipophilic ขนาดเล็กจะละลายและไปสะสมใหม่บนหยดที่ใหญ่กว่า ขับเคลื่อนให้เกิดการขยายตัวที่รุนแรงขึ้นจนเกิดการแยกชั้นในระดับมหภาค
- ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Tannin และโปรตีน เมื่อมี excipients ที่เป็นโปรตีน (gelatine, casein hydrolysates) จะทำให้เกิดตะกอนที่ ionic strength ต่ำซึ่งสามารถอุดตันช่องปั๊มได้
- Autoxidation ของส่วนประกอบน้ำมันหอมระเหย: monoterpene alcohols และ sesquiterpenes จะเกิด autoxidative polymerisation เมื่อไม่มีสภาพแวดล้อมของสารต้านอนุมูลอิสระจากสารละลาย ethanolic ทำให้เกิดตะกอนที่เป็นเรซิน
Ueoka และ Moraes พบว่าการก่อตัวของผลึกเหลว (liquid crystal) ในตำรับพืชสมุนไพรแบบอิมัลชันโดยใช้ cetearyl alcohol ช่วยเพิ่มความคงตัวได้อย่างมีนัยสำคัญ และตำรับที่มี glycolic extracts จาก Centella asiatica และ Hamamelis virginiana จะยังคงเป็นเนื้อเดียวกันเป็นเวลา 90 วันภายใต้สภาวะ thermal cycling ก็ต่อเมื่อมีการกระตุ้นให้เกิดโครงสร้าง liquid-crystal phase โดยเจตนาเท่านั้น หากไม่มีการสร้างโครงสร้างดังกล่าว อิมัลชันที่มีส่วนประกอบของพืชจะแสดงการแยกชั้นอย่างต่อเนื่องซึ่งขับเคลื่อนโดยการที่สารสกัดเข้าไปรบกวนฟิล์มของตัวทำอิมัลชัน (emulsifier film)
4. การอุดตันของหัวฉีด: ผลกระทบทางวิศวกรรม
4.1 กลไกการอุดตัน
การอุดตันของหัวฉีดในอุปกรณ์พ่นใต้ลิ้นและพ่นจมูกเกิดขึ้นผ่านสองเส้นทางหลักที่มักทำงานร่วมกัน:
- การเกิด crystallisation จากการระเหยที่ปลายหัวฉีด: ในช่วงระหว่างการพ่น ปริมาตรของเหลวขนาดเล็กที่ตกค้างอยู่ในช่องหัวฉีด (ปกติ 2–10 µL) จะสูญเสียน้ำจากการระเหย เมื่อ water activity ลดลง สภาวะอิ่มตัวยิ่งยวดจะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วสำหรับตัวถูกละลายที่มีความเข้มข้นสูงกว่า 50 mM สำหรับ taurine และ glycine ที่ความเข้มข้นปกติในสเปรย์ที่ 100–300 mM จะเกิด crystallisation ที่ปลายหัวฉีดภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังการใช้งานครั้งล่าสุด เกิดเป็นซีลผลึกขนาดเล็ก (microcrystalline seal) ที่ต้องถูกทำลายทางกลในการพ่นครั้งถัดไป วงจรการเกิด crystallisation และการละลายซ้ำๆ จะทำลายรูปทรงของช่องพ่น (orifice) ทำให้ช่องขยายตัวอย่างไม่สม่ำเสมอ และเปลี่ยนมุมการพ่น (spray angle) และการกระจายขนาดของละอองฝอย (droplet size distribution)
- การเกาะกลุ่มของอนุภาค (Particle agglomeration) ในช่องนำส่ง: หยดเรซินจากพืชและกลุ่ม tannin ในช่วงขนาดต่ำกว่าไมครอนถึงไมครอนจะเกิดการชนกันแบบ Brownian และการเกาะกลุ่มอย่างต่อเนื่อง แตกต่างจากการเกิด flocculation แบบย้อนกลับได้ การเกาะกลุ่มที่ผ่านตัวกลางเรซินมักจะไม่สามารถย้อนกลับได้ — ฟิล์มเรซินที่มีความหนืดหยุ่น (viscoelastic) ที่พื้นผิวหยดสารจะสร้างกำแพงพลังงานที่ต้านทานการกระจายตัวใหม่ วัสดุที่เกาะกลุ่มกันนี้จะสะสมที่ valve seat และ nozzle insert ซึ่งเป็นจุดที่มีความแตกต่างของความดันภายในสูงสุดและมีเส้นผ่านศูนย์กลางภายในน้อยที่สุด
การศึกษาเกี่ยวกับอุปกรณ์ยืนยันว่าประสิทธิภาพของสเปรย์มีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยของรูปทรงหัวฉีด Tong et al. แสดงให้เห็นว่าอนุภาคขนาด 10 µm นั้นเหมาะสมที่สุดสำหรับการนำส่งทางใต้ลิ้น/ทางจมูก และมุมของกรวยสเปรย์ร่วมกับความลึกในการสอดหัวฉีดจะเป็นตัวกำหนดการเกาะติด (deposition) ที่มีความไวสูง [^8] หัวฉีดที่อุดตันบางส่วนซึ่งทำให้เส้นผ่านศูนย์กลางช่องพ่นเพิ่มขึ้นเพียง 20% จะเปลี่ยนการกระจายขนาดของละอองฝอยให้ใหญ่ขึ้นอย่างมาก ทำให้อนุภาคอยู่นอกช่วงการเกาะติดที่เหมาะสมและลดการสัมผัสกับเยื่อบุ
Seifelnasr et al. พบว่าระยะการถอยกลับของหัวฉีด (nozzle retraction distance) ระหว่างการฉีดพ่น — ปกติจะอยู่ที่ประมาณ 5.5 mm ในปั๊มแบบ multi-dose มาตรฐาน — เป็นปัจจัยกำหนดที่สำคัญของรูปแบบการเกาะติดในตอนแรกและการสูญเสียยาไปยังส่วนคอ [^7] การอุดตันบางส่วนจะเปลี่ยนไดนามิกการถอยกลับที่มีประสิทธิภาพ ทำให้ความสามารถในการทำซ้ำ (reproducibility) ลดลงไปอีก
4.2 การตรวจจับและการพยากรณ์
การอุดตันของหัวฉีดในตำรับที่ปราศจากแอลกอฮอล์เป็นเรื่องยากที่จะพยากรณ์จากข้อมูลความคงตัวแบบเร่ง (accelerated stability) เพียงอย่างเดียว เนื่องจากกลไกการระเหยจนเข้มข้นจะเกิดขึ้นที่ความชื้นสัมพัทธ์และอุณหภูมิห้องเป็นหลัก — ซึ่งสภาวะในโปรโตคอลความคงตัวแบบเร่งที่ 40°C/75% RH ไม่ได้จำลองได้อย่างเที่ยงตรง การทดสอบที่พยากรณ์ได้ดีที่สุดคือการศึกษาแบบ repeated use/rest cycling ในอุณหภูมิและความชื้นที่คาดว่าเป็นกรณีเลวร้ายที่สุดในการใช้งานจริง
5. แนวทางแก้ไขทางวิศวกรรม: สถาปัตยกรรมขั้นสูงสำหรับการทำให้ละลาย
การตอบสนองทางวิศวกรรมต่อโหมดความล้มเหลวเหล่านี้ได้รวมเข้ากับสี่แพลตฟอร์มเทคโนโลยีหลัก ซึ่งแต่ละแพลตฟอร์มจัดการกับสาเหตุรากเหง้าทางอุณหพลศาสตร์ที่แตกต่างกัน
5.1 Nanoemulsions
Oil-in-water nanoemulsions ที่มีรัศมีหยดสารต่ำกว่า 100 nm เป็นแนวทางแก้ไขโดยตรงที่สุดสำหรับปัญหาการแยกชั้นของส่วนประกอบพืชสมุนไพรที่เป็น lipophilic ในระดับสเกลนี้ จลนพลศาสตร์ของ Ostwald ripening จะช้าลงอย่างมาก (อัตราการสุกงอมจะแปรผันตามรัศมีหยดสารยกกำลังสาม) และตำรับจะยังคงความใสทางทัศนศาสตร์ — ซึ่งเป็นข้อได้เปรียบที่สำคัญในการยอมรับของผู้บริโภคสำหรับสเปรย์พ่นใต้ลิ้น
Choi และ McCovers' ได้ทบทวนระบบนำส่ง nanoemulsion สำหรับ nutraceuticals โดยระบุพารามิเตอร์การออกแบบที่สำคัญ ได้แก่ องค์ประกอบของ lipid phase, ชนิดและความเข้มข้นของ emulsifier และพลังงานที่ใช้ในกระบวนการผลิต สำหรับสารสกัดจากพืช medium-chain triglycerides (MCT) เป็น lipid phase ที่นิยมใช้เนื่องจากสามารถละลายส่วนประกอบ lipophilic กลุ่ม terpenoid และ phenolic ได้หลากหลาย และได้รับการยอมรับโดยทั่วไปว่าปลอดภัยสำหรับการใช้กับเยื่อบุช่องปาก Polysorbate 80 และ lecithin เป็นตัวทำอิมัลชันที่ใช้บ่อยที่สุด ที่ความเข้มข้นสูงกว่า critical micelle concentration แต่ต่ำกว่าระดับที่ก่อให้เกิดการระคายเคืองต่อเยื่อบุ พวกมันจะสร้างฟิล์มที่ส่วนประสานที่เสถียรและต้านทานการรวมตัว (coalescence)
Aboalnaja et al. ได้ระบุการใช้เชิงกลยุทธ์สองประการของ nanoemulsions ในการนำส่ง: เป็นพาหนะในการนำส่ง (nanoemulsion delivery systems, NDS โดยที่สารออกฤทธิ์จะถูกละลายใน lipid phase) และเป็นระบบสารช่วย (NES ที่ให้ร่วมกับผลิตภัณฑ์หลักเพื่อปรับปรุง bioaccessibility) สำหรับสเปรย์พ่นใต้ลิ้น สถาปัตยกรรม NDS มีความเกี่ยวข้องมากที่สุด: โดยทำหน้าที่ละลายส่วนประกอบ lipophilic และนำเสนอต่อเยื่อบุในรูปของหยดลิพิดขนาดนาโนที่รวมเข้ากับฟิล์มไขมันของเยื่อบุได้ง่าย
5.2 Polymeric Micelles และระบบ Self-Micellising
Polymeric micelles ที่สร้างจาก amphiphilic block copolymers (poloxamers, PEG-phospholipid conjugates) หรือสารสะเทินน้ำสะเทินบกตามธรรมชาติ (saponins, glycyrrhizin) ให้สภาพแวดล้อมการละลายที่เสถียรทางอุณหพลศาสตร์สำหรับโมเลกุลที่มี log P ปานกลาง ค่า critical micelle concentration ของสารเหล่านี้มักจะต่ำกว่าสารลดแรงตึงผิวโมเลกุลเล็กหลายเท่าตัว หมายความว่าการละลายในรูปไมเซลล์จะยังคงอยู่แม้หลังจากการเจือจางอย่างมากที่เกิดขึ้นเมื่อสเปรย์พ่นใต้ลิ้นสัมผัสกับน้ำลายใต้ลิ้น
การนำส่งด้วย nanomicelle สำหรับ nutraceuticals แสดงให้เห็นแนวโน้มที่ดีเป็นพิเศษสำหรับ curcumin, coenzyme Q10 และวิตามินที่ชอบไขมัน — ซึ่งทั้งหมดมีคุณลักษณะ log P และน้ำหนักโมเลกุลคล้ายกับสารออกฤทธิ์ terpenoid จากพืช ข้อดีเพิ่มเติมของ polymeric micelles สำหรับการใช้งานสเปรย์คือแกนกลางของพวกมันเป็น anhydrous โดยพื้นฐาน หมายความว่าสารออกฤทธิ์ lipophilic ที่บรรจุอยู่ภายในแกนกลางจะไม่ทำปฏิกิริยากับโมเลกุลของน้ำและได้รับการปกป้องจากการย่อยสลายด้วยน้ำ (hydrolytic degradation) — ซึ่งเป็นโหมดความล้มเหลวสำหรับ terpene esters และ resinous glycosides บางชนิด
5.3 Cyclodextrin Inclusion Complexation
สำหรับสารประกอบที่มีรูปทรงโมเลกุลที่แน่นอน — flavonoids จำนวนมาก, terpenoids เฉพาะตัว และอนุพันธ์ amino acid บางชนิด — cyclodextrin inclusion complexation จะช่วยการละลายที่แม่นยำผ่านเคมีแบบ host–guest โดย β-Cyclodextrin และอนุพันธ์ hydroxypropyl (HPβCD) เป็นกลุ่มที่ใช้บ่อยที่สุด เนื่องจากมีขนาดโพรงที่เหมาะสมกับโมเลกุลที่มีน้ำหนักโมเลกุล 200–500 Da
Singh และคณะได้ทบทวนเกี่ยวกับ phytochemical–cyclodextrin complexes ไว้อย่างกว้างขวาง โดยระบุถึงการปรับปรุงการละลายได้ 5 ถึง 50 เท่า สำหรับสารประกอบตั้งแต่ curcumin และ quercetin ไปจนถึง artemisinins และ dihydromyricetin การเกิดสารประกอบเชิงซ้อนนี้ช่วยแก้ปัญหาเรื่องการละลาย, ความคงตัวทางเคมี (โพรงของ host จะปกป้อง guest จากการออกซิเดชันและการย่อยสลายด้วยน้ำ) และการกลบรสชาติ — ซึ่งเกี่ยวข้องกับตำรับยาใต้ลิ้นที่ยาต้องสัมผัสกับตัวรับรสเป็นเวลานาน
การทบทวนสิทธิบัตรเมื่อเร็วๆ นี้โดย Costa et al. เกี่ยวกับระบบ propolis–cyclodextrin เน้นย้ำว่าแนวทางนี้สามารถขยายไปสู่เมทริกซ์เรซินพืชที่ซับซ้อนได้อย่างไร: propolis ซึ่งมีฤทธิ์มาจาก flavonoids และ terpenoids ที่ชอบไขมันในวงกว้าง จะกลายเป็นทั้งสารที่ละลายน้ำได้และมีอายุการเก็บรักษาที่เสถียรเมื่อทำ complexation กับ HPβCD โดยมีการประยุกต์ใช้ในผลิตภัณฑ์ยาทางใต้ลิ้นและกระพุ้งแก้ม สิ่งสำคัญสำหรับความท้าทายในการปราศจากแอลกอฮอล์คือ CD complexation จะเข้ามาแทนที่ฟังก์ชันการทำละลายของ ethanol ด้วยกลไก supramolecular ที่ไม่ต้องการตัวทำละลายอินทรีย์
5.4 Nanostructured Lipid Carriers และ Solid Lipid Nanoparticles
Nanostructured lipid carriers (NLC) ผสมผสาน lipid matrix ที่เป็นของแข็งเข้ากับ lipid internal phase ที่เป็นของเหลว สร้างโครงผลึกที่ไม่สมบูรณ์ซึ่งสามารถรองรับปริมาณยาได้สูงกว่า solid lipid nanoparticles (SLN) บริสุทธิ์ และลดการขับยาออกมาระหว่างการเก็บรักษา สำหรับการนำส่งทางใต้ลิ้น อนุภาคในช่วง 50–200 nm ที่ผลิตโดย high-shear homogenisation หรือ ultrasonication จะให้ความละเอียดที่จำเป็นในการผ่านช่องปั๊มโดยไม่อุดตัน งานวิจัย NLC ของ Suryawijaya et al. ที่ใช้สารสกัดจากชาเขียวพบว่าอัตราส่วน lipid solid/liquid ที่ 50:50 ให้ความคงตัวดีที่สุดและมีขนาดอนุภาคเล็กที่สุด (ประมาณ 360 nm) ในขณะที่อัตราส่วนของแข็งที่สูงกว่าจะขับเคลื่อนการแยกชั้นเมื่อเกิด thermal cycling — ซึ่งเป็นข้อจำกัดในการออกแบบที่ชัดเจนสำหรับตำรับสเปรย์สมุนไพรที่ปราศจากแอลกอฮอล์
5.5 สถาปัตยกรรมอุปกรณ์แบบสองส่วนประกอบ (Two-Component Device)
เมื่อวิศวกรรมทางกายภาพและเคมีของเฟสของเหลวเพียงอย่างเดียวไม่สามารถบรรลุความคงตัวที่ต้องการ วิศวกรรมอุปกรณ์จึงเสนอทางออกคู่ขนาน Rautiola และ Siegel ได้สาธิตอุปกรณ์พ่นจมูกแบบใช้แรงลมที่สามารถผสมส่วนประกอบที่เป็นของแข็งและของเหลวในระหว่างการฉีดพ่น ซึ่งจะช่วยเก็บรักษายาไว้ในสภาวะที่เสถียรที่สุด (ของแข็งหรือ lyophilised) จนถึงวินาทีที่นำส่ง แนวทางนี้สามารถนำมาใช้กับสเปรย์พ่นใต้ลิ้นได้ในเชิงแนวคิด: amino acids ที่เก็บไว้ในรูปผงแห้งและ nanoemulsion ของพืชที่เก็บไว้ในรูปของเหลวแยกต่างหากจะถูกผสมกันที่จุดฉีดพ่นเท่านั้น ช่วยขจัดปัญหาเรื่องความคงตัวไปได้อย่างสิ้นเชิงโดยแลกกับความซับซ้อนของอุปกรณ์
