บทคัดย่อ
ความเป็นมา
การนอนหลับเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญของสุขภาพกายและสุขภาพจิต โดยระยะเวลาการนอนหลับที่ไม่เพียงพอและภาวะการนอนหลับที่ขาดตอนมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของความเสี่ยงโรคความดันโลหิตสูงและโรคคาร์ดิโอเมตาบอลิก ประสิทธิภาพการรับรู้ที่ลดลง และความเป็นอยู่ทางอารมณ์ที่บกพร่อง[1] ในประชากรกลุ่มทางคลินิก ความผิดปกติของการนอนหลับพบได้บ่อยเป็นพิเศษในผู้ป่วยอาการปวดเรื้อรัง โดยมีสัดส่วนประมาณร้อยละ 67 ถึง 88[2]
วิธีการศึกษา
บทความปริทัศน์นี้สังเคราะห์หลักฐานเชิงประจักษ์ที่มีนัยสำคัญทางคลินิก ครอบคลุมกลุ่มความผิดปกติของการนอนหลับตามเกณฑ์ ICSD หลักที่ปรากฏในแหล่งข้อมูลอ้างอิง: โรคนอนไม่หลับ (insomnia disorder), ความผิดปกติของการหายใจที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ (เน้น OSA/OSAS), ความผิดปกติส่วนกลางที่ทำให้ง่วงนอนมากผิดปกติ (เน้นโรคลมหลับ [narcolepsy]), ความผิดปรกติของวงจรการหลับและการตื่นตามนาฬิกาชีวิต (เน้น DSWPD/DSPS และ SWSD), ภาวะปรอซอมเนีย (เน้น RBD), และความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ (เน้น RLS/PLMS)[3–8] เครื่องมือวินิจฉัยและวิธีการรักษาได้รับการสรุปโดยคำนึงถึงเกณฑ์เชิงวัตถุประสงค์ (เช่น เกณฑ์ MSLT, กฎการให้คะแนน AHI, เกณฑ์การเปลี่ยนแปลงที่มีความหมายทางคลินิก) รวมถึงประเด็นการนำไปใช้และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่กำลังพัฒนา (เช่น HSAT/อุปกรณ์สวมใส่และข้อจำกัดด้านการตรวจสอบความถูกต้อง)[1, 9–12]
ข้อค้นพบสำคัญ
โรคนอนไม่หลับเป็นความผิดปกติของการนอนหลับที่พบบ่อยที่สุด โดยโรคนอนไม่หลับระยะสั้นส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ประมาณร้อยละ 30 ถึง 50 และมีผู้ป่วยถึงร้อยละ 10 ที่ผ่านเกณฑ์การวินิจฉัยโรคนอนไม่หลับเรื้อรัง ซึ่งต้องมีอาการอย่างน้อยสามครั้งต่อสัปดาห์เป็นเวลาอย่างน้อยสามเดือน[3, 13] OSA เป็นภาวะที่พบได้บ่อยและมีผลกระทบสำคัญ โดยมีภาระโรคทั่วโลกประมาณการว่าส่งผลกระทบต่อผู้คนหลายร้อยล้านถึงหนึ่งพันล้านคน และมีความสัมพันธ์กับอาการง่วงนอนในเวลากลางวัน ตลอดจนอัตราการเจ็บป่วยและอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้น; OSAS ที่ไม่ได้รับการรักษามีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุที่สูงขึ้น 2 ถึง 3 เท่า[4, 12] โรคลมหลับพบได้น้อยแต่ส่งผลกระทบต่อการใช้ชีวิตอย่างมาก มักเริ่มมีอาการในวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่ตอนต้นและมีความล่าช้าในการวินิจฉัย 8–12 ปี การยืนยันการวินิจฉัยอาศัยการตรวจ PSG ตามด้วย MSLT โดย NT1 มีลักษณะเฉพาะคือภาวะสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อฉับพลัน (cataplexy) และระดับฮิโปครีติน-1 ในน้ำไขสันหลัง <110 pg/mL[5, 9, 14, 15] DSWPD ส่งผลกระทบต่อวัยรุ่นและผู้ใหญ่ตอนต้นประมาณร้อยละ 7 ถึง 16 และมีความโดดเด่นในเรื่องระยะเวลาวงจรชีวภาพที่ล่าช้า ซึ่งการตรวจพบภาวะการหลั่งเมลาโทนินเริ่มแรกในแสงสนธยา (DLMO) ที่ล่าช้ามีความไวและความจำเพาะสูงมาก[16, 17] RBD เป็นภาวะปรอซอมเนียที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับช่วง REM โดยมีความชุกในประชากรทั่วไปประมาณร้อยละ 0.5 ถึง 1 และมีนัยสำคัญในการพยากรณ์โรคที่สูง: ข้อมูลกลุ่มประชากรตามรุ่นระยะยาวบ่งชี้ว่าร้อยละ 80 ถึง 90 พัฒนาไปเป็นโรคซินิวคลีโนพาธี (synucleinopathy) อย่างชัดเจนภายใน 10–15 ปี และอัตราการเปลี่ยนผ่านจากการวิเคราะห์อภิมานสูงถึงร้อยละ 97 ภายใน 14 ปีในชุดข้อมูลบางชุด[18, 19] สำหรับ RLS ความชุกจะแตกต่างกันไปตามวิธีและภูมิภาค แต่การศึกษาในประชากรรายงานว่ามีผู้มีอาการประมาณร้อยละ 10 และมีโรคที่มีนัยสำคัญทางคลินิกประมาณร้อยละ 2 ถึง 3 พยาธิสรีรวิทยาเน้นที่ภาวะขาดธาตุเหล็กในสมองและความผิดปกติของระบบโดปามีน และคำแนะนำล่าสุดเน้นการให้ธาตุเหล็กทดแทนและตัวรับสัญญาณ α2δ ขณะที่ลดความสำคัญของยากระตุ้นตัวรับโดปามีนเนื่องจากความเสี่ยงของการกำเริบรุนแรงขึ้น (augmentation)[8, 20, 21]
สรุป
ในทุกกลุ่มโรค เวชปฏิบัติร่วมสมัยพึ่งพาการวินิจฉัยที่อิงตามฟีโนไทป์มากขึ้นเรื่อยๆ (เช่น แบบจำลอง OSA ที่อิงข้อมูลเอนโดไทป์; การวัดระยะเวลาวงจรชีวภาพที่ยึดโยงกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ; ฮิโปครีติน-1 ในน้ำไขสันหลังสำหรับ NT1; ดัชนีธาตุเหล็กและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพธาตุเหล็กในน้ำไขสันหลังที่กำลังพัฒนาใน RLS) และการรักษาที่มุ่งเน้นกลไก (เช่น DORA ในโรคนอนไม่หลับ; การบำบัดลดน้ำหนักด้วยอินครินสำหรับ OSA ที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน; การกระตุ้นตัวรับโอเรซิน-2 ในกระบวนการพัฒนายารักษาโรคลมหลับ)[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]
1. บทนำและกรอบการจัดหมวดหมู่
ความผิดปกติของการนอนหลับมีความหลากหลายทางคลินิกแต่มีลักษณะร่วมทางสาธารณสุข: ระยะเวลาการนอนหลับที่ไม่เพียงพอและภาวะการนอนหลับที่ขาดตอนมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคความดันโลหิตสูงและโรคคาร์ดิโอเมตาบอลิก ตลอดจนการรับรู้และความเป็นอยู่ทางอารมณ์ที่บกพร่อง ซึ่งจัดให้การนอนหลับเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่วัดได้รวมถึงเป้าหมายในการรักษา[1] ในทางคลินิก ความผิดปกติของการนอนหลับพบบ่อยในประชากรกลุ่มอาการที่กำหนดด้วยอาการ เช่น อาการปวดเรื้อรัง ซึ่งอัตราความชุกอยู่ที่ร้อยละ 67 ถึง 88 เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการมีกลยุทธ์การประเมินที่แม่นยำและสามารถปรับขนาดได้ในทุกบริบทการดูแลสุขภาพประจำ[2]
การจำแนกความผิดปกติของการนอนหลับระหว่างประเทศ (International Classification of Sleep Disorders) จัดเตรียมอนุกรมวิธานเชิงปฏิบัติที่ใช้ในแหล่งข้อมูลที่เป็นรากฐานของบทความปริทัศน์นี้ รวมถึงเกณฑ์ ICSD-3 สำหรับโรคนอนไม่หลับเรื้อรังและการจำแนกโรคลมหลับ และกรอบการวินิจฉัย ICSD-3-TR สำหรับ RBD[13, 15, 18] สำหรับการตัดสินใจทางคลินิก การสังเคราะห์ในปัจจุบันจัดทำขึ้นโดยรอบกลุ่มโรค 6 กลุ่มตามเกณฑ์ ICSD ที่แสดงด้วยหลักฐานที่มีอยู่: โรคนอนไม่หลับ; ความผิดปกติของการหายใจที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ; ความผิดปกติส่วนกลางที่ทำให้ง่วงนอนมากผิดปกติ; ความผิดปรกติของวงจรการหลับและการตื่นตามนาฬิกาชีวิต; ภาวะปรอซอมเนีย; และความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ[3–8]
2. โรคนอนไม่หลับ
นิยามและระบาดวิทยา
โรคนอนไม่หลับถูกกำหนดว่าเป็นความยากลำบากในการเริ่มต้นหรือคง ภาวะการนอนหลับร่วมกับอาการที่แสดงออกในเวลากลางวัน และการวินิจฉัยโรคนอนไม่หลับเรื้อรังต้องมีอาการอย่างน้อยสามครั้งต่อสัปดาห์ต่อเนื่องเป็นเวลาอย่างน้อยสามเดือน[3, 13] อาการนอนไม่หลับระยะสั้นเกิดขึ้นในผู้ใหญ่ประมาณร้อยละ 30 ถึง 50 ในขณะที่ถึงร้อยละ 10 ผ่านเกณฑ์สำหรับโรคนอนไม่หลับเรื้อรัง โดยมีความชุกสูงกว่าในผู้สูงอายุ[3] จากการศึกษาทั่วโลก โรคนอนไม่หลับส่งผลกระทบต่อประชากรทั่วไปประมาณร้อยละ 10 ถึง 30 และการประมาณการอื่น ๆ ระบุว่าร้อยละ 6 ถึง 15 ของผู้ใหญ่ทั่วโลกผ่านเกณฑ์การวินิจฉัยโรคนอนไม่หลับเรื้อรัง สนับสนุนภาระโรคข้ามวัฒนธรรมที่มีนัยสำคัญแม้จะมีความแปรปรวนในการค้นหาผู้ป่วยก็ตาม[24, 25]
ในเวชปฏิบัติทั่วไป โรคนอนไม่หลับถูกอธิบายว่ามีความชุกสูงแต่ยังได้รับการวินิจฉัยและรักษาไม่เพียงพอ และการสำรวจจากมูลนิธิการนอนหลับแห่งชาติ (National Sleep Foundation) (N=1,506 ผู้ใหญ่ชาวสหรัฐฯ) รายงานว่าร้อยละ 70 ของผู้ตอบแบบสอบถามระบุว่าแพทย์ไม่เคยสอบถามเกี่ยวกับการนอนหลับ เน้นย้ำถึงโอกาสที่พลาดไปอย่างเป็นระบบสำหรับการค้นหาผู้ป่วยและการจัดการภาวะที่พบบ่อยและส่งผลกระทบต่อการใช้ชีวิตนี้[23]
พยาธิสรีรวิทยา
โรคนอนไม่หลับได้รับการกำหนดแนวคิดว่าเป็นความผิดปกติที่มีภาวะตื่นตัวเกิน (hyperarousal disorder) ซึ่งมีลักษณะเด่นคือการทำงานที่สูงเกินไปของระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทอัตโนมัติ โดยมีกิจกรรมของเปลือกสมองสูงขึ้น, อัตราการเผาผลาญเพิ่มขึ้น, อัตราการเต้นของหัวใจสูงขึ้น, และโทนการทำงานของระบบประสาทซิมพาเทติกเพิ่มขึ้นในช่วงภาวะตื่นตัวเกิน[26] การเผชิญกับความเครียดเรื้อรังสามารถกระตุ้นแกน HPA โดยมีการหลั่ง CRH, ACTH, และคอร์ติซอลเพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นการเสริมแรงและทำให้วงจรการนอนไม่หลับและภาวะตื่นตัวเกินดำเนินต่อไป[26] การลุกลามจากโรคนอนไม่หลับเฉียบพลันไปสู่เรื้อรังอธิบายได้ด้วยแบบจำลอง 3P ซึ่งปัจจัยส่งเสริม (predisposing), ปัจจัยกระตุ้น (precipitating), และปัจจัยคงสภาพ (perpetuating) มีอิทธิพลต่อศูนย์กลางในสมองที่ควบคุมการผลิตและความคงอยู่ของอาการนอนไม่หลับ[13]
ความสนใจเชิงกลไกในระบบโอเรซิน (ฮิโปครีติน) สะท้อนถึงบทบาทในการส่งเสริมการตื่นและการควบคุมสถานะความตื่นตัว: โอเรซินเป็นเนียวเพปไทด์ที่มีตัวรับที่เชื่อมติดกับโปรตีน G โพสต์ไซแนปติกสองตัว (OX1R และ OX2R) และเซลล์ประสาทโอเรซินในไฮโพทาลามัสทำหน้าที่ประสานการเปลี่ยนผ่านระหว่างการหลับและการตื่น พร้อมทั้งประมวลผลสัญญาณทางเมตาบอลิก อารมณ์ และวงจรชีวิต[3, 26] การหยุดชะงักหรือการทำงานที่สูงเกินไปของระบบโอเรซินได้รับการระบุว่าเป็นปัจจัยสำคัญที่มีส่วนทำให้เกิดโรคนอนไม่หลับเรื้อรัง โดยหลักๆ ผ่านการเพิ่มความตื่นตัวและความยากลำบากในการเริ่มต้นนอนหลับ ซึ่งเป็นเหตุผลสนับสนุนสำหรับการรักษาที่ลดทอนแรงขับความตื่นตัวผ่านสื่อกลางโอเรซิน แทนที่จะเป็นการเพิ่มการกดประสาทผ่านระบบ GABA[23, 26]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการประเมิน
การวินิจฉัยโรคนอนไม่หลับเรื้อรังต้องมีอาการอย่างน้อยสามครั้งต่อสัปดาห์เป็นเวลาอย่างน้อยสามเดือนตามเกณฑ์ที่สอดคล้องกับ ICSD-3/DSM-5 และการประเมินประจำจะให้ความสำคัญกับการซักประวัติอย่างเป็นระบบเกี่ยวกับประเภทของความผิดปกติของการนอนหลับ (การนอนหลับล่าช้า, ปัญหาการคงการนอนหลับ, การตื่นเช้าเกินไป, การนอนหลับที่ไม่สดชื่น), กิจวัตรการนอนหลับและพฤติกรรมที่ไม่เหมาะสม, การทำงานที่บกพร่องในเวลากลางวัน, และโรคร่วมที่อาจมีส่วนเกี่ยวข้อง[13, 23] เนื่องจากความผิดปกติอื่นๆ สามารถรบกวนการนอนหลับได้ จึงอาจจำเป็นต้องใช้เครื่องมือคัดกรองเพิ่มเติมและการตรวจทางห้องปฏิบัติการหรือการตรวจการนอนหลับเพื่อตัดสาเหตุอื่นๆ เช่น ความผิดปกติทางอารมณ์, อาการปวด, กลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข, หรือภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น[23]
การหาปริมาณอาการแบบมาตรฐานมักใช้แบบประเมินความรุนแรงของอาการนอนไม่หลับ (Insomnia Severity Index - ISI) ซึ่งเป็นแบบสอบถามประเมินตนเอง 7 ข้อที่ประเมินด้านเวลากลางคืนและเวลากลางวันในช่วงเดือนที่ผ่านมา โดยผลลัพธ์จะจำแนกโรคนอนไม่หลับเป็น ไม่พบ, เล็กน้อย, ปานกลาง, หรือรุนแรง[23] การตรวจโพลีแซมโนกราฟี (Polysomnography) มักไม่จำเป็นและไม่แนะนำสำหรับการประเมินเชิงวัตถุประสงค์เบื้องต้นของโรคนอนไม่หลับ ซึ่งสะท้อนถึงความสำคัญสูงสุดของการวินิจฉัยทางคลินิกและการทดสอบแบบเจาะจงตามข้อพิจารณาเชิงวินิจฉัยแยกโรค[23]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
แนวทางเวชปฏิบัติจากสมาคมหลักต่างๆ แนะนำอย่างยิ่งให้ใช้ CBT-I เป็นการรักษาอันดับแรกสำหรับโรคนอนไม่หลับ และหลักฐานบ่งชี้ว่า CBT-I เพียงอย่างเดียวให้ประสิทธิภาพในระยะยาวมากกว่าการใช้ยาแก้โรคนอนไม่หลับโดยมีผลข้างเคียงน้อย[23] ในกรณีที่มีข้อบ่งชี้สำหรับการใช้ยา ตัวรับคู่อะทาโกนิสต์ของโอเรซิน (DORAs) ได้กลายมาเป็นกลุ่มยาเป้าหมายทางกลไกที่สำคัญ ซึ่งช่วยปรับปรุงอาการนอนไม่หลับโดยมุ่งเป้าไปที่ระบบการตื่นแทนที่จะเป็นระบบ GABA เพื่อเพิ่มการกดประสาท ซึ่งอาจมีความเกี่ยวข้องกับบริบทโรคร่วมบางประการ[23]
DORAs ออกฤทธิ์โดยการบล็อกทั้ง OX1R และ OX2R ลดการตื่นและส่งเสริมการนอนหลับ และด้วยการปรับระบบส่งเสริมการตื่นเฉพาะ จึงช่วยอำนวยความสะดวกในการเริ่มต้นและการคงการนอนหลับโดยไม่รบกวนความสมดุลทางประสาทสรีรวิทยาโดยรวมอย่างมีนัยสำคัญ[26, 27] ในหลักฐานแบบรวม/เครือข่าย DORAs สัมพันธ์กับการปรับปรุงในผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพที่วิเคราะห์ทั้งหมด และการสังเคราะห์เครือข่ายรายงานว่า lemborexant 10 มก. และ suvorexant 20/15 มก. ทำให้เกิดการลดลงมากที่สุดในเวลาตื่นหลังการหลับ (WASO) ในเดือนที่ 1 โดยมีความแตกต่างของค่าเฉลี่ยมาตรฐานประมาณ -25 (พร้อมช่วงความเชื่อมั่นกว้าง) แม้ว่าความเชื่อมั่นสำหรับ WASO จะถูกจัดให้อยู่ในระดับปานกลางเนื่องจากความไม่สอดคล้องกัน[3] เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่มักพบบ่อย ได้แก่ อาการง่วงนอน, โรคจมูกอักเสบจากโพรงจมูกอักเสบ, และอาการปวดหัว โดยมีอัตราที่รายงานสูงถึงร้อยละ 14.8 ในการวิเคราะห์แบบรวม เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการประเมินความเสี่ยงและประโยชน์เป็นรายบุคคล[3]
การศึกษาทางคลินิกของ daridorexant แสดงให้เห็นเกณฑ์การปฏิบัติงานทางคลินิกและการตอบสนองต่อขนาดยา ในการศึกษาเหล่านี้ เกณฑ์ความสำคัญทางคลินิกถูกกำหนดไว้ที่ 20 นาทีสำหรับ WASO เชิงวัตถุประสงค์ (PSG/actigraphy) และ 30 นาทีสำหรับ WASO เชิงอัตวิสัย ในขณะที่ความสำคัญทางคลินิกของ LPS คือ 10 นาทีในเชิงวัตถุประสงค์และ 20 นาทีในเชิงอัตวิสัย[11] Daridorexant ลด WASO จากค่าพื้นฐานถึงวันที่ 1 และ 2 ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา 28.4, 32.3, 37.7, และ 47.1 นาทีในกลุ่มขนาด 5, 10, 25, และ 50 มก. (p<0.001)[11] มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์อย่างน้อยหนึ่งเหตุการณ์ในร้อยละ 35, 38, 38, 34, 30, และ 40 ของผู้เข้าร่วมที่ได้รับ daridorexant 5, 10, 25, 50 มก., ยาหลอก, และ zolpidem ตามลำดับ ซึ่งวางตำแหน่งความทนได้ของยาในกรอบการเปรียบเทียบที่ชัดเจน[11]
ตารางด้านล่างสรุปประสิทธิภาพและจุดขนาดยาของ DORA ที่เลือกซึ่งรายงานไว้อย่างชัดเจนในแหล่งข้อมูลอ้างอิง
ความก้าวหน้าล่าสุดและข้อถกเถียง
แนวทางของยุโรปอธิบายว่า DORAs เป็นพัฒนาการล่าสุดที่มีความสำคัญที่สุดในการรักษาโรคนอนไม่หลับด้วยยา พร้อมทั้งเน้นย้ำว่าข้อมูลยังคงต้องได้รับการตรวจสอบความถูกต้องผ่านประสบการณ์ทางปฏิบัติในเวชปฏิบัติประจำวัน ซึ่งสะท้อนถึงช่องว่างในการแปลงผลการศึกษาระหว่างการทดลองที่มีการควบคุมกับประชากรผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับในโลกความเป็นจริงที่มีความหลากหลาย[25] ในการทดลอง DORA ทั้งหมด ขนาดยาดูเหมือนจะมีอิทธิพลต่อการคงการนอนหลับ โดยขนาดยาที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับเวลานอนรวมที่นานขึ้นสำหรับยาแต่ละตัว สนับสนุนการปรับขนาดยาให้เหมาะกับบุคคลเป็นข้อพิจารณาทางปฏิบัติหลัก[3]
ข้อจำกัดของหลักฐานทำให้การอนุมานเปรียบเทียบระหว่างยามีความจำกัด เนื่องจากยังไม่มีการเปรียบเทียบโดยตรงระหว่างยา DORA ต่างๆ และการศึกษาที่มีอยู่มักรวมเฉพาะกลุ่มผู้ป่วยโรคหอบหืดหรือโรคการนอนไม่หลับในวัยผู้ใหญ่โดยไม่รวมผู้ป่วยที่มีโรคอะมอร์บิดิกที่สำคัญ ซึ่งจำกัดความสามารถในการสรุปผลทั่วไปไปยังกลุ่มผู้ป่วยที่มีโรคเรื้อรังร่วมกันที่ซับซ้อนซึ่งพบได้ในคลินิกการนอนหลับทั่วไป [3] ผลลัพธ์การนอนหลับอัตนัยที่ผู้ป่วยรายงานยังคงมีความเปราะบางต่อความแปรปรวนและความไม่แน่นอน ซึ่งเป็นข้อกังวลที่ยังคงอยู่แม้ว่ามาตรการดังกล่าวจะถูกใช้อย่างแพร่หลายโดยชุมชนวิทยาศาสตร์ก็ตาม [3] การพัฒนายาทดลองในระยะแรกยังคงดำเนินต่อไป รวมถึง TS-142 ซึ่งได้รับการอธิบายว่าเป็นยา DORA ชนิดใหม่ที่มีฤทธิ์แรง ออกแบบมาเพื่อให้ดูดซึมได้เร็วและมีครึ่งชีวิตในพลาสมาสั้น แม้ว่าการศึกษาในระยะแรกจะมีอัตราความล้มเหลวในการคัดกรองสูง (>90%) ซึ่งจำกัดความสามารถในการสรุปผลทั่วไปและความปลอดภัย [28]
โรคร่วมและผลกระทบ
อาการนอนไม่หลับมักเกิดร่วมกับโรคทางกายและโรคทางจิตเวช และยังคงได้รับการวินิจฉัยและการรักษาที่ไม่เพียงพอในการดูแลสุขภาพปฐมภูมิ ซึ่งตอกย้ำความสำคัญของการคัดกรองอย่างเป็นระบบและการจัดการแบบบูรณาการ แทนการสั่งยาตามอาการเดี่ยวๆ [23] ภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับผลกระทบต่อสุขภาพในระยะยาว ได้แก่ การเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์โรคหัวใจ โรคเบาหวาน ภาวะซึมเศร้า วิตกกังวล และระบบภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอลง และก่อให้เกิดอาการในเวลากลางวัน เช่น ความเหนื่อยล้า ความยากลำบากในการมีสมาธิ และการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ ซึ่งส่งผลโดยตรงต่อการทำหน้าที่ [26] ความผิดปกติของการนอนหลับพบได้บ่อยมากในโรคซึมเศร้าขนาดใหญ่ โดยมากกว่า 80% รายงานว่ามีความผิดปกติของการนอนหลับอย่างมีนัยสำคัญ และอาการนอนไม่หลับมักเกิดขึ้นก่อนตอนที่ซึมเศร้า ซึ่งช่วยทำนายทั้งการพัฒนาครั้งแรกและการกลับเป็นซ้ำ ในขณะที่ความผิดปกติของการนอนหลับที่ยังคงอยู่หลังจากการทุเลาจะสัมพันธ์กับความเสี่ยงในการกำเริบที่สูงขึ้นและการตอบสนองต่อการรักษาที่ลดลง [27]
3. ความผิดปกติของการหายใจที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ
คำจำกัดความและวิทยาการระบาด
OSA มีลักษณะเฉพาะคือการยุบตัวของทางเดินหายใจส่วนบนอย่างสมบูรณ์หรือบางส่วนซ้ำๆ ระหว่างการนอนหลับ ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนเป็นพักๆ และการนอนหลับที่ขาดตอน [4] ภาระโรคทั่วโลกมีขนาดใหญ่: ประมาณการว่า OSA ส่งผลกระทบต่อผู้คนหนึ่งพันล้านคน และ OSAS ได้รับการอธิบายว่าส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ประมาณ 936 ล้านคนทั่วโลก รวมถึง 425 ล้านคนที่มีอาการระดับปานกลางถึงรุนแรง โดยมักได้รับการวินิจฉัยไม่เพียงพอแม้จะมีผลกระทบรุนแรงทางคลินิกก็ตาม [4, 12] ความชุกเพิ่มขึ้นในเพศชาย ผู้สูงอายุ และผู้ที่มีภาวะอ้วน ซึ่งสอดคล้องกับปัจจัยขับเคลื่อนทางประชากรหลักของวิทยาการระบาดของ OSA ร่วมสมัย [4]
OSAS มีส่วนสำคัญต่อภาระด้านสาธารณสุขผ่านความสัมพันธ์กับอาการง่วงนอนในเวลากลางวัน ความบกพร่องทางสติปัญญา ความเสี่ยงต่ออุบัติเหตุ ความผิดปกติทางเมตาบอลิก และการเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์และความตายจากโรคหลอดเลือดหัวใจ และการศึกษาแบบกลุ่มประชากรระยะยาวเชื่อมโยง OSAS ที่ไม่ได้รับการรักษาเข้ากับความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุที่สูงขึ้นสองถึงสามเท่า [12]
พยาธิสรีรวิทยา
พยาธิสรีรวิทยาของ OSA สะท้อนถึงปฏิสัมพันธ์ของปัจจัยด้านกายวิภาคและหน้าที่ซึ่งนำไปสู่การยุบตัวของทางเดินหายใจส่วนบนระหว่างการนอนหลับ [4] ปัจจัยทางกายวิภาคที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ กายวิภาคของทางเดินหายใจที่แคบหรือยุบตัวได้ง่าย ทอมซิลโต ลิ้นขนาดใหญ่ และความผิดปกติของโครงสร้างใบหน้าและขากรรไกร เช่น ภาวะขากรรไกรล่างสั้นถอยหลังและภาวะเจริญน้อยของขากรรไกรบนซึ่งลดความโล่งของทางเดินหายใจ [4] ปัจจัยด้านหน้าที่ ได้แก่ การควบคุมทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจที่ลดลง เกณฑ์การตื่นตัวต่ำ และอัตราขยายลูปสูง ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความไม่เสถียรของการหายใจในทุกระยะการนอนหลับ [4]
โมเดลแนวคิดร่วมสมัยเน้นย้ำลักษณะที่ปรับเปลี่ยนได้สี่ประการ ได้แก่ ความสามารถในการยุบตัวของคอหอย การชดเชยทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อ อัตราขยายลูป และเกณฑ์การตื่นตัว ซึ่งอธิบายความหลากหลายในการแสดงออกและทำนายการตอบสนองต่อการรักษา รวมถึงการตอบสนองที่มากกว่าต่ออุปกรณ์พยุงเชิงกล/การผ่าตัด/HNS เมื่อมีการยุบตัวทางกายวิภาคเด่นชัด และประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นของกลยุทธ์การรักษาเสถียรภาพการหายใจเมื่ออัตราขยายลูปสูง [12] การอุดตันซ้ำๆ ทำให้เกิดวัฏจักรภาวะขาดออกซิเจนและการเติมออกซิเจนซ้ำ ซึ่งส่งผลต่อความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบในระบบ และการแตกตื่นของการนอนหลับและภาวะขาดออกซิเจนเป็นพักๆ ที่เกิดขึ้นส่งผลกระทบต่อระบบอวัยวะหลายระบบและเพิ่มความเสี่ยงต่อความบกพร่องทางหลอดเลือดหัวใจ เมตาบอลิก และระบบประสาท [4]
โรคอ้วนช่วยขยายความเสี่ยงของ OSA ผ่านการสะสมของไขมันรอบทางเดินหายใจส่วนบน ทำให้รูเปิดของคอหอยแคบลงและเพิ่มแนวโน้มการยุบตัว และผ่านโทนัสกล้ามเนื้อที่ลดลงซึ่งช่วยรักษาความเปิดของทางเดินหายใจ โดยเฉพาะในช่วงการนอนหลับแบบ REM ซึ่งโทนัสกล้ามเนื้อจะลดลงตามสรีรวิทยา [29] การอักเสบทั่วร่างกายระดับต่ำเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วนอาจมีอิทธิพลต่อเนื้อเยื่อทางเดินหายใจส่วนบนเพิ่มเติมและมีส่วนทำให้เกิดการยุบตัว ซึ่งสนับสนุนสะพานเชิงกลไกเชื่อมโยงระหว่างโรคเมตาบอลิกและความรุนแรงของการหายใจผิดปกติขณะนอนหลับ [29]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน
การค้นหาผู้ป่วยทางคลินิกมักใช้เครื่องมือคัดกรอง เช่น STOP-Bang ซึ่งมีความไวสูงในการตรวจหา OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง แต่มีความจำกัดในเรื่องความจำเพาะ จึงจำเป็นต้องมีการตรวจยืนยัน และ NoSAS ซึ่งให้ความแม่นยำในการวินิจฉัยที่เทียบเคียงได้โดยมีรายการน้อยกว่า [12] การตรวจ polysomnography ข้ามคืนเต็มรูปแบบยังคงเป็นมาตรฐานทองคำในการวินิจฉัย โดยประเมินระยะการนอนหลับ การตื่นตัว เหตุการณ์ทางเดินหายใจ และความผิดปกติของการนอนหลับร่วมได้อย่างครอบคลุม [12] เพื่อปรับปรุงการเข้าถึง HSAT จึงได้รับการยอมรับสำหรับผู้ใหญ่ที่ไม่มีโรคแทรกซ้อนและสงสัยว่าเป็น OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง และหลักฐานสนับสนุนประสิทธิภาพที่เชื่อถือได้ในประชากรที่มีความน่าจะเป็นก่อนการทดสอบสูง อย่างไรก็ตาม HSAT มีความไวต่ำกว่าใน OSA เล็กน้อยและอาจประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงเนื่องจากการขาดการบันทึกระยะการนอนหลับด้วย EEG [12]
ในการให้คะแนนระดับการวิจัย ภาวะ hypopneas อาจถูกกำหนดโดยใช้กฎ 1B ของ American Academy of Sleep Medicine ซึ่งกำหนดให้การไหลของอากาศลดลง ≥30% เป็นเวลา ≥10 วินาที ร่วมกับภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำลง ≥4% ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติการขององค์ประกอบ AHI ในการทดลองร่วมสมัย รวมถึง SURMOUNT-OSA [10] แม้จะมีนวัตกรรมใหม่ๆ แต่ก็ยังมีข้อจำกัดในเรื่องความแปรปรวนของคำจำกัดความและการจัดประเภทของภาวะหยุดหายใจขณะหลับระหว่างการศึกษา และความแม่นยำที่จำกัดของอุปกรณ์บางชนิดในการวัดระยะการนอนหลับทั้งหมด ซึ่งต้องใช้ความระมัดระวังในการสรุปผลจากอุปกรณ์สวมใส่หรือมาตรการที่ทำให้ง่ายขึ้นไปยังการจัดประเภทกลุ่มอาการหรือการตัดสินใจรักษา [30]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
CPAP ยังคงเป็นรากฐานและวิธีการรักษาที่เป็นมาตรฐานทองคำสำหรับ OSA โดยมีการทดลองแบบสุ่มขนาดใหญ่และการวิเคราะห์อภิมานที่แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการทำให้ AHI เป็นปกติ ปรับปรุงอาการง่วงนอนในเวลากลางวัน และลดความดันโลหิต โดยเฉพาะในภาวะความดันโลหิตสูงที่ดื้อต่อการรักษา [4, 12] การป้องกันหลอดเลือดหัวใจมีความไม่สอดคล้องกันในการทดลองต่างๆ โดยบางการศึกษาไม่สามารถแสดงการลดลงของผลลัพธ์ที่รุนแรง เช่น กล้ามเนื้อหัวใจตายหรือโรคหลอดเลือดสมอง และการวิเคราะห์อภิมานข้อมูลผู้ป่วยรายบุคคลบ่งชี้ว่าประโยชน์ต่อหลอดเลือดหัวใจขึ้นอยู่กับการปฏิบัติตามการรักษาอย่างมาก โดยสังเกตเห็นผลการป้องกันในผู้ป่วยที่ใช้ CPAP นานกว่าสี่ชั่วโมงต่อคืน [12] การปฏิบัติตามการรักษายังคงเป็นข้อจำกัดหลักเนื่องจากความไม่สบาย เสียง และความไม่สะดวกของหน้ากากสามารถบั่นทอนการใช้งานอย่างต่อเนื่องแม้จะมีประสิทธิภาพในเชิงวัตถุวิสัยก็ตาม [4]
ทางเลือกและข้อมูลเสริม ได้แก่ อุปกรณ์เลื่อนขากรรไกรล่าง การรักษาตามท่านอน การกระตุ้นเส้นประสาทใต้ลิ้น และการผ่าตัด อุปกรณ์เลื่อนขากรรไกรล่างเป็นทางเลือกที่ได้รับการศึกษามากที่สุดแทน CPAP และช่วยปรับปรุงอาการง่วงนอนในเวลากลางวันและคุณภาพชีวิตใน OSA เล็กน้อยถึงปานกลาง แต่มักให้การลดลงของ AHI น้อยกว่าเมื่อเทียบกับ CPAP [12] OSA ตามท่านอนส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยมากถึงหนึ่งในสาม และการแทรกแซงตามท่านอนสามารถลด AHI พร้อมกับการปรับปรุงอาการง่วงนอนและคุณภาพชีวิตที่เลือกสรรแล้ว แม้ว่าการปฏิบัติตามในระยะยาวจะเป็นเรื่องท้าทายโดยผู้ป่วยจำนวนมากเลิกใช้หลังจากผ่านไปหลายเดือนก็ตาม [12]
HNS ได้กลายมาเป็นวิธีการรักษาที่มีแนวโน้มที่ดีสำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่อ PAP ที่มี OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงซึ่งไม่มีการยุบตัวของเพดานปากแบบวงกลมสมบูรณ์ โดยมีการรายงานการลดลงของ AHI และการปรับปรุงอาการอย่างมีนัยสำคัญ แต่ข้อจำกัดประกอบด้วยความรุกรานของการผ่าตัด ต้นทุนสูง และเกณฑ์คุณสมบัติที่จำกัดซึ่งจำกัดการนำไปใช้อย่างแพร่หลาย [12] วิธีการผ่าตัดมีประสิทธิภาพที่แตกต่างกันไป: uvulopalatopharyngoplasty แสดงประสิทธิภาพที่แตกต่างกันไปพร้อมกับการกลับเป็นซ้ำในระยะยาว ในขณะที่ maxillomandibular advancement แสดงอัตราความสำเร็จสูงสุดโดยการวิเคราะห์อภิมานยืนยันการปรับปรุงระยะยาวของ AHI และออกซิเจนในเลือด โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงด้าน craniofacial [12]
การรักษาด้วยยาถูกใช้เป็นหลักสำหรับอาการง่วงนอนที่เหลืออยู่หรือสำหรับการปรับเปลี่ยนโรคผ่านการลดน้ำหนัก Solriamfetol และ pitolisant ได้รับการอนุมัติสำหรับอาการง่วงนอนตอนกลางวันที่มากเกินไปซึ่งยังคงเหลืออยู่แม้จะใช้ PAP และปรับปรุงผลลัพธ์การทำงานโดยไม่ลด AHI ซึ่งปรับการรักษาด้วยยาให้สอดคล้องกับเป้าหมายอาการมากกว่ากลไกการยุบตัวของทางเดินหายใจ [12] ในข้อมูลระยะยาว pitolisant ลดอาการง่วงนอนในช่วงหนึ่งปีในผู้ใหญ่ที่เป็น OSA โดยมีความแตกต่างของค่าเฉลี่ยรวมใน ESS จากจุดเริ่มต้นถึงหนึ่งปีเท่ากับ -8.0 (95% CI -8.3 ถึง -7.5) และไม่มีรายงานปัญหาความปลอดภัยของหลอดเลือดหัวใจในการวิเคราะห์ที่อ้างถึง ในขณะที่สัดส่วน TEAE โดยรวมคือ 35.1% และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงคือ 2.0% [31]
การพัฒนาครั้งสำคัญล่าสุดคือการรักษาด้วยอินครีทินที่มุ่งเป้าไปที่โรคอ้วนสำหรับการปรับเปลี่ยนโรคใน OSA ใน SCALE Sleep Apnea, liraglutide ทำให้เกิดการลดลงของ AHI เฉลี่ยมากกว่าเมื่อเทียบกับยาหลอก (-12.2/ชม. เทียบกับ -6.1/ชม.; 95% CI -11.0 ถึง -1.2; p=0.015) [4] ใน SURMOUNT-OSA, tirzepatide ลด AHI ในสัปดาห์ที่ 52 ลง -25.3 เหตุการณ์/ชม. เทียบกับ -5.3 ด้วยยาหลอก (ความแตกต่างของการรักษา -20.0; 95% CI -25.8 ถึง -14.2; p<0.001) ในการทดลองหนึ่ง และ -29.3 เทียบกับ -5.5 (ความแตกต่างของการรักษา -23.8; 95% CI -29.6 ถึง -17.9; p<0.001) ในอีกการทดลองหนึ่ง และมากถึง 50.2% ผ่านเกณฑ์รวมของเกณฑ์ AHI และ ESS ≤10 ที่เกี่ยวข้องกับจุดตัดสินใจทางคลินิกที่อาจไม่แนะนำให้ใช้ PAP [10] Tirzepatide ยังลดภาระของภาวะขาดออกซิเจน ความเข้มข้นของ hsCRP และความดันโลหิตซิสโตลิก และปรับปรุงผลลัพธ์ที่ผู้ป่วยรายงานเกี่ยวกับการนอนหลับในรายงานการทดลองที่อ้างถึง [10] เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์พบได้บ่อยในทั้งกลุ่ม tirzepatide และกลุ่มยาหลอกแต่เกิดขึ้นบ่อยกว่าด้วย tirzepatide; เหตุการณ์ที่รายงานบ่อยที่สุดโดยทั่วไปคือเกี่ยวกับทางเดินอาหาร เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงเกิดขึ้น 7.5% โดยรวม และมีกรณีที่ได้รับการตัดสินยืนยันแล้วสองกรณีของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันในกลุ่มการทดลอง tirzepatide หนึ่งกลุ่มโดยไม่มีรายงานกรณีมะเร็งต่อมไทรอยด์เมดัลลารีในข้อความที่ให้ไว้ [10]
ความก้าวหน้าล่าสุดและข้อถกเถียง
ความก้าวหน้าล่าสุดในการดูแล OSA รวมถึงนวัตกรรมการรักษาและการออกแบบการให้บริการใหม่ SURMOUNT-OSA สร้างการรักษาด้วยอินครีทินเป็นแนวทางที่มีผลกระทบสูงและปรับเปลี่ยนโรคสำหรับ OSA ที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน พร้อมการลดลงของ AHI อย่างมีนัยสำคัญและอัตราการตอบสนองที่มีความหมายทางคลินิกที่ 52 สัปดาห์ [10] ในเวลาเดียวกัน กลไกที่ตัวรับ GLP-1 มีอิทธิพลต่อการควบคุมการหายใจและโทนัสกล้ามเนื้อทางเดินหายใจส่วนบนยังคงไม่ชัดเจน และข้อมูลประสิทธิภาพและความปลอดภัยในระยะยาวในประชากร OSA ยังมีจำกัดนอกเหนือจากขอบเขตการทดลองที่มีอยู่ [4]
ความก้าวหน้าในการนำไปปฏิบัติรวมถึงการติดตามทางไกลของการปฏิบัติตาม CPAP ซึ่งให้ข้อเสนอแนะแบบเรียลไทม์และปรับปรุงการใช้งานในระยะยาว และเส้นทางดูแลเสมือนจริงที่บูรณาการแบบสอบถามคัดกรอง HSAT การเริ่มต้นระยะไกล และการสนับสนุนการปฏิบัติตามดิจิทัล ซึ่งอาจลดอุปสรรคในการเข้าถึงในสภาพแวดล้อมที่มีทรัพยากรจำกัดหรือพื้นที่ชนบท [12] ข้อถกเถียงที่ยังคงมีอยู่ ได้แก่ หลักฐานจุดสิ้นสุดด้านหลอดเลือดหัวใจที่ไม่สอดคล้องกันสำหรับ CPAP ซึ่งส่วนหนึ่งมาจากความแปรปรวนในการปฏิบัติตามการรักษา และแนวโน้มของ HSAT, oximetry และอุปกรณ์สวมใส่ในการประเมินความรุนแรงของ OSA ต่ำกว่าความเป็นจริงเมื่อเทียบกับ PSG โดยเฉพาะใน OSA เล็กน้อยหรือในผู้ป่วยที่มีโรคแทรกซ้อน [12] ขีดจำกัดในการตีความการทดลองใช้กับการทดลองอินครีทินเช่นกัน รวมถึงการออกแบบระยะเวลาที่สั้นกว่าที่ไม่สนับสนุนการประเมินผลลัพธ์ด้านหลอดเลือดหัวใจในระยะยาว และเกณฑ์การเปลี่ยนแปลงที่มีความสำคัญทางคลินิกขั้นต่ำที่ไม่แน่นอนสำหรับผลลัพธ์บางอย่างที่ผู้ป่วยรายงาน [10]
โรคร่วมและผลกระทบ
ภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (OSAS) มีความสัมพันธ์กับอาการง่วงนอนในเวลากลางวัน ความบกพร่องทางสติปัญญา ความเสี่ยงต่อการเกิดอุบัติเหตุ ความผิดปกติของเมตาบอลิก และอัตราการเจ็บป่วยและอัตราการตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้น และ OSAS ที่ไม่ได้รับการรักษายังส่งผลให้ความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองและอัตราการตายจากทุกสาเหตุสูงขึ้น 2 ถึง 3 เท่าในข้อมูลกลุ่มประชากรศึกษาเชิงติดตามระยะยาว[12] ในแง่กลไก วงจรการขาดออกซิเจนและการได้รับออกซิเจนซ้ำมีส่วนทำให้เกิดความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบทั่วร่างกาย ในขณะที่ภาวะการนอนหลับขาดช่วงและภาวะขาดออกซิเจนเป็นพักๆ เพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือดและเมตาบอลิก รวมถึงความบกพร่องทางประสาทสติปัญญา ซึ่งเป็นสะพานเชื่อมเชิงกลไกสู่อัตราการเกิดโรคทางระบาดวิทยาที่สังเกตได้[4] การสะสมของไขมันในทางเดินหายใจที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วนและอิทธิพลของการอักเสบต่อเนื้อเยื่อทางเดินหายใจส่วนบนยิ่งตอกย้ำเหตุผลในการจัดการโรคหัวใจและเมตาบอลิกร่วมกันซึ่งสอดคล้องกับฟีโนไทป์ของภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (OSA)[29]
4. ความผิดปกติส่วนกลางของภาวะง่วงนอนมากผิดปกติ
นิยามและระบาดวิทยา
โรคนาร์โคเลปซี (Narcolepsy) เป็นความผิดปกติทางระบบประสาทที่พบได้น้อยแต่ก่อให้เกิดความพิการ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักของวัฏจักรการนอนหลับและการตื่น และมักได้รับการวินิจฉัยต่ำกว่าความเป็นจริงหรือวินิจฉัยผิดพลาด โดยการจำแนกประเภทตาม ICSD-3 แบ่งนาร์โคเลปซีออกเป็นชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2[5, 15] จุดเริ่มต้นมักเกิดขึ้นในช่วงวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่ตอนต้น กระนั้นการวินิจฉัยมักล่าช้าไป 8–12 ปี สะท้อนถึงอุปสรรคที่มีอยู่อย่างต่อเนื่องในการระบุโรคและการเข้าถึงการตรวจยืนยัน[14] ลักษณะอาการคลาสสิกของ NT1 ประกอบด้วยอาการง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวัน ภาวะสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหัน (Cataplexy) การนอนหลับตอนกลางคืนที่ถูกรบกวน ภาวะเป็นอัมพาตขณะหลับ และภาพหลอนขณะเคลิ้มหลับหรือตื่น[15]
พยาธิสรีรวิทยา
พยาธิสรีรวิทยาของโรคนาร์โคเลปซีมีความสัมพันธ์หลักกับการสูญเสียเซลล์ประสาทไฮโปครีติน (โอเรซิน) ซึ่งเกี่ยวข้องกับปัจจัยเสี่ยงด้านภูมิคุ้มกันตนเองและพันธุศาสตร์โดยเฉพาะสำหรับ NT1[5] การสูญเสียเซลล์ประสาทไฮโปครีตินนำไปสู่การปล่อยกระแสประสาทของเซลล์ประสาทที่กระตุ้นความตื่นตัวที่ลดลงและไม่สม่ำเสมอ รวมถึงการเปลี่ยนผ่านที่ไม่เสถียรระหว่างความตื่นตัวและการนอนหลับ ซึ่งเป็นพื้นฐานเชิงกลไกสำหรับอาการง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวัน[9] NT1 มีลักษณะเฉพาะคือภาวะสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหันและระดับโอเรซินในน้ำไขสันหลัง (CSF) ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีเกณฑ์อ้างอิงของไฮโปครีติน-1 ในน้ำไขสันหลัง <110 พิกโคกรัม/มิลลิลิตร[15]
การมีความไวทางพันธุศาสตร์และกลไกภูมิคุ้มกันตนเองได้รับการเน้นย้ำ รวมถึงความสัมพันธ์ของ HLA-DQB1*06:02 และความเสียหายของเซลล์ประสาทที่สื่อกลางโดยทีเซลล์จำเพาะต่อโอเรซิน พร้อมด้วยปัจจัยกระตุ้นทางสิ่งแวดล้อม เช่น การติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่ H1N1 หรือการฉีดวัคซีน; ระบาดวิทยาที่สนับสนุนรวมถึงการเพิ่มขึ้นอย่างเด่นชัดอุบัติการณ์ของโรคนาร์โคเลปซีในเด็กและวัยรุ่นที่ติดเชื้อ H1N1 หรือได้รับวัคซีน Pandemrix[9, 15] ภาวะสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหันถูก conceptualized เป็นการรุกล้ำของวงจรภาวะกล้ามเนื้อหย่อนในระยะ REM เข้าสู่ความตื่นตัว ซึ่งสอดคล้องกับปรากฏการณ์วิทยาทางคลินิกกับกลไกการแยกส่วนของสภาวะ REM[9]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน
อาการง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวันที่持续อย่างต่อเนื่องและรุนแรงนานกว่าสามเดือนรับประกันการประเมินอย่างละเอียดสำหรับโรคนาร์โคเลปซี โดยการประเมินเบื้องต้นรวมถึงมาตรการเชิงอัตวิสัย เช่น แบบประเมินความง่วงนอนของเอพเวิร์ธ (Epworth Sleepiness Scale) และแบบประเมินความง่วงนอนของสแตนฟอร์ด (Stanford Sleepiness Scale)[9] การยืนยันการวินิจฉัยเกี่ยวข้องกับการตรวจการนอนหลับข้ามคืน (Polysomnography) เพื่อประเมินสถาปัตยกรรมการนอนหลับและตัดความผิดปกติของการนอนหลับอื่น ๆ ที่มีส่วนทำให้เกิดอาการง่วงนอนออกไป ตามด้วยการทดสอบความง่วงนอนในเวลากลางวัน (MSLT) ในวันถัดไป[9] โรคนาร์โคเลปซีได้รับการยืนยันเมื่อเวลาแฝงของการนอนหลับเฉลี่ยค่าน้อยกว่าแปดนาทีและสังเกตพบช่วงเวลาการนอนหลับที่มีการเคลื่อนลูกตาอย่างรวดเร็ว (SOREMP) อย่างน้อยสองครั้งจากการงีบหลับห้าโอกาส[9]
ความไวของการทดสอบ MSLT อยู่ที่ประมาณ 85% ในผู้ป่วยที่แสดงอาการสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหัน และในกรณีที่ยังไม่สามารถสรุปผลได้ การตรวจไฮโปครีติน-1 ในน้ำไขสันหลังอาจช่วยในการวินิจฉัย: ในโรคนาร์โคเลปซีที่มีอาการสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหัน ความเข้มข้นของไฮโปครีติน-1 ในน้ำไขสันหลัง ≤110 พิกโคกรัม/มิลลิลิตรมีความสัมพันธ์กับความจำเพาะในการวินิจฉัยที่สูง (99%) และความไว (87%) ในข้อมูลสรุปที่อ้างถึง[9]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
เป้าหมายหลักของการรักษานาร์โคเลปซีคือการจัดการอาการเพื่อให้สามารถมีส่วนร่วมในกิจกรรมประจำวันที่บ้านและอาชีพได้ และกลยุทธ์ทางพฤติกรรม เช่น การงีบหลับตามกำหนดเวลาครั้งละประมาณ 20 นาที สามารถลดอาการง่วงนอนระหว่างชั่วโมงตื่นได้อย่างมีนัยสำคัญ[9] แนวทางผสมผสานที่บูรณาการการรักษาด้วยยาเข้ากับการงีบหลับตามกำหนดเวลา 15 นาทีสองครั้งต่อวันและสุขอนามัยการนอนหลับตอนกลางคืนที่สม่ำเสมอให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่าในการบรรเทาอาการง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวันเชิงอัตวิสัยและอาการหลับกะทันหันเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาเพียงอย่างเดียว[9]
สำหรับอาการง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวัน ตัวยาที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ โมดาฟินิล (modafinil) อาร์โมดาฟินิล (armodafinil) เมทิลเฟนิเดต (methylphenidate) และล่าสุดคือ โซลริอัมเฟทอล (solriamfetol) รวมถึงพิทอลิแซนต์ (pitolisant) ที่ได้รับการอนุมัติสำหรับอาการง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวัน (EDS) หรือภาวะสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหันในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นนาร์โคเลปซี[5, 9] หลักฐานจากการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมซึ่งสรุปสำหรับโมดาฟินิลระบุว่าคะแนน ESS ลดลง 4–6 คะแนน (p<0.001) และการยืดเวลาแฝงของการนอนหลับในการทดสอบ MWT นานขึ้น 3–5 นาที (p<0.001) โดยขนาดยาสำหรับผู้ใหญ่ระบุว่าเริ่มต้นที่ 100 มก./วัน และเพิ่มขึ้นเป็น 200–400 มก./วัน หากจำเป็น[15] สำหรับโซลริอัมเฟทอล การศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 รายงานค่าเฉลี่ยการเพิ่มขึ้นของ MWT 9.8 และ 12.3 นาที เทียบกับ 2.1 สำหรับยาหลอก และคะแนน ESS ลดลง 5.4 และ 6.4 คะแนน เทียบกับ 1.6 สำหรับยาหลอก ที่ขนาดยา 150 มก. และ 300 มก. ตามลำดับ[15]
ประสิทธิภาพของพิทอลิแซนต์ในการรักษาอาการสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหันและอาการง่วงนอนได้รับการสนับสนุนจากผลการศึกษา Harmony-CTP: ขนาดยา 36 มก./วัน ลดคะแนน ESS ลง 5–7 คะแนนอย่างมีนัยสำคัญ (p<0.001) ยืดเวลา MWT ออกไป 4–6 นาที (p<0.001) และลดความถี่ของอาการสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหันต่อสัปดาห์ลง 75% (p<0.001)[15] โซเดียมออกซิเบต (Sodium oxybate) ถูกอธิบายว่าเป็นยาเพียงชนิดเดียวที่ปรับปรุงอาการง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวัน ภาวะสูญเสียกำลังกล้ามเนื้อกะทันหัน และการนอนหลับตอนกลางคืนที่ถูกรบกวนได้พร้อมๆ กัน โดยขนาดยาเริ่มต้นสำหรับผู้ใหญ่คือ 4.5 กรัม/คืน สามารถปรับเพิ่มได้ถึง 9 กรัม/คืน และการใช้ในระยะยาวมีความสัมพันธ์กับปริมาณโซเดียมสูงถึง 1,100–1,640 มก./คืน ซึ่งก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยง[15]
ความก้าวหน้าล่าสุดและข้อถถียง
ทิศทางการพัฒนาทางเภสัชวิทยาหลักคือการทดแทนโอเรซินตามกลไกผ่านตัวกระตุ้นตัวรับโอเรซิน-2 ซึ่งถูกวางตำแหน่งเป็นการเปลี่ยนแปลงที่เป็นไปได้จากการส่งเสริมความตื่นตัวตามอาการไปสู่การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่พยาธิสรีรวิทยาในโรคนาร์โคเลปซีที่มีภาวะพร่องไฮโปครีติน แต่การศึกษาทางคลินิกในปัจจุบันยังขาดการเปรียบเทียบแบบหัวต่อหัวกับยาที่เทียบเคียงกันได้[15] ความปลอดภัยของตับยังคงเป็นความเสี่ยงในการพัฒนาที่สำคัญ โดยมีการทดลองที่อ้างถึงซึ่งถูกยกเลิกก่อนกำหนดเนื่องจากมีผู้ป่วย 5 รายที่มีระดับเอนไซม์ตับสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญและ 3 รายเข้าเกณฑ์กฎของไฮ (Hy's law) สำหรับการบาดเจ็บที่ตับจากยา[15]
ความล่าช้าในการวินิจฉัยยังคงเป็นความท้าทายทางคลินิกและเศรษฐกิจและสังคมอย่างต่อเนื่อง: การวินิจฉัยต่ำกว่าความเป็นจริงและการวินิจฉัยล่าช้าหรือไม่ถูกต้องสามารถขยายความล่าช้าในการวินิจฉัยได้นานถึง 14 ปี และมีความสัมพันธ์กับคุณภาพชีวิตที่ลดลง ความทุกข์ทางจิตใจ การว่างงานที่สูงขึ้น และความเสี่ยงต่อการเกิดอุบัติเหตุบนท้องถนนที่เพิ่มขึ้นในช่วงเวลาที่ล่าช้า[32]
โรคร่วมและผลกระทบ
โรคนาร์โคเลปซีทำให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดอุบัติเหตุสูงขึ้น: มีรายงานว่าผู้ป่วยมีแนวโน้มที่จะประสบอุบัติเหตุทางรถยนต์สูงกว่าประชากรทั่วไปถึงสามถึงสี่เท่า[9] ในระหว่างความล่าช้าในการวินิจฉัย ผลกระทบเชิงลบรวมถึงคุณภาพชีวิตที่ลดลงและความทุกข์ทางจิตใจควบคู่ไปกับการว่างงานที่สูงขึ้นและความเสี่ยงต่อการเกิดอุบัติเหตุบนท้องถนนที่เพิ่มขึ้น ซึ่งตอกย้ำคุณค่าทางคลินิกในการระบุโรคให้เร็วขึ้นและการส่งต่อเพื่อยืนยันด้วย PSG/MSLT เมื่อยังมีอาการง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวันอย่างต่อเนื่อง[32] โรคร่วมพบได้บ่อยในกลุ่มประชากรศึกษาในโลกแห่งความเป็นจริง โดยมีรายงานสรุปฉบับหนึ่งระบุว่า 63.4% ของผู้ป่วยมีโรคร่วมอย่างน้อยหนึ่งโรค[32]
5. ความผิดปกติของการนอนหลับและการตื่นตามจังหวะชีวนาฬิกา
นิยามและระบาดวิทยา
ความผิดปกติของการนอนหลับและการตื่นตามจังหวะชีวนาฬิกาเกิดขึ้นเมื่อนาฬิกาสรีรวิทยาภายในไม่ซิงโครไนซ์กับสิ่งเร้าภายนอก ซึ่งรบกวนวัฏจักรการนอนหลับและการตื่นและกิจกรรมอื่น ๆ ที่ควบคุมโดยจังหวะชีวนาฬิกา[33] สิ่งเหล่านี้อาจจำแนกได้ว่าเป็นชนิดภายใน (รวมถึงความผิดปกติของช่วงเวลาการนอนหลับและการตื่นที่ล่าช้าและล่วงหน้า, ความผิดปกติของจังหวะการนอนหลับและการตื่นที่ไม่ใช่ 24 ชั่วโมง และความผิดปกติของจังหวะการนอนหลับและการตื่นที่ไม่สม่ำเสมอ) หรือชนิดภายนอก (ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานเป็นกะหรืออาการเจ็ตแล็ก)[6]
ภาวะช่วงเวลาการนอนหลับล่าช้า (DSWPD) มีลักษณะเฉพาะคือความล่าช้าในระยะเวลานอนหลับหลักโดยมีปัญหาในการนอนหลับและตื่นนอนในเวลาที่เหมาะสมทางสังคม และเกณฑ์ ICSD-3 ระบุว่าความล่าช้านี้เกิดขึ้นซ้ำเป็นเวลาอย่างน้อยสามเดือนและไม่สามารถอธิบายได้ดีกว่าจากความผิดปกติของการนอนหลับ จิตเวช หรือการแพทย์อื่น[17] ประมาณ 7% ถึง 16% ของวัยรุ่นและผู้ใหญ่ตอนต้นได้รับผลกระทบจาก DSPS/DSWPD ซึ่งบ่งชี้ถึงความชุกที่สูงในหน้าต่างการพัฒนาที่มีข้อจำกัดด้านเวลาทางสังคมที่แข็งแกร่ง[16] ภาวะความผิดปกติของการนอนหลับจากการทำงานเป็นกะ (SWSD) เป็นประเภทย่อยของความผิดปกติของการนอนหลับตามจังหวะชีวนาฬิกาที่เกิดจากตารางการทำงานที่ซ้ำซ้อนซึ่งขัดแย้งกับรูปแบบการนอนหลับและการตื่นตามธรรมชาติ และพนักงานเข้ากะมากถึงหนึ่งในสามอาจประสบกับอาการเรื้อรัง รวมถึงการเริ่มนอนหลับล่าช้า การนอนหลับขาดช่วง ความเหนื่อยล้ามากเกินไปในช่วงเวลาตื่น และประสิทธิภาพการทำงานทางปัญญาที่บกพร่อง[34]
พยาธิสรีรวิทยา
นิวเคลียสซูปราไคแอสมาติก (Suprachiasmatic nucleus) ทำหน้าที่เป็นนาฬิกาหลักที่ซิงโครไนซ์กระบวนการภายในเข้ากับเหตุการณ์ภายนอก และรับสัญญาณแสงผ่านทางดวงตา สร้างกลไกการปรับตั้งจังหวะชีวภาพที่ขับเคลื่อนด้วยแสงซึ่งรองรับทั้งความเสถียรของจังหวะสรีรวิทยาและความเปราะบางต่อความไม่สอดคล้อง[6, 33] การหลั่งเมลาโทนินมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับวัฏจักรแสงและความมืด และถูกอธิบายว่าเป็นตัว regulator ที่สำคัญของนาฬิกาชีวภาพของมนุษย์ โดยจะเพิ่มขึ้นหลังพลบค่ำและถึงจุดสูงสุดระหว่าง 2:00 น. ถึง 4:00 น. พร้อมกับการถูกกดทับในช่วงเวลากลางวัน ซึ่งเป็นเครื่องหมายต่อมไร้ท่อที่วัดได้ของระยะจังหวะชีวนาฬิกา[6]
ในภาวะ DSWPD ระยะจังหวะชีวนาฬิกาที่ล่าช้าจะถูกประเมินผ่านเครื่องหมายทางสรีรวิทยา เช่น อุณหภูมิร่างกายแกนกลางต่ำสุด หรือจุดเริ่มต้นของการหลั่งเมลาโทนินในแสงสลัว (DLMO) และ DLMO ที่ล่าช้าถูกอธิบายว่ามีความไวและความจำเพาะสูงมากสำหรับ DSWPD และมีประโยชน์ในการแยกแยะออกจากสาเหตุจากภายนอกหรือสาเหตุที่ไม่ใช่จังหวะชีวนาฬิกาที่สามารถแสดงอาการคล้ายคลึงกัน เช่น อาการเจ็ตแล็กหรือภาวะนอนไม่หลับปฐมภูมิ[17] DSWPD มีความสัมพันธ์กับเวลานอนรวมและประสิทธิภาพการนอนหลับที่ลดลง รวมถึงระยะเวลาแฝงของการนอนหลับที่นานขึ้นแม้ในช่วงเวลานอนที่ต้องการ และการตอบสนองทางโฮมีโอสเตซิสของการนอนหลับมีความแตกต่างกัน โดยผู้ป่วยมีแนวโน้มน้อยกว่าที่จะมีการนอนหลับฟื้นฟูในเวลากลางวันหรือเลื่อนช่วงเวลานอนให้เร็วขึ้นหลังจากการอดนอน[17]
ในพนักงานเข้ากะ การผลิตเมลาโทนินมักจะไม่สอดคล้องหรือถูกกดทับเนื่องจากรูปแบบการสัมผัสแสงที่ไม่ปกติ และในแง่กลไก เมลาโทนินทำปฏิกิริยากับตัวรับ MT1 และ MT2 ใน SCN เพื่อปรับแต่งนาฬิกาภายในและอำนวยความสะดวกในการปรับแนวชีวนาฬิกาใหม่ ซึ่งสอดคล้องชีววิทยาของตัวรับเข้ากับเหตุผลเชิงการรักษาสำหรับการให้เมลาโทนินตามเวลาและการจัดการแสง[34] ชีววิทยาของตัวรับมีความแตกต่างกันมากขึ้นในข้อมูลที่อ้างถึง: การกระตุ้นตัวรับ MT1 ถูกอธิบายว่ามีส่วนเกี่ยวข้องหลักในการควบคุมการนอนหลับในระยะ REM ในขณะที่ตัวรับ MT2 มีอิทธิพลต่อการนอนหลับแบบ NREM ซึ่งสนับสนุนความสนใจทางเภสัชวิทยาในแนวทางการมุ่งเป้าไปที่ตัวรับต่อความผิดปกติของการนอนหลับเฉพาะเจาะจง[6]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน
การประเมินทางคลินิกของ DSWPD เน้นย้ำถึงรูปแบบที่มั่นคงของการนอนหลับที่ล่าช้าและเวลาตื่นเทียบกับความคาดหวังทางสังคม โดยมีความยาวของการนอนหลับปกติและคุณภาพการนอนหลับปกติหลังจากหลับไปแล้ว ซึ่งคงอยู่เป็นเวลาอย่างน้อยสามเดือน[16] การประเมินวัตถุประสงค์ของระยะเวลาที่ล่าช้าอาจทำได้โดยการบันทึกการนอนหลับและกิจกรรม การประเมินตนเองเกี่ยวกับความชอบในช่วงเวลากลางวัน หรือโดยการวัดตัวแปรทางสรีรวิทยา ซึ่งส่วนใหญ่คือ CTmin หรือ DLMO จากการพุ่งขึ้นของเมลาโทนินในตอนเย็น[17] DLMO เป็นมาตรการที่ใช้กันทั่วไป และเวลาที่ล่าช้าของมันได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นตัวจำแนกที่มีประโยชน์สูงสำหรับ DSWPD เทียบกับโรคที่มีอาการเลียนแบบ ซึ่งสนับสนุนการทำฟีโนไทป์ที่มีไบโอมาร์คอร์เป็นหลักเมื่อมีให้บริการ[16, 17]
การติดตามผลในระยะยาวสามารถใช้สมุดบันทึกการนอนหลับ และวิธีพิจารณาตามแอคติกราฟี (actigraphy) สำหรับการประเมินรูปแบบการนอนหลับและจังหวะชีวนาฬิกาใน DSPS กำลังอยู่ระหว่างการพัฒนาและการตรวจสอบความถูกต้อง ในขณะที่ EEG และ PSG ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบการเปลี่ยนผ่านของระยะการนอนหลับและสปินเดิล (spindles) เป็นเครื่องหมายทางระบบประสาทใน DSPS ซึ่งสนับสนุนการประเมินแบบหลายรูปแบบในบางกรณี[16]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
การรักษาตามนาฬิกาชีวภาพจะเป็นแบบกำหนดตามช่วงเวลา (phase-directed) การได้รับแสงสว่างจ้าในตอนเช้าไม่นานหลังจากจุดต่ำสุดของอุณหภูมิแกนกาย (CTmin) จะช่วยเร่งช่วงเวลาของนาฬิกาชีวภาพและช่วงเวลาการนอนให้เร็วขึ้นตามกราฟการตอบสนองต่อช่วงเวลา (phase response curve) ในขณะที่แสงในตอนเย็นสามารถยับยั้งการหลั่งเมลาโทนินและทำให้หลับยากขึ้น ซึ่งเป็นการสร้างพื้นฐานกลไกสำหรับการกำหนดเวลาในการรับแสง [16, 17] การให้ฮอร์โมนเมลาโทนินจากภายนอกเป็นการรักษาที่แนะนำสำหรับโรควงจรการนอนหลับและตื่นล่าช้า (DSWPD) ภายใต้แนวทางปฏิบัติที่อ้างถึง และเมลาโทนินจะช่วยปรับช่วงเวลาตามกราฟการตอบสนองต่อช่วงเวลาซึ่งตรงกันข้ามกับแสงโดยประมาณ โดยการให้ยาในช่วงหัวค่ำก่อนช่วงเวลาที่เมลาโทนินเริ่มหลั่งสูงขึ้น (DLMO) จะช่วยเร่งช่วงเวลาของนาฬิกาชีวภาพให้เร็วขึ้น ขนาดยาโดยทั่วไปตั้งแต่ 0.5 ถึง 5 มก. รับประทาน 30นาทีถึง 2 ชั่วโมงก่อนนอน [16, 17]
สำหรับโรคความผิดปกติของการนอนหลับเนื่องจากการทำงานเป็นกะ (SWSD) มีรายงานว่าคุณภาพการนอนหลับตามอัตวิสัยดีขึ้นอย่างสม่ำเสมอเมื่อรับประทานเมลาโทนินประมาณ 30 ถึง 60 นาทีก่อนช่วงเวลาที่ตั้งใจจะนอน โดยมีขนาดยาตั้งแต่ 2 มก. ถึง 5 มก. ทั้งในรูปแบบออกฤทธิ์ทันทีและออกฤทธิ์เนิ่นตามข้อมูลที่สังเคราะห์ขึ้น แม้ว่าความไม่เป็นเนื้อเดียวกันจะจำกัดการทำ meta-analysis อย่างเป็นทางการในหลักฐานกลุ่มนั้นก็ตาม [34] การบำบัดด้วยแสงเฉพาะบุคคลที่อิงตามการประเมินและการยืนยัน DLMO มีการสนับสนุนจากการศึกษาทดลองแบบพิสูจน์แนวคิด (proof-of-concept): ผู้เข้าร่วมที่ได้รับการบำบัดด้วยแสงเฉพาะบุคคลสามารถหน่วงช่วงเวลาได้มากกว่า (ค่าเฉลี่ย 7.37 ชั่วโมง) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่เฉพาะบุคคล (ค่าเฉลี่ย 0.84 ชั่วโมง) โดยมีค่า t(5)=2.501 และ p=0.05 และผลลัพธ์เบื้องต้นชี้ว่าการทำเป็นรายบุคคลอาจแก้ไขความคลาดเคลื่อนของนาฬิกาชีวภาพได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าโดยการให้การรักษาตามช่วงเวลาของนาฬิกาชีวภาพของแต่ละบุคคล [35]
ยาช่วยให้นอนหลับ (hypnotic agents) อาจถูกนำมาใช้เพื่อส่งเสริมและรักษาการนอนหลับ แต่มีหลักฐานสนับสนุนน้อยมากในการรักษา DSWPD ด้วยยาช่วยให้นอนหลับ และวรรณกรรมระบุว่าแม้ว่ายาช่วยให้นอนหลับจะสามารถเร่งเวลาการเริ่มนอนหลับให้เร็วขึ้นได้ แต่ยังขาดการศึกษาเกี่ยวกับผลกระทบต่อช่วงเวลาของนาฬิกาชีวภาพและสภาวะธำรงดุลของการนอนหลับ ซึ่งเป็นการตอกย้ำความแตกต่างระหว่างภาวะสงบประสาทจากยาช่วยให้นอนหลับกับการปรับนาฬิกาชีวภาพให้ตรงตามจริง [17]
ความก้าวหน้าล่าสุดและข้อถกเถียง
DLMO ได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นสารบ่งชี้ชีวภาพที่มีความไวและความจำเพาะสูงสำหรับ DSWPD รวมถึงเป็นเครื่องมือในการวินิจฉัยแยกโรค และการทำเป็นรายบุคคลโดยอิงจากสารบ่งชี้ชีวภาพสามารถดำเนินการได้ผ่านการประเมิน DLMO จากอุปกรณ์สวมใส่และยืนยันด้วย DLMO ในห้องปฏิบัติการ ดังที่แสดงให้เห็นในการแทรกแซงด้วยตารางแสงเฉพาะบุคคลแบบสุ่มโดยใช้ข้อมูลกิจกรรมจาก Apple Watch และโปรโตคอลที่ส่งผ่านแอปพลิเคชัน [17, 35] สำหรับเมลาโทนินในโรควงจรการนอนหลับและตื่นล่าช้า บทความทบทวนวรรณกรรมรายงานว่ามีการปรับปรุงระยะเวลาแฝงของการเริ่มนอนหลับ และในบางกรณีทำให้เวลาในการเริ่มหลั่งเมลาโทนินเร็วขึ้น แต่ความไม่เป็นเนื้อเดียวกันของเวลาและผลลัพธ์ในการศึกษาทดลองมีอยู่มาก และมีความจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องมีหลักฐานที่เป็นปัจจุบันมากขึ้นตามที่ระบุไว้อย่างชัดเจนในบทความทบทวนวรรณกรรมแบบร่ม (umbrella review) ที่อ้างถึง [36]
โรคอะมอร์บิดและผลกระทบ
ภาวะ DSPS/DSWPD ที่ไม่ได้รับการรักษาอาจส่งผลกระทบรุนแรง รวมถึงการทำงานของสมองบกพร่อง ความผิดปกติทางอารมณ์ และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของปัญหาเกี่ยวกับการนอนหลับ เช่น ภาวะหยุดหายใจขณะหลับและโรคเรื้อนกวาง (insomnia) นอกจากนี้ ความคลาดเคลื่อนของนาฬิกาชีวภาพยังสัมพันธ์กับโรคเรื้อนกวางและ/หรืออาการง่วงนอนในเวลากลางวัน ซึ่งส่งผลให้การทำงานในเวลากลางวันบกพร่อง [16, 17] สำหรับการทำงานเป็นกะ การรบกวนนาฬิกาชีวภาพเรื้อรังเกี่ยวข้องกับภาวะดื้ออินซูลิน โรคหลอดเลือดหัวใจ ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร และระบบภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอลง และความตื่นตัวที่ลดลงเนื่องจากการนอนหลับไม่เพียงพอมีส่วนทำให้เกิดข้อผิดพลาดและอุบัติเหตุในที่ทำงานเพิ่มขึ้นในอุตสาหกรรมที่ต้องคำนึงถึงความปลอดภัย [34] การศึกษาทางระบาดวิทยาที่อ้างถึงรายงานว่าผู้ที่ทำงานเป็นกะมีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจสูงกว่าผู้ที่ทำงานในเวลากลางวันประมาณ 40% และการรบกวนนาฬิกาชีวภาพส่งผลต่อการเผาผลาญกลูโคสและการแสดงออกของไซโตไคน์รวมถึง IL-6 และ IL-10 พร้อมทั้งมีรายงานความเกี่ยวข้องเพิ่มเติมเกี่ยวกับระบบสืบพันธุ์ ภูมิคุ้มกัน และโรคมะเร็ง ซึ่งรวมถึงการจัดให้การทำงานเป็นกะ/ความผิดปกติด้านนาฬิกาชีวภาพเป็นปัจจัยก่อมะเร็งโดยองค์การวิจัยมะเร็งนานาชาติ (IARC) ในปี 2007 [37]
6. โรคความผิดปกติของการนอนหลับ (Parasomnias)
นิยามและระบาดวิทยา
พาราซอมเนีย (Parasomnias) คือความผิดปกติของการนอนหลับที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการเคลื่อนไหวและเสียงพูดที่ผิดปกติ ซึ่งมาพร้อมกับการรับรู้ทางอารมณ์หรือประสาทสัมผัสและเกี่ยวข้องกับการคิดฝัน โดย RBD เป็นพาราซอมเนียที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับช่วง REM ซึ่งมีลักษณะเป็นการแสดงออกตามความฝันเนื่องจากการสูญเสียภาวะกล้ามเนื้อหย่อนตัวตามสรีรวิทยาในช่วง REM (loss of REM atonia) [7] RBD ยังถูกอธิบายว่าเป็นภาวะที่ภาวะกล้ามเนื้อลายหย่อนตัวทั่วร่างกายของการนอนหลับช่วง REM ถูกบั่นทอน ทำให้สามารถแสดงออกตามความฝันที่เป็นอันตรายได้ ซึ่งจัดให้กลุ่มอาการนี้อยู่ในกรอบกลไกของการคลายการยับยั้งการเคลื่อนไหวในช่วง REM [19]
ในด้านระบาดวิทยา ความชุกในประชากรทั่วไปประมาณการไว้ที่ประมาณ 0.5% ถึง 1% โดยมีความเด่นชัดในเพศชายและมีอุบัติการณ์สูงสุดในช่วงอายุเกิน 50 ปี และวรรณกรรมที่รวบรวมไว้ระบุว่าเป็นเพศชาย 87.2% และมีอายุเฉลี่ย 63.6 ปี จากรายงานที่รวมอยู่ [7, 18] การศึกษาทางโพลีซอมโนกราฟีในชุมชนรายงานอัตราความชุกของภาวะพฤติกรรมผิดปกติขณะนอนหลับชนิดไม่ทราบสาเหตุ (idiopathic RBD) ที่ 1.06% และ 1.23% ในสวิตเซอร์แลนด์และญี่ปุ่น โดยมีค่าประมาณเพิ่มเติมที่ 1.34% ในกลุ่มประชากรเกาหลี และ 0.74% ในกลุ่มประชากรปฐมภูมิของสเปนที่มีอายุมากกว่า 60 ปี [19] RBD และลักษณะเด่นทางโพลีซอมโนกราฟี (การสูญเสียภาวะกล้ามเนื้อหย่อนตัวช่วง REM) พบได้ทั่วไปในโรคซินิวคลีโนพาธี (synucleinopathies) โดยเกิดขึ้น 30%–70% ในโรคพาร์กินสัน, 70%–80% ในโรคสมองเสื่อมร่วมกับลิววีบอดี้ (dementia with Lewy bodies) และ 70%–90% ในโรคระบบประสาทเสื่อมหลายระบบ (multiple system atrophy) และในหลายกรณี RBD เกิดขึ้นก่อนอาการอื่น ๆ ของโรค และถูกเรียกว่า idiopathic/isolated RBD [38]
พยาธิสรีรวิทยา
พยาธิสรีรวิทยาที่เป็นตัวกำหนดของ RBD คือการสูญเสียภาวะกล้ามเนื้อหย่อนตัวช่วง REM ซึ่งช่วยให้สามารถแสดงออกตามความฝันได้ในระหว่างการนอนหลับช่วง REM [7, 19] RBD เชื่อมโยงอย่างแน่นแฟ้นกับความเสี่ยงต่อโรคซินิวคลีโนพาธีระยะลุกลามระยะแรก (prodromal α-synucleinopathy risk): การศึกษาตามยาวเกี่ยวกับ iRBD พบว่าผู้ป่วยกว่า 90% ในท้ายที่สุดจะเปลี่ยนไปแสดงอาการของโรคซินิวคลีโนพาธีอย่างชัดเจน และข้อมูลสรุปจากกลุ่มประชากรตามยาวอื่น ๆ ระบุว่า 80% ถึง 90% พัฒนาเป็นหนึ่งในโรคเหล่านี้ภายใน 10 ถึง 15 ปี [18, 19]
การสังเคราะห์ข้อมูลจากการสร้างภาพทางระบบประสาทสนับสนุนกระบวนการเสื่อมของระบบประสาทหลายระบบ โดยรายงานความผิดปกติในระบบโดปามีนและโคลิเนอร์จิก การไหลเวียนของเลือด และการเผาผลาญกลูโคสใน RBD และโรคพาร์กินสันที่มี RBD พร้อมทั้งการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและหน้าที่ซึ่งเกี่ยวข้องกับเครือข่ายไนโตรสเตียตัล (nigrostriatal) ลิมบิก และคอร์เทกซ์; การศึกษาตามยาวเสนอว่ามีการเรียงลำดับใน iRBD โดยความผิดปกติของระบบโดปามีนที่ไซแนปส์ในสตริเอตัมเกิดขึ้นก่อน ตามด้วยการเผาผลาญธาตุเหล็กที่ผิดปกติในซับสแตนเชีย ไนกรา พาร์ส คอมแพกตา (substantia nigra pars compacta) ควบคู่กับการเปลี่ยนแปลงของนิวโรเมลานิน [39]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน
เกณฑ์การวินิจฉัยที่สอดคล้องกับ ICSD-3-TR กำหนดให้มีอาการซ้ำ ๆ ของพฤติกรรมการเคลื่อนไหวที่ซับซ้อนหรือเสียงพูดที่สัมพันธ์กับความฝันที่ชัดเจนหรือรุนแรง การยืนยันด้วยโพลีซอมโนกราฟีว่าเป็นการนอนหลับช่วง REM โดยไม่มีภาวะกล้ามเนื้อหย่อนตัว การตัดสาเหตุอื่น ๆ ที่อาจเป็นไปได้ออก และหลักฐานของผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางคลินิก เช่น การบาดเจ็บหรือการนอนหลับที่ถูกรบกวน [18] เกณฑ์การวินิจฉัยเชิงปฏิบัติการระบุว่าต้องมีการบันทึกพฤติกรรมการส่งเสียงขณะนอนหลับหรือพฤติกรรมการเคลื่อนไหวที่ซับซ้อนซ้ำ ๆ ด้วยวีดีโอโพลีซอมโนกราฟีในระหว่างการนอนหลับช่วง REM (หรือสันนิษฐานว่าเป็นการนอนหลับช่วง REM ตามประวัติทางคลินิก) โดยที่ PSG แสดงการนอนหลับช่วง REM ที่ไม่มีภาวะกล้ามเนื้อหย่อนตัวและมีความผิดปกติดูแล้วไม่สามารถอธิบายได้ดีกว่าจากความผิดปกติของการนอนหลับหรือความผิดปกติทางจิตอื่น ๆ [19]
ในฐานข้อมูลหลักฐานที่อ้างถึง วิธีการวินิจฉัยต้องมีการบันทึก vPSG อย่างน้อยหนึ่งคืน และ vPSG ถูกอธิบายว่าเป็นมาตรฐานทองคำสำหรับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง RBD กับความผิดปกติของการนอนหลับอื่น ๆ [7] ในทางคลินิก บุคคลอาจตื่นขึ้นอย่างรวดเร็วและมีความตื่นตัวอย่างรวดเร็วพร้อมกับการระลึกความฝันได้อย่างปะติดปะต่อ แต่การเก็บข้อมูลความฝันย้อนหลังมีความเสี่ยงต่อความลำเอียงในการระลึก (recall bias) ซึ่งสะท้อนถึงข้อจำกัดด้านระเบียบวิธีในการวิจัยเนื้อหาความฝันและการระบุลักษณะอาการ [7, 19] การวินิจฉัยแยกโรคประกอบด้วยพาราซอมเนียในช่วง NREM, ภาวะหยุดหายใจขณะหลับที่มีอาการคล้าย RBD (obstructive sleep apnea pseudo-RBD), โรคการเคลื่อนไหวของ limb เป็นพัก ๆ ขณะหลับที่มีอาการคล้าย RBD และอาการชักตอนกลางคืน ซึ่งตอกย้ำความจำเป็นในการใช้ vPSG เพื่อยืนยันการวินิจฉัยและตัดโรคเลียนแบบออก [19]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
การจัดการเริ่มต้นด้วยการป้องกันการบาดเจ็บ: แนะนำให้รักษาสภาพแวดล้อมการนอนหลับให้ปลอดภัยเพื่อป้องกันพฤติกรรมในเวลากลางคืนที่อาจก่อให้เกิดการบาดเจ็บ [19] คำแนะนำในการรักษาด้วยยาสำหรับผู้ใหญ่ที่เป็น iRBD หรือ RBD ทุติยภูมิ ได้แก่ โคลนาซีแพม (clonazepam), เมลาโทนินชนิดออกฤทธิ์ทันที และพรามิเปโกล (pramipexole) (สำหรับ iRBD) โดยสถาบันการแพทย์การนอนหลับอเมริกัน (AASM) จัดให้สิ่งเหล่านี้เป็นคำแนะนำแบบมีเงื่อนไขและเน้นย้ำถึงดุลยพินิจของแพทย์ รวมถึงค่านิยมและความชอบของผู้ป่วยในการเลือกการรักษา [19] การศึกษาตามยาวในบทสรุปที่อ้างถึงแนะนำว่าเมลาโทนินและโคลนาซีแพมช่วยลดความฝันที่น่ากลัวหรือรุนแรงและอาการฝันร้ายระหว่างการรักษา ซึ่งสนับสนุนการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่อาการควบคู่ไปกับมาตรการความปลอดภัย [7]
ความก้าวหน้าล่าสุดและข้อถกเถียง
RBD เปิดโอกาสให้มีการทดสอบการรักษาที่มีศักยภาพในระยะเริ่มต้นที่สุดของโรคซินิวคลีโนพาธี แต่จนถึงปัจจุบัน การรักษาเพื่อปกป้องระบบประสาทและปรับเปลี่ยนโรคทั้งหมดสำหรับโรคซินิวคลีโนพาธีล้มเหลว อาจเป็นเพราะการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในเวลาที่วินิจฉัยทางคลินิกนั้นลุกลามเกินไปแล้วหรือไม่สามารถปรับเปลี่ยนได้ [40] อุปสรรคสำคัญคือการไม่มีสารบ่งชี้ชีวภาพ: ไม่มีสารบ่งชี้ชีวภาพที่สร้างขึ้นหรือใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการตรวจหาโรคซินิวคลีโนพาธีระยะลุกลามระยะแรก ซึ่งเป็นแรงกระตุ้นให้เกิดการพัฒนาสารบ่งชี้ชีวภาพและการวางกลยุทธ์การแบ่งกลุ่มความเสี่ยงในกลุ่มประชากรระยะลุกลามระยะแรกอย่างเข้มข้น [40]
การหาปริมาณการพยากรณ์โรคได้รับการปรับปรุงให้มีความแม่นยำยิ่งขึ้น คำแถลงฉันทามติจากสมาคมความผิดปกติของการเคลื่อนไหว (Movement Disorders Society)สรุปว่า iRBD ที่ได้รับการพิสูจน์โดย vPSG มีอัตราส่วนความน่าจะเป็น (likelihood ratio) สูงที่สุดสำหรับการเปลี่ยนไปเป็นโรคพาร์กินสัน (LR = 130) และมีรายงานอัตราการเปลี่ยนผ่านจากการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analysis) เป็น 33%, 82% และ 97% ที่ 5, 10.5 และ 14 ปีตามลำดับ ซึ่งสนับสนุนให้ iRBD เป็นประชากรที่มีผลตอบแทนสูงสำหรับการทดลองป้องกันและการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับความเสี่ยงด้านการเสื่อมของระบบประสาท [19] ความหลากหลายทางฟีโนไทป์ยังคงไม่ได้รับการแก้ไข รวมถึงความไม่แน่นอนว่า RBD ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาต้านเศรษฐกิจ (antidepressant-associated RBD) เผยให้เห็นกระบวนการทางพยาธิวิทยาของระบบประสาทแบบเดียวกับ RBD ทั่วไปหรือไม่ หรือสะท้อนถึงพยาธิสรีรวิทยาที่แตกต่างกัน และการวิจัยเกี่ยวกับความถี่ของความฝันถูกจำกัดด้วยความลำเอียงในการระลึกย้อนหลัง โดยมีการเรียกร้องให้ออกแบบการศึกษาเชิงทดลองไปข้างหน้า (prospective experimental designs) [7, 40]
โรคอะมอร์บิดและผลกระทบ
iRBD มีความเสี่ยงสูงต่อการเสื่อมของระบบประสาท: ผู้ป่วยกว่า 90% เกิดการเปลี่ยนผ่านในศึกษาตามยาว และอัตราการเปลี่ยนผ่านจากการวิเคราะห์อภิมานสูงถึง 97% ที่ 14 ปี ซึ่งสนับสนุนให้ RBD เป็นสารบ่งชี้ระยะลุกลามระยะแรกที่สำคัญของโรคซินิวคลีโนพาธีในการให้คำปรึกษาทางคลินิกและการเสริมสร้างงานวิจัย [19] ผลกระทบในทัน่ายังรวมถึงการบาดเจ็บที่อาจเกิดขึ้นจากพฤติกรรมการแสดงออกตามความฝัน ซึ่งเป็นการตอกย้ำการแทรกแซงด้านความปลอดภัยเป็นการจัดการลำดับแรก [19] ในกลุ่มประชากรระยะลุกลามระยะแรก ความผิดปกติทางระบบประสาทเล็กน้อยพบบ่อย โดยมีกลุ่มประชากรหนึ่งรายงานว่า 84% มีความผิดปกติตั้งแต่หนึ่งโดเมนทางระบบประสาทขึ้นไป ซึ่งสนับสนุนการประเมินทางระบบประสาทอย่างเป็นระบบในการประเมิน iRBD และการติดตามผลระยะยาว [40]
7. ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ
นิยามและระบาดวิทยา
โรคขาอยู่ไม่สุข (RLS) เป็นความผิดปกติทางระบบประสาทเรื้อรังที่ผู้ป่วยหลายคนยังมีอาการกระตุกของขาเป็นพัก ๆ ขณะหลับ (periodic limb movements of sleep) ซึ่งอธิบายได้ว่าเป็นการกระตุกของขาที่เป็นจังหวะและไม่สามารถควบคุมได้ในระหว่างการนอนหลับซึ่งเกิดขึ้นมากถึง 80% ถึง 90% ของผู้ป่วย RLS ซึ่งมีส่วนทำให้การนอนหลับแตกกระจาย แม้ว่า PLMS จะไม่ได้จำเพาะเจาะจงกับ RLS ก็ตาม [8] การศึกษาประชากรในอเมริกาเหนือรายงานว่าประมาณ 10% ของผู้ใหญ่มีอาการ RLS โดยประมาณ 2% ถึง 3% มีอาการที่มีนัยสำคัญทางคลินิกซึ่งมีความถี่หรือรุนแรงพอที่จะต้องได้รับการรักษา ในขณะที่การประมาณความชุกแบบรวบรวมจะแตกต่างกันไปตามวิธีการวินิจฉัยและความเข้มงวดของเกณฑ์ [8, 20] การประมาณความชุกแบบรวบรวมที่ปรับแก้แล้วคือ 3% (95% CI 1.4–3.8) โดยมีความชุกแบบรวบรวมที่สูงกว่าในเพศหญิง (4.7%) มากกว่าเพศชาย (2.8%) ซึ่งสอดคล้องกับความแตกต่างทางเพศและความชุกที่เพิ่มขึ้นตามอายุที่อธิบายไว้ในแหล่งข้อมูลต่าง ๆ [20, 22] การตั้งครรภ์เป็นปัจจัยกระตุ้นที่สำคัญ โดยประมาณหนึ่งในสามของสตรีมีอาการ RLS ในไตรมาสที่สาม และการมีบุตรหลายครั้ง (parity) ที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจมีส่วนทำให้มีความเด่นชัดในเพศหญิง [8]
ความชุกของ RLS เพิ่มขึ้นในโรคไตเรื้อรังและกลุ่มประชากรที่ได้รับการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม: การศึกษาเกี่ยวกับการฟอกไตส่วนใหญ่รายงานความชุกระหว่าง 15% และ 30% และข้อสรุปจากการทบทวนวรรณกรรมที่ปรับปรุงแล้วระบุว่า RLS พบได้บ่อยกว่าในผู้ป่วย CKD ถึงสองถึงสามเท่าเมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป ในโรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) ความชุกอยู่ในช่วง 15% ถึง 45% โดยมีอัตราสูงสุดในผู้ป่วยฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม และ RLS จากภาวะยูรีเมีย (uremic RLS) สัมพันธ์กับโรคเรื้อนกวางเรื้อรังซึ่งส่งผลกระทบสูงถึง 70% ของกรณี [21, 41]
พยาธิสรีรวิทยา
กลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (RLS) ถูกกำหนดว่าเป็นความผิดปกติของนาฬิกาชีวภาพ (circadian dysfunction) ในการบูรณาการประสาทสัมผัสและมอเตอร์ โดยโมเดลปัจจุบันเน้นย้ำกลไกส่วนกลางที่เชื่อมโยงกันสองประการ ได้แก่ การขาดธาตุเหล็กในสมองและความผิดปกติของระบบโดปามีน[8, 22] การขาดธาตุเหล็กในสมองและความผิดปกติของการสื่อประสาทด้วยโดปามีนได้รับการอธิบายว่าเป็นหัวใจสำคัญในกระบวนการเกิดโรค และยากลุ่มโดปามีนช่วยบรรเทาอาการ ซึ่งสนับสนุนบทบาทของโดปามีนแม้ว่าจะไม่ได้มาจากความบกพร่องของโดปามีนในระบบประสาทส่วนกลางเพียงอย่างเดียวก็ตาม[22, 41]
การวัดระดับธาตุเหล็กในส่วนปลาย (peripheral iron) อาจไม่สามารถตรวจจับภาวะขาดธาตุเหล็กในส่วนกลางได้: เฟอร์ริตินในซีรัมและเปอร์เซ็นต์ความอิ่มตัวของทรานสเฟอร์ริน (transferrin saturation) ไม่ได้สะท้อนถึงปริมาณธาตุเหล็กในสมองได้อย่างแม่นยำ และภาวะขาดธาตุเหล็กในซีรัมพบได้เพียงร้อยละ 25 ถึง 44 ของผู้ป่วยในรายงานสรุปที่อ้างถึง ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงของทรานสเฟอร์รินและเฟอร์ริตินในน้ำไขสันหลัง (CSF) อาจสอดคล้องกับภาวะขาดธาตุเหล็กในระบบประสาทส่วนกลางแม้ว่าการวัดในส่วนปลายจะปกติก็ตาม[22] กรอบแนวคิดกลไกที่อ้างถึงเน้นย้ำว่าธาตุเหล็กบริเวณไซแนปส์เป็นปัจจัยสำคัญที่มีความสัมพันธ์กับอาการ ซึ่งผลักดันให้มุ่งเน้นการรักษาเพื่อเติมเต็มธาตุเหล็กแม้ว่าดัชนีระบบทั่วไปจะดูอยู่ใกล้ขีดจำกัดก็ตาม[22]
ความโน้มเอียงทางพันธุกรรมมีนัยสำคัญ โดยมีการรายงานความสอดคล้องร้อยละ 83 ในฝาแฝดแท้ และการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วจีโนม (GWAS) ระบุตำแหน่งยีนที่เกี่ยวข้องอย่างน้อยแปดตำแหน่ง โดยการศึกษา GWAS ครั้งหนึ่งระบุว่า BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD และ TOX3 มีส่วนทำให้ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นและคิดเป็นสัดส่วนที่มากของความเสี่ยงทางพันธุกรรมในประชากรตามรายงานที่อ้างถึง[22] กลไกอื่นๆ ที่เสนอ ได้แก่ การกระตุ้นในภาวะขาดออกซิเจนที่มีฮีโมโกลบินที่ถูกกระตุ้นด้วยภาวะขาดออกซิเจน (HIFs) และ VEGF สูงขึ้นในหลอดเลือดฝอย, ภาวะอะดีโนซีนต่ำ (hypo-adenosinergic state) ที่มีอะดีโนซีนต่ำส่งผลให้เกิดการตื่นตัวสูง (hyperarousal), และการสื่อประสาทด้วยกลูทาเมตสูง (hyperglutamatergic neurotransmission) ซึ่งสะท้อนจากระดับกลูทาเมตในทาลามัสที่สูงขึ้นและสนับสนุนด้วยฤทธิ์การรักษาของสารยึดเกาะ α2δ ในการสังเคราะห์กลไกที่อ้างถึง[8, 22, 42] ในด้านประสาทสรีรวิทยา อาการกระตุกของขาขณะหลับ (PLMS) เกิดขึ้นในผู้ป่วยสูงถึงร้อยละ 85 ซึ่งบ่งชี้ลักษณะการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับเชิงวัตถุประสงค์ที่สามารถบันทึกได้ด้วยการตรวจการนอนหลับ (PSG) เมื่อมีข้อบ่งชี้ทางคลินิกสำหรับการวินิจฉัยแยกโรคภาวะนอนไม่หลับที่แตกแขนง[42]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน
การวินิจฉัย RLS อาศัยการผ่านเกณฑ์สำคัญ 5 ข้อของ IRLSSG และการปรับปรุงในปี 2012 เน้นย้ำการแยก RLS แท้ออกจากอาการเลียนแบบทั่วไป เช่น ความไม่สบายจากท่าทาง, ตะคริวที่ขา, ข้ออักเสบ และความวิตกกังวล ซึ่งช่วยเสริมความจำเพาะในการวินิจฉัยและมีอิทธิพลต่อการประเมินความชุกในการศึกษาต่างๆ[20, 22] สำหรับการคัดกรองอย่างรวดเร็ว IRLSSG แนะนำคำถามที่ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องเพียงคำถามเดียวเกี่ยวกับความรู้สึกไม่สบายและอยู่ไม่สุขที่ขาในช่วงเวลาพักผ่อนตอนเย็นหรือการนอนหลับซึ่งบรรเทาได้ด้วยการเคลื่อนไหว โดยมีรายงานความไวร้อยละ 100 และความจำเพาะร้อยละ 96.8 ในบริบทการคัดกรองขนาดใหญ่[22]
การจัดการเบื้องต้นรวมถึงการวัดระดับเฟอร์ริตินในซีรัมและเปอร์เซ็นต์ความอิ่มตัวของทรานสเฟอร์ริน โดยมีข้อบ่งชี้ในการทดแทนธาตุเหล็กเมื่อค่าต่ำกว่าระดับต่ำถึงปกติ และมีคำแนะนำให้เพิ่มระดับเฟอร์ริตินให้อยู่เหนือ 75 ng/mL ในขณะเดียวกันก็ยอมรับว่าตัวบ่งชี้ในซีรัมอาจไม่สะท้อนปริมาณธาตุเหล็กในสมองได้อย่างแม่นยำ และเฟอร์ริตินกับทรานสเฟอร์รินในน้ำไขสันหลังอาจทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีแนวโน้มที่ดีสำหรับการวินิจฉัยและการจัดการ[22, 41, 42] สำหรับการประเมิน PLMS การตรวจแอกติกราฟี (actigraphy) ไม่แนะนำอีกต่อไปเนื่องจากข้อกังวลเรื่องความแม่นยำในการวินิจฉัย และการตรวจการนอนหลับ (polysomnography) เป็นเพียงทางเลือกเดียวที่แนะนำสำหรับการประเมิน PLMS แม้ว่าจะไม่ใช่ส่วนหนึ่งของกระบวนการวินิจฉัยมาตรฐานสำหรับตัวโรค RLS เองก็ตาม[42]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
ควรเริ่มการรักษาเมื่ออาการบกพร่องคุณภาพชีวิต, การทำหน้าที่ในเวลากลางวัน, การทำหน้าที่ทางสังคม, หรือการนอนหลับ และภาวะขาดธาตุเหล็กเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ โดยการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการเสริมธาตุเหล็กช่วยปรับปรุงอาการทางระบบประสาทที่เป็นลักษณะเฉพาะ[20, 42] แนวทางเวชปฏิบัติทางคลินิกแนะนำการให้เฟอร์ริก คาร์บอกซิมาลโตส (ferric carboxymaltose) ทางหลอดเลือดดำ สำหรับผู้ใหญ่ที่เป็น RLS ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่มีระดับเฟอร์ริตินในซีรัม ≤300 μg/L และ TSAT ต่ำกว่าร้อยละ 45 และเน้นย้ำว่าทั้งธาตุเหล็กชนิดรับประทานและทางหลอดเลือดดำควรจำกัดไว้ที่ TSAT <45% เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะธาตุเหล็กเกิน[22] การรักษาด้วยธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำ โดยเฉพาะ FCM แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่เหนือกว่าในการบรรเทาอาการ RLS และธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำได้รับการอธิบายว่ามีประสิทธิภาพเป็นพิเศษในผู้ป่วยที่มีระดับเฟอร์ริตินในซีรัมเกิน 75 μg/L ในขณะที่ธาตุเหล็กชนิดรับประทานให้ประโยชน์เพียงเล็กน้อย; ประสิทธิภาพของธาตุเหล็กชนิดรับประทานอาจถูกจำกัดด้วยการดูดซึมที่ไม่ดีและปัญหาการปฏิบัติตามการรักษา รวมถึงความไม่สบายในระบบทางเดินอาหาร[22]
เภสัชบำบัดได้เปลี่ยนไปเนื่องจากความเสี่ยงของการลุกลามของอาการ (augmentation) ยากลุ่มโดปามีนอะโกนิสต์ (dopamine agonists) ซึ่งก่อนหน้านี้ถือเป็นการรักษาลำดับแรก ปัจจุบันได้รับคำแนะนำแบบมีเงื่อนไขเนื่องจากการลุกลามของอาการเมื่อเวลาผ่านไป และอัตราการลุกลามเพิ่มขึ้นตามระยะเวลาของการศึกษา โดยมีรายงานอัตราในระยะสั้น <10% และการประเมินในระยะยาวมีความแตกต่างกันอย่างมาก; ในภาวะไตวายเรื้อรัง/uRLS การลุกลามพัฒนาขึ้นร้อยละ 40–70 เมื่อใช้โดปามีนอะโกนิสต์และสูงถึงร้อยละ 80 เมื่อใช้เลโวโดปา (levodopa) ในรายงานสรุปที่อ้างถึง[20, 21, 42] สารยึดเกาะ α2δ แสดงความเสี่ยงในการลุกลามของอาการน้อยที่สุด และในประชากรที่มีภาวะไตวายเรื้อรัง พรีกาลิน (pregabalin) ยังคงรักษาสโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ดีด้วยการปรับขนาดยาที่ตรงไปตรงมาสำหรับการขับออกทางไต[21] ในการศึกษาทางคลินิกแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ป่วย uRLS ที่มีภาวะไตวายเรื้อรัง พรีกาลินทำให้ระดับความรุนแรงลดลงมัธยฐานที่ -5.0 คะแนนในสัปดาห์ที่ 6 เทียบกับ 0.0 ในกลุ่มยาหลอก (p≤0.001) และ -9.0 เทียบกับ -2.0 ในสัปดาห์ที่ 12 (p≤0.001) พร้อมทั้งมีรายงานอาการง่วงซึมเล็กน้อยในผู้ป่วยที่ได้รับพรีกาลินร้อยละ 28 และไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกิดจากพรีกาลินในรายงานที่อ้างถึง[21]
การรักษาลำดับที่สองใน RLS ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตเรื้อรัง (CKD) ได้แก่ ธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำในผู้ที่ไม่สามารถทนต่อธาตุเหล็กชนิดรับประทานและ/หรือผู้ที่มีการลุกลามของอาการและมีอาการรุนแรง และกลุ่มยาโอปิอยด์ (opioids) รวมถึงทรามาดอล (tramadol), ออกซิโคโดน (oxycodone), และเมทาโดน (methadone) ซึ่งสะท้อนถึงแนวทางการรักษาที่ยกระดับขึ้นสำหรับโรคที่ดื้อต่อการรักษา[41] ข้อมูลระยะยาวเกี่ยวกับความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการรักษาซ้ำ โดยเฉพาะธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำซ้ำ มีการอธิบายว่ามีอยู่อย่างจำกัด และมีการบันทึกกรณีที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาแม้ว่าจะทำให้ระดับเฟอร์ริตินเป็นปกติแล้วก็ตาม โดยเกือบสองในสามของสตรีที่เป็น RLS ร่วมกับการขาดธาตุเหล็กยังคงมีอาการต่อเนื่องแม้ระดับจะเข้าสู่ภาวะปกติในรายงานฉบับหนึ่ง ซึ่งสนับสนุนความจำเป็นในการแบ่งชั้นตามกลไกนอกเหนือจากดัชนีธาตุเหล็กในส่วนปลาย[22]
ความก้าวหน้าล่าสุดและประเด็นถกเถียง
เกณฑ์ IRLSSG ที่ปรับปรุงใหม่และการแยกแยะที่ดีขึ้นจากโรคเลียนแบบช่วยอธิบายการประมาณความชุกที่มีความหลากหลายส่วนหนึ่ง โดยความชุกมีแนวโน้มที่จะต่ำกว่าในการศึกษาที่ใช้วิธีการวินิจฉัยที่แม่นยำกว่า และโดยทั่วไปต่ำกว่าในภูมิภาคเอเชียตะวันออกและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้เมื่อเทียบกับภูมิภาคอื่น ๆ ในการสังเคราะห์ที่อ้างถึง[20] ความชุกของการลุกลามของอาการยังคงเป็นที่ถกเถียงและมีความแตกต่างกันตามยา, ขนาดยา, ระยะเวลา, ประเภทของการศึกษา, และเกณฑ์ที่ใช้ในการประเมินการลุกลาม ซึ่งทำให้การตัดสินใจเปรียบเทียบมีความซับซ้อนและกระตุ้นให้แนวทางเวชปฏิบัติเน้นย้ำกลยุทธ์ลำดับแรกที่ไม่ใช่โดปามีน[20, 42]
ความก้าวหน้าด้านตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและกลไกประกอบด้วยความสนใจในเฟอร์ริตินและทรานสเฟอร์รินในน้ำไขสันหลังว่าเป็นตัวบ่งชี้ที่มีแนวโน้มที่ดีสำหรับการวินิจฉัยและการจัดการ RLS เนื่องจากความไม่สอดคล้องกันระหว่างปริมาณธาตุเหล็กในซีรัมและในสมอง และงานวิจัยด้านสรีรวิทยาไฟฟ้าบ่งชี้ว่าการสร้างโปรไฟล์การแกว่งตัวของเปลือกสมอง (cortical oscillatory profiling) อาจทำหน้าที่เป็นเครื่องมือคัดกรองก่อนทางคลินิกที่มีเหตุผลสำหรับการระบุผู้ป่วยที่เป็น候选ยาบำบัด RLS ที่มีแนวโน้มดี ก่อนที่จะนำประชากรที่มีความเสี่ยงสูงเข้าสู่การทดลองทางคลินิก[21, 22] การศึกษาแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมและปิดบังข้อมูลสองทางที่กำลังดำเนินอยู่ในการศึกษา RLS ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตเรื้อรัง ซึ่งประเมินยาโรพินิโ롤 (ropinirole) และพรามิเปกโซล (pramipexole) ตอกย้ำถึงความไม่แน่นอนของการรักษาเชิงเปรียบเทียบที่ยังคงมีอยู่ ในกลุ่มประชากรโรคไตที่มีภาระการลุกลามของอาการและโรคร่วมอยู่ในระดับสูง[41]
โรคร่วมและผลกระทบ
ใน RLS ที่เกี่ยวข้องกับภาวะยูรีเมีย/โรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) โครงสร้างการนอนหลับที่ผิดปกติเป็นลักษณะเด่น โดยมีอาการนอนไม่หลับเรื้อรังส่งผลกระทบสูงถึงร้อยละ 70 และการอดนอนลุกลามไปสู่อาการอ่อนเพลียในเวลากลางวัน, ภาวะซึมเศร้า, ความวิตกกังวล, และความบกพร่องในการทำหน้าที่อย่างเด่นชัดในรายงานที่อ้างถึง[21] การศึกษาแบบกลุ่ม (cohort studies) ล่าสุดที่อ้างถึงระบุว่า uRLS ทำนายเหตุการณ์เกี่ยวกับ
8. ความก้าวหน้าที่เชื่อมโยงกันข้ามศาสตร์
การวัดและการจำแนกประเภทการนอนหลับถูกกำหนดมากขึ้นเรื่อยๆ ด้วยความตึงเครียดระหว่างความสมบูรณ์ทางการวินิจฉัยของการตรวจการนอนหลับ (PSG) และข้อจำกัดด้านความสามารถในการขยายขนาด (scalability limits) PSG ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำ แต่ความซับซ้อน, ต้นทุนที่สูง (1500–2000 ดอลลาร์สหรัฐต่อคืนในสหรัฐอเมริกา), ความต้องการบุคลากรที่มีคุณสมบัติเหมาะสม, และสภาพแวดล้อมทางคลินิกที่จำลองขึ้น จำกัดการประยุกต์ใช้ในวงกว้าง ซึ่งผลักดันให้มีการพัฒนาโซลูชันแบบใช้งานที่บ้านและอุปกรณ์สวมใส่[1] แอกติกราฟีอนุمانความต่อเนื่องของการนอนหลับตามข้อสมมติฐานของการนอนหลับภายในกรอบเวลา และใช้เกณฑ์การเคลื่อนไหวเพื่อบ่งชี้การตื่น โดยมีความไวสูง (>90%) แต่มีความจำเพาะต่ำสำหรับการตื่น (ร้อยละ 20–70) ซึ่งจำกัดประโยชน์ในประชากรที่มีการตื่นบ่อยครั้งก่อนและกลางช่วงการนอนหลับ เช่น อาการปวดเรื้อรัง[2]
แพลตฟอร์ม EEG แบบสวมใส่และ PSG แบบสวมใส่ได้รับการระบุไว้มากขึ้นในวรรณกรรมเกี่ยวกับการแปลผลทางคลินิก ตัวอย่างเช่น แถบคาดศีรษะ Dreem Headband ที่มีขั้วไฟฟ้าแบบแห้งผสมคาร์บอนห้าจุดที่ตำแหน่ง F7, F8, Fpz, O1 และ O2 ที่อัตราการสุ่มตัวอย่าง 250 Hz และบูรณาการการวัดความเร่งและเครื่องวัดความอิ่มตัวของออกซิเจนใน pulse oximetry และ Sleep Profiler X4 ที่ใช้ขั้วไฟฟ้าบริเวณหน้าผากส่วนหน้าสามจุด (AF7, AF8, Fpz) พร้อมการส่งข้อมูลผ่านคลาวด์และการติดตามการเคลื่อนไหวด้วยเครื่องวัดความเร่ง[1] ข้อมูล PSG แบบสวมใส่สามารถประเมินความต่อเนื่องของการนอนหลับ, ระยะการนอนหลับ, และสเปกตรัมกำลังไฟฟ้าของ EEG ด้วยความแม่นยำที่ใกล้เคียงกัน (>80%) กับ PSG ในห้องปฏิบัติการตามรายงานที่อ้างถึง แต่มาตรฐานการตรวจสอบความถูกต้องได้รับการเน้นย้ำว่ายังไม่เพียงพอ และความคลาดเคลื่อนของอัลกอริทึม เช่น การประเมินค่าสูงเกินไปอย่างเป็นระบบของ REM และการประเมินค่าต่ำเกินไปของระยะลึก N3 อาจบิดเบือนการตีความทางคลินิกได้[1, 2]
ในทุกกลุ่มโรค กรอบงานโรคร่วมแบบสองทิศทางถูกนำมาใช้มากขึ้นเพื่อตีความกลุ่มอาการและจัดลำดับความสำคัญของแนวทางการดูแลแบบบูรณาการ ความผิดปกติของการนอนหลับและอาการปวดเรื้อรังมีความสัมพันธ์แบบสองทิศทาง ซึ่งการนอนหลับที่ไม่ดีทำให้อาการปวดแย่ลงและอาการปวดขัดขวางการนอนหลับ และการอดนอนสามารถเพิ่มความไวต่อความเจ็บปวดและขัดขวางการควบคุมความเจ็บปวด ซึ่งเน้นย้ำถึงเหตุผลสำหรับการติดตามผลเชิงวัตถุประสงค์ในระยะยาวเมื่อทำได้[2]
9. เครื่องมือวินิจฉัยในพริบตา
PSG ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำสำหรับการประเมินการนอนหลับอย่างครอบคลุม แต่ถูกจำกัดด้วยต้นทุนและอุปสรรคในการดำเนินงาน ซึ่งสนับสนุนการเลือกใช้แบบเฉพาะเจาะจงมากกว่าการใช้งานแบบสากล[1] HSAT ช่วยปรับปรุงการเข้าถึงสำหรับผู้ใหญ่ที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนและสงสัยว่ามีภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (OSA) ระดับปานกลางถึงรุนแรง และทำงานได้อย่างน่าเชื่อถือในผู้ป่วยที่มีความน่าจะเป็นก่อนการทดสอบสูง แต่มีความไวต่ำกว่าใน OSA เล็กน้อย และอาจประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงเนื่องจากไม่มีการแบ่งระยะการนอนด้วย EEG ซึ่งเป็นข้อจำกัดที่พบร่วมกันในแนวทางแบบง่ายและแบบสวมใส่หลายวิธี[12] สำหรับภาวะง่วงนอนมากเกินไปจากส่วนกลาง PSG ตามด้วย MSLT ให้การยืนยันเชิงวัตถุประสงค์ โดยเกณฑ์โรค narcolepsy กำหนดให้มีเวลาแฝงของการนอนหลับเฉลี่ย <8 นาที และมี SOREMPs ≥2 ครั้งจากโอกาสการงีบหลับห้าครั้ง และระดับฮัยโปเครทิน-1 (hypocretin-1) ในน้ำไขสันหลัง ≤110 pg/mL ให้การสนับสนุนความจำเพาะสูงใน NT1 ที่มีอาการ cataplexy[9] สำหรับความผิดปกติของจังหวะเวลาชีวภาพ บันทึกการนอนหลับ/แอกติกราฟีและการวัดระยะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ เช่น DLMO และ CTmin ช่วยปริมาณความล่าช้าของเฟสและช่วยแยกแยะ DSWPD ออกจากกลุ่มอาการเลียนแบบ; DLMO ที่ล่าช้าได้รับการอธิบายว่ามีความไวและจำเพาะสูงมากสำหรับ DSWPD[16, 17] สำหรับภาวะนอนละเมอหรือพฤติกรรมผิดปกติขณะนอนหลับ vPSG เป็นมาตรฐานทองคำสำหรับการวินิจฉัย RBD และการวินิจฉัยแยกโรค โดยต้องมีการบันทึกการนอนหลับช่วง REM ที่ไม่มีภาวะกล้ามเนื้อหย่อน (atonia) และการตัดโรคเลียนแบบ เช่น NREM parasomnias หรือ pseudo-RBD จาก OSA หรือ PLMS[7, 19] สำหรับ RLS การวินิจฉัยเป็นไปตามคลินิกผ่านเกณฑ์ IRLSSG ร่วมกับการตรวจทางห้องปฏิบัติการเรื่องธาตุเหล็กเป็นองค์ประกอบหลักในการประเมิน และสำรอง PSG ไว้สำหรับการจำแนกคุณลักษณะของ PLMS เมื่อจำเป็นทางคลินิก[22, 41, 42]
10. สายผลิตภัณฑ์การรักษา พ.ศ. 2567–2568 (2024–2025)
การรักษาด้วยยาที่เน้นกลไก (Mechanism-directed therapeutics) มุ่งเป้าไปที่ระบบประสาทชีววิทยาเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการหลับ-ตื่นและพยาธิogenesis ของโรคมากขึ้น ในภาวะนอนไม่หลับ การปรับการทำงานของระบบโอเรซินยังคงเป็นหัวใจสำคัญ: DORA ทำหน้าที่บล็อก OX1R และ OX2R เพื่อลดความตื่นตัวและส่งเสริมการนอนหลับ และยาในกลุ่มพัฒนาระยะแรกอย่าง TS-142 ถูกออกแบบมาเพื่อให้ดูดซึมได้รวดเร็วและมีครึ่งชีวิตในพลาสมาสั้น แม้ว่าการศึกษาในระยะแรกจะเผชิญกับข้อจำกัดด้านความสามารถในการทั่วไปเนื่องจากอัตราการคัดกรองไม่ผ่านสูงก็ตาม[26, 28] ในภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (OSA) การปรับเปลี่ยนโรคผ่านการบำบัดด้วยอินครีทินที่มุ่งเป้าไปที่โรคอ้วน มีหลักฐานระยะที่ 3 ที่แสดงให้เห็นว่า AHI ลดลงอย่างมากที่ 52 สัปดาห์เมื่อใช้ tirzepatide ในขณะที่ความไม่แน่นอนของกลไกและข้อมูลความปลอดภัย/ผลลัพธ์ระยะยาวที่มีจำกัดยังคงเป็นประเด็นที่ต้องติดตามอย่างต่อเนื่อง[4, 10]
ในโรค Narkolepsi (ภาวะง่วงนอนมากเกินไปจากโรค narcolepsy) การกระตุ้นตัวรับโอเรซิน-2 แสดงถึงแนวทางใหม่ที่อิงตามกลไก แต่สัญญาณความปลอดภัยต่อตับได้ทำให้โครงการพัฒนาอย่างน้อยหนึ่งโครงการต้องยุติลง และยังขาดหลักฐานเปรียบเทียบแบบหัวชนหัว (head-to-head) ระหว่างตัวกระตุ้น OX2R ในการศึกษาทางคลินิกปัจจุบัน[15] ในโรคขา 16-กระตุกขณะพัก (RLS) แนวทางปฏิบัติที่เป็นไปตามหลักเกณฑ์เน้นกลยุทธ์การเติมธาตุเหล็ก รวมถึงการใช้ IV ferric carboxymaltose ตามข้อบ่งชี้ และการควบคุมอาการที่ไม่ใช่โด파มินergic เนื่องจากมีความเสี่ยงของการกำเริบที่เกี่ยวข้องกับสารกระตุ้นโดปามีน โดยมีการทดลองแบบสุ่มที่กำลังดำเนินอยู่ ใน RLS ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตเรื้อรัง (CKD) ซึ่งจัดการกับคำถามเปรียบเทียบที่ยังไม่ได้ข้อสรุปในประชากรโรคไต[20, 22, 41]
11. ประเด็นเวชปฏิบัติและช่องว่างทางความรู้
เวชปฏิบัติทางคลินิกต้องอาศัยการให้เหตุผลในการวินิจฉัยที่มีความจำเพาะสูงคู่กับเส้นทางการเข้าถึงที่ใช้งานได้จริง ประเด็นต่อไปนี้สังเคราะห์ขั้นตอนที่สามารถนำไปปฏิบัติได้และคำถามที่ยังไม่มีคำตอบ ซึ่งมีพื้นฐานมาจากหลักฐานที่อ้างถึง
ภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังควรได้รับการระบุโดยใช้เกณฑ์ความถี่และระยะเวลาที่สอดคล้องกับ ICSD-3/DSM-5 (≥3 ครั้ง/สัปดาห์ เป็นเวลา ≥3 เดือน) และหาปริมาณด้วยระดับความรุนแรงของ ISI ในขณะที่ตระหนักว่าไม่แนะนำให้ทำ PSG สำหรับการประเมินวัตถุประสงค์เบื้องต้น เว้นแต่จำเป็นสำหรับการวินิจฉัยแยกโรค[13, 23]
CBT-I ควรเป็นทางเลือกแรกสำหรับภาวะนอนไม่หลับ เนื่องจากมีประสิทธิภาพระยะยาวที่เหนือกว่าและมีอาการไม่พึงประสงค์น้อย โดยมี DORA เป็นทางเลือกทางเภสัชวิทยาที่มุ่งเป้าที่กลไกซึ่งช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพและลด WASO ในการสังเคราะห์การทดลอง ในขณะที่ยอมรับความแน่นอนระดับปานกลางสำหรับ WASO และการไม่มีการเปรียบเทียบ DORA แบบหัวชนหัวโดยตรง[3, 23]
การคัดกรองผู้ป่วย OSA สามารถใช้ STOP-Bang หรือ NoSAS ได้ แต่ต้องมีการทดสอบยืนยันผล; PSG ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำ ในขณะที่ HSAT ช่วยปรับปรุงการเข้าถึงสำหรับผู้ที่สงสัยว่าเป็น OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่ไม่มีโรคแทรกซ้อน แต่อาจประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงในโรคระยะเริ่มแรกเนื่องจากการไม่มีการจัดระยะการนอนหลับด้วย EEG[12]
CPAP มีประสิทธิภาพสูงในการทำให้ AHI เป็นปกติและการปรับปรุงอาการ แต่ประโยชน์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดมีความไม่สอดคล้องกันและดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับการปฏิบัติตามการรักษา โดยพบประโยชน์เมื่อใช้ >4 ชั่วโมง/คืน; การติดตามทางไกลและช่องทางเสมือนจริงสามารถปรับปรุงการใช้งานในระยะยาวและการเข้าถึงได้[12]
สำหรับ OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน tirzepatide มีหลักฐานระยะที่ 3 ที่แสดงการลดลงของ AHI อย่างมากที่ 52 สัปดาห์และอัตราผู้ตอบสนองที่มีความหมายทางคลินิก แต่ระยะเวลาการทดลองจำกัดการประเมินผลลัพธ์ด้านหัวใจและหลอดเลือดในระยะยาว และกลไกที่นอกเหนือจากการลดน้ำหนักยังคงกำหนดไว้ไม่สมบูรณ์[4, 10]
สำหรับผู้ที่สงสัยว่าเป็น Narkolepsi การประเมินควรติดตามภาวะ EDS รุนแรงอย่างต่อเนื่อง >3 เดือนด้วย PSG ตามด้วยเกณฑ์ MSLT (ระยะเวลาแฝงของการนอนหลับเฉลี่ย <8 นาที และ ≥2 SOREMPs) ร่วมกับ CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL ที่สนับสนุนการวินิจฉัย NT1 ด้วยความจำเพาะ/ความไวสูงในกรณีที่มีอาการ cataplexy; ความล่าช้าในการวินิจฉัยยังคงเป็นปัญหาสำคัญด้านคุณภาพชีวิตและความปลอดภัย[9, 32]
การวินิจฉัย DSWPD ได้ประโยชน์จากการบันทึกเฟสผ่าน DLMO หรือ CTmin โดยมี DLMO ที่ล่าช้าซึ่งอธิบายว่ามีความไวและความจำเพาะสูง; การรักษาควรให้ความสำคัญกับแสงในช่วงเช้าที่กำหนดเวลาไว้และเมลาโทนินที่กำหนดเวลาไว้ (0.5–5 มก. 30 นาทีก่อนนอนถึง 2 ชั่วโมง) มากกว่ายานอนหลับ ซึ่งมีหลักฐานน้อยมากสำหรับการเลื่อนเฟส[16, 17]
RBD ต้องมีการบันทึก vPSG ของการนอนหลับช่วง REM ที่ไม่มี atonia และการยกเว้นโรคเลียนแบบ; การให้คำปรึกษาควรจัดการกับความเสี่ยงสูงในการเปลี่ยนฟีโนไทป์ไปเป็น synucleinopathy (เช่น การแปลงตามการวิเคราะห์อภิมาน 33%, 82%, 97% ที่ 5, 10.5, 14 ปี) และการป้องกันการบาดเจ็บทันทีผ่านสภาพแวดล้อมการนอนหลับที่ปลอดภัย พร้อมด้วยตัวเลือกการรักษาด้วยยาตามเงื่อนไข รวมถึง clonazepam และเมลาโทนินชนิดออกฤทธิ์ทันที[7, 19]
การวินิจฉัย RLS ควรใช้เกณฑ์ IRLSSG และการยกเว้นโรคเลียนแบบอย่างชัดเจน พร้อมกับการตรวจทางห้องปฏิบัติการเรื่องธาตุเหล็ก (ferritin และ TSAT) ในการประเมินเบื้องต้น การรักษาควรเน้นการเติมธาตุเหล็ก (รวมถึง IV FCM ภายใต้เกณฑ์ ferritin/TSAT) และลิแกนด์ α2δ เนื่องจากมีความเสี่ยงของการกำเริบของสารกระตุ้นโดปามีน ในขณะที่ตระหนักถึงข้อมูลระยะยาวที่จำกัดสำหรับการให้ธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำซ้ำ และศักยภาพในการไม่ตอบสนองแม้ว่าระดับ ferritin จะปกติแล้วก็ตาม[20–22, 41]
บทสรุป
ในทุกหมวดหมู่ของความผิดปกติที่สอดคล้องกับ ICSD เวชศาสตร์การนอนหลับร่วมสมัยให้ความสำคัญกับความจำเพาะของกลไก การวินิจฉัยที่คำนึงถึงฟีโนไทป์ และกลยุทธ์การติดตามที่ปรับขนาดได้มากขึ้น โมเดลภาวะนอนไม่หลับเน้นย้ำถึงภาวะตื่นตัวเกิน (hyperarousal) และแรงขับความตื่นที่สื่อกลางโดยโอเรซิน โดยมี CBT-I เป็นแนวทางแรกและ DORA เป็นความก้าวหน้าทางเภสัชวิทยาครั้งสำคัญที่ต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องเพิ่มเติมในประชากรที่มีโรคร่วมในโลกแห่งความเป็นจริง[23, 25, 26] การจัดการ OSA กำลังพัฒนาจากการพึ่งพาการค้ำยันทางกลเพียงอย่างเดียวไปสู่กรอบงานที่คำนึงถึงเอนโดไทป์และการปรับเปลี่ยนโรคผ่านการบำบัดด้วยเมตาบอลิก ในขณะที่นวัตกรรมการนำไปปฏิบัติจัดการกับข้อจำกัดด้านการปฏิบัติตามการรักษาและการเข้าถึง และนวัตกรรมการวินิจฉัยจำเป็นต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องอย่างรอบคอบเทียบกับ PSG[10, 12] การดูแลภาวะง่วงนอนมากเกินไปส่วนกลางยังคงรักษาการวินิจฉัยที่เน้น PSG–MSLT และการรักษาด้วยยาที่มุ่งเป้าที่อาการ พร้อมทั้งก้าวไปสู่กลยุทธ์การทดแทนโอเรซินซึ่งถูกจำกัดด้วยช่องว่างด้านความปลอดภัยและหลักฐานเปรียบเทียบ[9, 15] เวชศาสตร์นาฬิกาชีวภาพกำลังก้าวไปสู่การปรับแต่งเฉพาะบุคคลโดยยึดตามไบโอมาร์กเกอร์โดยใช้การสั่งจ่ายแสงและเมลาโทนินที่ขับเคลื่อนด้วย DLMO และการวิจัยพาราซอมเนียใช้ประโยชน์จาก iRBD มากขึ้นในฐานะกลุ่มโรค synucleinopathy ระยะลุกลามที่มีความเสี่ยงสูง แม้ว่าจะยังขาดไบโอมาร์กเกอร์ระยะลุกลามที่จัดตั้งขึ้นก็ตาม[17, 19, 35, 40] ในความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ ชีววิทยาของธาตุเหล็กและการสั่งจ่ายยาที่คำนึงถึงการกำเริบได้เปลี่ยนแนวเวชปฏิบัติไปสู่การเติมธาตุเหล็กและลิแกนด์ α2δ โดยยังคงมีความต้องการข้อมูลผลลัพธ์ระยะยาวและการจำแนกกลุ่มด้วยไบโอมาร์กเกอร์ที่นอกเหนือเหนือจากดัชนีธาตุเหล็กส่วนปลาย[20, 22]
อภิธานศัพท์คำย่อ
- AHI: ดัชนีการหยุดหายใจและหายใจแผ่วขณะหลับ (apnea–hypopnea index).[10]
- AASM: สถาบันเวชศาสตร์การนอนหลับแห่งอเมริกา (American Academy of Sleep Medicine).[10]
- ACTH: ฮอร์โมนกระตุ้นเปลือกต่อมหมวกไต (adrenocorticotropic hormone).[26]
- CBT-I: การบำบัดด้วยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรมสำหรับภาวะนอนไม่หลับ (cognitive behavioral therapy for insomnia).[23]
- CPAP: แรงดันบวกในทางเดินหายใจต่อเนื่อง (continuous positive airway pressure).[12]
- CRH: ฮอร์โมนกระตุ้นการหลั่งคอร์ติโค트로ปิน (corticotropin-releasing hormone).[26]
- CRSWD: ความผิดปกติของจังหวะเวลาการนอนหลับและความตื่น (circadian rhythm sleep-wake disorders).[6, 33]
- CTmin: เวลาที่อุณหภูมิแกนกลางร่างกายต่ำที่สุด (minimum core body temperature timing).[17]
- DLMO: จุดเริ่มต้นของการหลั่งเมลาโทนินภายใต้แสงสลัว (dim light melatonin onset).[16, 17]
- DORAs: ตัวรับตัวต้านทานตัวรับโอเรซินคู่ (dual orexin receptor antagonists).[23, 26]
- DSWPD or DSPS: ความผิดปกติของเฟการนอนหลับและความตื่นที่ล่าช้า / กลุ่มอาการเฟสการนอนหลับล่าช้า (delayed sleep-wake phase disorder / delayed sleep phase syndrome).[16, 17]
- EDS: ภาวะง่วงนอนมากเกินไปในเวลากลางวัน (excessive daytime sleepiness).[15]
- ESS: แบบประเมินความง่วงนอนของเอปเวิร์ธ (Epworth Sleepiness Scale).[9]
- FCM: เฟอร์ริก คาร์บอกسيมาลโทส (ferric carboxymaltose).[22]
- HNS: การกระตุ้นเส้นประสาทใต้ลิ้น (hypoglossal nerve stimulation).[12]
- HSAT: การตรวจภาวะหยุดหายใจขณะหลับที่บ้าน (home sleep apnoea testing).[12]
- HPA axis: แกนไฮโพทาลามัส–ต่อมใต้สมอง–ต่อมหมวกไต (hypothalamic–pituitary–adrenal axis).[26]
- ICSD: การจัด類ความผิดปกติของการนอนหลับระหว่างประเทศ (International Classification of Sleep Disorders).[7, 13, 15]
- IRLSSG: กลุ่มศึกษาโรคขา 16-กระตุกขณะพักระหว่างประเทศ (International Restless Legs Syndrome Study Group).[22]
- ISI: ดัชนีความรุนแรงของอาการนอนไม่หลับ (Insomnia Severity Index).[23]
- LPS: ระยะเวลาแฝงจนถึงการนอนหลับต่อเนื่อง (latency to persistent sleep).[11]
- MAD: อุปกรณ์ปรับขากรรไกรล่าง (mandibular advancement device).[12]
- MSLT: การทดสอบระยะเวลาแฝงของการนอนหลับหลายครั้ง (multiple sleep latency test).[9]
- MSA: ภาวะระบบประสาทเสื่อมหลายระบบ (multiple system atrophy).[38]
- MT1/MT2: ตัวรับเมลาโทนินประเภทย่อยที่ 1 และ 2 (melatonin receptor subtypes 1 and 2).[6, 34]
- MWT: การทดสอบการคงสภาพความตื่น (maintenance of wakefulness test).[15]
- NT1/NT2: โรคนาร์โคเลปซีประเภท 1 / ประเภท 2 (narcolepsy type 1 / type 2).[15]
- OSA or OSAS: ภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น / กลุ่มอาการหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea / obstructive sleep apnoea syndrome).[4, 12]
- OX1R/OX2R: ตัวรับโอเรซิน 1 / ตัวรับโอเรซิน 2 (orexin receptor 1 / orexin receptor 2).[3, 26]
- PD: โรคพาร์กินสัน (Parkinson disease).[38]
- PLMS: การเคลื่อนไหวของ16-ขากระตุกเป็นระยะขณะหลับ (periodic limb movements of sleep).[8]
- PSG: การตรวจการนอนหลับ (polysomnography).[1, 12]
- RBD: ความผิดปกติของพฤติกรรมการนอนหลับช่วง REM (REM sleep behavior disorder).[7]
- RWA or RSWA: การนอนหลับช่วง REM ที่ไม่มี atonia (REM sleep without atonia).[19]
- RLS: โรคขา 16-กระตุกขณะพัก (restless legs syndrome).[22]
- SOREMP: ระยะเวลาการนอนหลับช่วง REM ที่เกิดขึ้นทันที (sleep-onset REM period).[9]
- SWSD: ความผิดปกติของการนอนหลับจากการทำงานเป็นกะ (shift work sleep disorder).[34]
- TEAE: อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นระหว่างการรักษา (treatment-emergent adverse event).[31]
- TST: เวลาในการนอนหลับรวม (total sleep time).[3]
- UPPP: การผ่าตัดตกแต่งลิ้นไก่และคอหอย (uvulopalatopharyngoplasty).[12]
- vPSG: การตรวจการนอนหลับร่วมกับการบันทึกวิดีโอ (video polysomnography).[7]
- WASO: การตื่นนอนหลังจากหลับไปแล้ว (wake after sleep onset).[11]
- α2δ ligands: ลิแกนด์อัลฟา-2-เดลตา (กาบาเพนตินอยด์) (alpha-2-delta ligands (gabapentinoids)).[21]
การมีส่วนร่วมของผู้เขียน
O.B.: Conceptualization, Literature Review, Writing — Original Draft, Writing — Review & Editing. The author has read and approved the published version of the manuscript.
ผลประโยชน์ทับซ้อน
The author is affiliated with Olympia Biosciences™ (IOC sp. z o.o.), a registered manufacturer of food supplements and FSMP in Poland.
Olimpia Baranowska
ประธานเจ้าหน้าที่บริหารและผู้อำนวยการฝ่ายวิทยาศาสตร์ · วท.ม. วิศวกรรมศาสตร์ สาขาฟิสิกส์เทคนิคและคณิตศาสตร์ประยุกต์ (ฟิสิกส์ควอนตัมเชิงนามธรรมและไมโครอิเล็กทรอนิกส์อินทรีย์) · นักศึกษาปริญญาเอกสาขาวิทยาศาสตร์การแพทย์ (เวชศาสตร์หลอดเลือดดำ)
Founder of Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.) · Specialising in dietary supplement formulation and clinical nutrition.
ทรัพย์สินทางปัญญาเฉพาะ
สนใจเทคโนโลยีนี้หรือไม่?
Project scope, formulation work and rights are defined in the applicable agreement.
Rights, transfer conditions and any exclusivity are defined only in signed agreements and depend on the project scope.