Stabilność termodynamiczna termolabilnych związków długowieczności w procesach wysokościnających

Stabilność termodynamiczna i kinetyka degradacji termolabilnych związków długowieczności pod wpływem naprężeń produkcyjnych o wysokim ścinaniu

Abstrakt

Termolabilne związki związane z długowiecznością oraz polifenolowe substancje bioaktywne często podlegają sprzężonym stresom termicznym, oksydacyjnym, pH i mechanicznym podczas procesów produkcyjnych (np. mieszania o wysokim ścinaniu, homogenizacji wysokociśnieniowej i suszenia rozpyłowego), co może przyspieszać degradację chemiczną i zmniejszać dostarczaną moc działania. W związku z tym wymagane są ilościowe, istotne procesowo parametry stabilności w celu zdefiniowania produkcyjnych przestrzeni projektowych oraz kierowania strategiami formulacji ochronnych. [1–3]

Metody w niniejszej syntezie koncentrują się na dowodach ilościowych wyekstrahowanych z badań raportujących:

• Przejścia termodynamiczne/termiczne oceniane za pomocą DSC i TGA (topnienie, początek rozkładu, przejścia szkliste i etapowe zachowanie utraty masy)
• Kinetykę degradacji (modele pseudo-pierwszego rzędu/pierwszego rzędu, energie aktywacji Arrheniusa, zależności od pH oraz miary czasu do rozkładu frakcji) dla prekursorów NAD⁺ (NR/NRH/NMN), stilbenoids (systemy powiązane z resveratrol), flavonoids (quercetin, fisetin, rutin/estry) oraz curcuminoids. [4–11]

Wyniki wskazują, że kilka reprezentatywnych związków długowieczności wykazuje wąskie okna przetwarzania termicznego w określonych stanach fizycznych. Nicotinamide riboside chloride (NRCl) wykazuje początek topnienia przy 120.7 ± 0.3 °C z gwałtownym rozkładem po stopieniu (np. 98% degradacji przy 130 °C według qNMR), podczas gdy degradacja wodna przebiega zgodnie z kinetyką pseudo-pierwszego rzędu z energiami aktywacji 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ w zależności od pH. [4]

W przypadku trans-resveratrol kinetyka degradacji jest silnie zależna od pH i temperatury (np. okres półtrwania spadający z 329 days przy pH 1.2 do 3.3 minutes przy pH 10), a ekstrapolacja testów przyspieszonych może mieć charakter nie-Arrheniusowski w matrycach tabletek. [7, 12]

Operacje jednostkowe o wysokim ścinaniu mogą indukować lokalne nagrzewanie i środowiska oksydacyjne, co wykazano w przypadku homogenizacji o wysokim ścinaniu zwiększającej temperaturę na wylocie wraz z prędkością obrotową, co zbiega się z 42.6% stratą ascorbic-acid przy 20,000 rpm, oraz w mechanizmach homogenizacji wysokociśnieniowej obejmujących ścinanie na zaworze, kawitację i turbulencje przy >100 MPa. [13, 14]

Wnioski kładą nacisk na integrację danych o przejściach termodynamicznych (DSC/TGA/Tg) z modelami kinetycznymi (metody Arrheniusa, nie-Arrheniusowskie i izokonwersyjne) w celu stworzenia map czas–temperatura–ścinanie oraz racjonalnego wyboru strategii łagodzących, w tym enkapsulacji, amorficznych dyspersji stałych, systemów cyklodekstrynowych/nanogąbek, kontroli tlenu oraz minimalizacji ścinania/temperatury. [15–18]

Słowa kluczowe

termolabilne substancje bioaktywne; kinetyka degradacji; Arrhenius; DSC; TGA; homogenizacja wysokociśnieniowa; suszenie rozpyłowe; prekursory NAD⁺

1. Wstęp

Związki istotne dla długowieczności są coraz częściej formułowane jako nutraceutyki, żywność funkcjonalna i zaawansowane systemy dostarczania, co wymusza ścieżki produkcyjne wystawiające substancje aktywne na połączone stresory, w tym ogrzewanie, kontakt z tlenem, aktywność wody, wahania pH oraz intensywny wkład energii mechanicznej. [3, 5, 14, 19]

W przypadku chemii prekursorów NAD⁺, stabilność w fazie wodnej i stanie stałym ma kluczowe znaczenie, ponieważ reaktywność może zachodzić poprzez hydrolizę motywów glikozydowych lub związanych z fosforanami, a temperatury procesowe mogą przekraczać progi przejść w stanie stałym, które poprzedzają gwałtowny rozkład. [4, 6]

Dla polifenoli i powiązanych roślinnych substancji aktywnych ograniczenia stabilności obejmują autooksydację, epimeryzację i enzymatyczne utlenianie do quinones, które są wrażliwe na temperaturę, pH, jony metali i dostępność tlenu podczas przetwarzania. [17]

Praktyczną implikacją jest to, że projektowanie produkcji nie może opierać się wyłącznie na nominalnej temperaturze objętościowej; zamiast tego musi integrować:

• Wskaźniki termodynamiczne, takie jak przejście szkliste, topnienie i początek rozkładu
• Modele kinetyczne wychwytujące zależność degradacji od czasu, temperatury, pH, tlenu oraz (tam, gdzie jest to mierzalne) wkładu energii mechanicznej. [4, 9, 10, 14, 15]

Niniejsza praca syntetyzuje dowody ilościowe dotyczące reprezentatywnych związków długowieczności i powiązanych substancji bioaktywnych, dla których uwzględnione źródła dostarczają jawnych przejść termodynamicznych i/lub parametrów kinetycznych, oraz łączy te dane z profilami stresu operacji jednostkowych o wysokim ścinaniu, w tym mieszania o wysokim ścinaniu, homogenizacji wysokociśnieniowej/mikrofluidyzacji, mielenia mechanochemicznego i suszenia rozpyłowego. [1, 14, 15, 20]

2. Ramy termodynamiczne

Stabilność termodynamiczna w kontekście produkcyjnym jest oceniana operacyjnie przy użyciu mierzalnych zdarzeń termicznych (DSC/TGA) i deskryptorów stanu (np. postać amorficzna vs krystaliczna; temperatura przejścia szklistego), które wskazują, kiedy związek lub formulacja przechodzi w stany o wyższej mobilności molekularnej, a zatem wyższych szybkościach reakcji lub innych mechanizmach. [4, 9, 15]

2.1 Energia swobodna Gibbsa i stabilność fazowa

Kilka uwzględnionych źródeł jawnie oblicza zmiany energii swobodnej Gibbsa dla procesów degradacji lub niszczenia termicznego, dostarczając termodynamicznej miary wykonalności w określonych warunkach. [8, 19]

• Dla NR borate, spontaniczność degradacji oceniono za pomocą obliczenia energii swobodnej Gibbsa, przy czym raportowana wartość ΔG wyniosła 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• Dla rutin i kwasów tłuszczowych rutin esters w warunkach pirolitycznych, wartości ΔG były dodatnie (84–245 kJ·mol⁻¹) wraz z dodatnim ΔH (60–242 kJ·mol⁻¹), co wskazuje na endotermiczny i niespontaniczny profil pirolizy w raportowanej analizie. [8]

W kategoriach formalizmu kinetycznego kilka źródeł stosuje również relacje stanu przejściowego i energii swobodnej do interpretacji aktywacji hydrolizy w systemach takich jak kompleks curcumin spiroborate. [21]

2.2 Przejście szkliste, topnienie i początek rozkładu

DSC i TGA dostarczają uzupełniających się markerów ryzyka procesowego: zdarzenia topnienia lub mięknienia mogą gwałtownie zwiększyć dyfuzję i umożliwić szybką konwersję chemiczną, a początek utraty masy w TGA może wskazywać na rozpoczęcie nieodwracalnego rozkładu nawet w pozornym stanie stałym. [4, 9, 15]

• Dla NRCl, DSC wskazuje na początek topnienia przy 120.7 ± 0.3 °C i pik topnienia przy 125.2 ± 0.2 °C, po czym następuje natychmiastowe gwałtowne zdarzenie egzotermiczne z pikiem przy 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• Dla NMN, rozkład zaczyna się przy 160 °C i kończy przy 165 °C, z endotermicznym pikiem DSC przy 162 °C i entalpią rozkładu 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• Dla quercetin, intensywny endoterm DSC (maksimum przy 303 °C) jest często błędnie przypisywany topnieniu, podczas gdy dane TGA wskazują na rozkład przy 230 °C nakładający się na utratę masy. [9]
• Dla curcumin w atmosferze azotu obserwuje się wieloetapowy rozkład zaczynający się przy 240 °C, z 37% pozostałością przy 600 °C. [18]

2.3 Stabilność amorficzna i krystaliczna

Formulacje amorficzne mogą poprawiać rozpuszczalność i biodostępność, ale mogą zmieniać zachowanie termiczne i stabilność poprzez zwiększenie mobilności molekularnej w stosunku do form krystalicznych, co czyni temperaturę przejścia szklistego (Tg) krytycznym parametrem stabilności. [15, 16]

• Przygotowane mechanochemicznie amorficzne dyspersje stałe (ASDs) fisetin wykazują mierzalne wartości Tg w drugich skanach grzewczych i demonstrują przesunięcia kompozycyjne w Tg zgodne z mieszalnością. [15]
• W przypadku nanogąbek resveratrol i oxyresveratrol, endoterm topnienia resveratrol zanika w formulacjach nanogąbkowych, co przypisuje się enkapsulacji i amorfizacji. [16]
• Dla quercetin połączona interpretacja DSC/TGA sugeruje rozkład i relaksację strukturalną/mięknienie w zakresie 150–350 °C. [9]

3. Modele i parametry kinetyki degradacji

Uwzględnione źródła wykorzystują różne modele kinetyczne (np. pierwszego rzędu, pseudo-pierwszego rzędu, sigmoidalne) oraz podejścia do zależności od temperatury (np. zachowanie Arrheniusa) w celu charakteryzacji degradacji. [4, 7, 22]

3.1 Modele rzędu reakcji

Standardowe podejście do degradacji w fazie roztworu wykorzystuje zintegrowany model pierwszego rzędu. [4, 11, 12]

• Dla degradacji NRCl w roztworach wodnych raportowana jest kinetyka pseudo-pierwszego rzędu. [4, 23]
• Markery ekstraktów roślinnych suszonych rozpyłowo wykazują różne rzędy reakcji, w tym modele zerowego i drugiego rzędu dla określonych związków. [20]

3.2 Podejścia Arrheniusa i Eyringa

Zależności degradacji od temperatury są często modelowane za pomocą równań typu Arrheniusa. [4, 10, 12]

• Dla NRCl energie aktywacji mieszczą się w zakresie od 75.4 do 82.8 kJ·mol⁻¹, przy czym pH wpływa na te wartości. [4]
• Trans-resveratrol wykazuje energię aktywacji 84.7 kJ·mol⁻¹ przy pH 7.4. [12]
• Curcumin w różnych mediach wykazuje energie aktywacji między 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Metody izokonwersyjne i wolne od modeli

Metody izokonwersyjne (np. KAS, FWO, Friedman) są stosowane do identyfikacji wieloetapowego rozkładu i zmian mechanizmów. [8, 18, 25]

• Dla rutin i kwasów tłuszczowych rutin esters energie aktywacji zmieniają się wraz ze stopniem konwersji. [8]
• Klatraty resveratrol–β-cyclodextrin wykazują wzrost energii aktywacji wraz ze stopniem przemiany. [25]

3.4 Sprzężona degradacja termo-mechaniczna i oksydacyjna

Procesy produkcyjne o wysokim ścinaniu łączą naprężenia mechaniczne z lokalnym nagrzewaniem i utlenianiem, promując ścieżki degradacji. [13, 14, 17]

• Homogenizacja o wysokim ścinaniu znacząco zwiększa temperatury na wylocie wraz z prędkością obrotową i powoduje poważną degradację ascorbic acid z powodu podwyższonej temperatury i utleniania. [13]
• Mechanizmy homogenizacji wysokociśnieniowej — takie jak ścinanie na zaworze, kawitacja i turbulencja — indukują stres oksydacyjny i mechaniczny. [14]
• Sprzęganie oksydacyjne przyspiesza degradację quercetin w środowiskach o wysokiej temperaturze i wysokiej zawartości tlenu. [26]

4. Przegląd klas związków

Poniższa synteza kładzie nacisk na kluczowe parametry kinetyczne i termodynamiczne istotne dla modeli produkcyjnych, takie jak energie aktywacji, stałe szybkości, okresy półtrwania, początki rozkładu oraz ograniczenia związane z przejściem szklistym lub topnieniem. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Prekursory NAD⁺

• Na stabilność prekursorów NAD⁺ znacząco wpływa podatność na hydrolizę, wrażliwość na przejścia termiczne oraz utlenianie napędzane tlenem. [4, 5]
• Kinetyka degradacji NRCl wykazuje zachowanie pseudo-pierwszego rzędu, z energiami aktywacji w zakresie od 75.4 do 82.8 kJ·mol⁻¹, pod silnym wpływem pH. [4]
• W stanie stałym NRCl posiada wąskie okno przetwarzania termicznego, a gwałtowna degradacja następuje powyżej jego temperatury topnienia wynoszącej 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• NRH wykazuje gwałtowną degradację w warunkach kwasowych oraz w obecności tlenu, co podkreśla jego niestabilność wynikającą z wiązania N-glikozydowego. [5]
• NMN ulega rozkładowi w temperaturach powyżej 160 °C i wykazuje wzorce degradacji wrażliwe na pH i temperaturę w roztworach wodnych. [6, 27, 28]

Ścieżka degradacji NMN

Podstawowa ścieżka degradacji NMN jest opisywana jako hydroliza wiązania fosfodiestrowego dająca nicotinamide i ribose-5-phosphate, z zależnościami od pH opisywanymi jako hydroliza katalizowana kwasowo poniżej pH 4.5 oraz rozszczepienie za pośrednictwem zasad powyżej pH 7.5. [28]

Stilbenoids

Stilbenoids obejmują resveratrol i pokrewne związki, które wykazują silną degradację zależną od pH i tlenu. Ich stabilność w rzeczywistych formulacjach może odbiegać od ekstrapolacji Arrheniusa ze względu na efekty matrycy i wielorakie ścieżki. [7, 12, 29]

W systemach wodnych trans-resveratrol jest raportowany jako stabilny przy kwasowym pH, ale jego degradacja wzrasta wykładniczo powyżej pH 6.8. Okres półtrwania skraca się z 329 days przy pH 1.2 do 3.3 minutes przy pH 10. [12]

Przy pH 7.4 degradacja trans-resveratrol przebiega zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu we wszystkich badanych temperaturach, z energią aktywacji 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Mechanizmy degradacji zmieniają się wraz z pH. W warunkach kwasowych grupy hydroksylowe są chronione przed utlenianiem rodnikowym przez H₃O⁺, podczas gdy w środowiskach zasadowych jony fenolanowe zwiększają podatność na utlenianie, promując powstawanie rodników fenoksylowych. Dodatkowo tlen w medium przyspiesza reakcje rodnikowe prowadzące do degradacji. [12]

Eksperymenty stabilności termicznej w roztworze wodnym (19 mg·L^-1) nie wykazują znaczących zmian spektralnych po 30 minutes w temperaturach do 70 °C. Jednak podwyższone temperatury skutkują spadkiem absorbancji przy 304 nm oraz w całym zakresie 270–350 nm, co wskazuje na degradację indukowaną termicznie. [30]

Mechanistyczna interpretacja eksperymentów hydrotermalnych sugeruje oksydacyjne rozszczepienie podwójnego wiązania i powstawanie produktów degradacji, w tym hydroxy aldehydes, alcohols oraz hydroxy acids. Analiza FTIR ujawniła pasma zgodne z powstawaniem aldehyde i carboxylic acid przy 100–120 °C. [30]

W matrycach tabletek degradacja resveratrol następuje zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu, monoeksponencjalną, z wartościami k wynoszącymi odpowiednio 0.07140, 0.1937 i 0.231 months^-1 przy 25, 30 i 40 °C. Jednak zależność ln(k) vs 1/T jest nieliniowa i klasyfikowana jako super-Arrheniusowska, co sugeruje dodatkowe reakcje, wielorakie ścieżki lub efekty matrycy w wyższych temperaturach. [7]

Badania wskazują, że testy przyspieszone mogą zawyżać degradację, a autorzy zalecają alternatywne metody określania kinetyki degradacji. [7]

Dla związków fenolowych typu stilbene w systemach suchych, obróbka termiczna, taka jak sterylizacja parowa w 121 °C przez 20 minutes, powoduje mierzalne straty (np. 20.98% spadek pinosylvin według powierzchni piku), a suszenie w suszarce w 105 °C przez 24 hours prowadzi do spadków o ponad 50% dla kilku fenoli. Jednak TGA wskazuje na temperatury początku rozkładu powyżej ~200 °C dla systemów pinosylvin. [31]

Flavonoids

Flavonoids wykazują wielościeżkową degradację wrażliwą na pH, temperaturę, tlen i interakcje w formulacji, takie jak wiązanie z białkami. Ich zachowanie termiczne w DSC/TGA może obejmować nakładający się rozkład i mięknienie. [9, 22, 24]

Badania wykazują, że zwiększenie pH medium z 6.0 do 7.5 przyspiesza degradację, przy czym fisetin i quercetin doświadczają odpowiednio 24-krotnego i 12-krotnego wzrostu stałych szybkości degradacji. Co więcej, podniesienie temperatury powyżej 37 °C dodatkowo zwiększa stałe szybkości. [24]

• Dla fisetin: k wzrosło z 8.30×10^-3 do 0.202 h^-1 wraz ze wzrostem pH, oraz do 0.490 h^-1 przy 65 °C.
• Dla quercetin: k wzrosło z 2.81×10^-2 do 0.375 h^-1 wraz z pH i wzrosło do 1.42 h^-1 przy 65 °C. [24]

Współskładniki białkowe mogą łagodzić degradację, na co wskazują zmniejszone wartości k w ich obecności. Na przykład k dla fisetin spadło z 3.58×10^-2 do 1.76×10^-2 h^-1, a k dla quercetin spadło z 7.99×10^-2 do 3.80×10^-2 h^-1. Stabilizację przypisuje się oddziaływaniom hydrofobowym i wiązaniom wodorowym, przy czym SDS powoduje destabilizację. Potrzebne są dalsze badania w celu ilościowego określenia udziału wiązań wodorowych. [24]

Dla quercetin przy 90 °C w pobliżu neutralności obserwuje się silne efekty pH. Stała szybkości degradacji wzrasta około pięciokrotnie od pH 6.5 do 7.5, dając pośrednie produkty utleniania, takie jak quercetin quinone, z protocatechuic acid (PCA) i phloroglucinol carboxylic acid (PGCA) jako produktami końcowymi. [22]

Systemy wysokotemperaturowe (150 °C) przyspieszają degradację, a raportowane stałe szybkości wynoszą 0.253 h^-1 w atmosferze azotu, 0.868 h^-1 w tlenie i 7.17 h^-1 w tlenie z cholesterol. Strata quercetin wzrasta z 7.9% po 10 minutes w azocie do 20.4% w tlenie i spada dalej do 10.9% pozostałości w przypadku cholesterol plus tlen. [26]

Analiza termiczna wykazuje, że quercetin posiada mały pik endotermiczny przy 90–135 °C (związany z niewielką utratą masy) i zaczyna rozkładać się przy 230 °C. Wyraźny endoterm DSC przy 303 °C nakłada się na rozkład, przy czym wiązania wodorowe zarówno ograniczają zachowanie typu topnienia, jak i ułatwiają rozkład. [9]

Dla rutin (glikozydu quercetin) i jego fatty acid esters, TGA wskazuje, że rutin jest stabilna termicznie do 240 °C, podczas gdy estry wykazują niższe temperatury początkowej degradacji i wyższą utratę masy podczas głównych etapów degradacji. Energie aktywacji mieszczą się w zakresie od 65 do 246 kJ·mol^-1 w zależności od stopnia konwersji. [8]

Systemy nośnikowe pochodne cyklodekstryn

Systemy nośnikowe pochodne cyklodekstryn stanowią inną strategię: klatraty resveratrol–β-cyclodextrin wykazują zdarzenia termiczne, w tym uwalnianie wody w pobliżu 50 °C oraz zdarzenia degradacji w wyższych temperaturach, a energie swobodne wiązania (np. −86 kJ·mol⁻¹ według MM/PBSA) określają ilościowo silne oddziaływania inkluzyjne. [25]

Enkapsulacja w nanogąbkach

Enkapsulacja resveratrol w nanogąbkach eliminuje jego endoterm topnienia w DSC i zapewnia fotoochronę: wolny resveratrol wykazuje 59.7% degradacji w ciągu 15 min pod wpływem ekspozycji na UV, podczas gdy nanogąbki z resveratrol zapewniają około dwukrotną ochronę, co jest zgodne z enkapsulacją zapobiegającą bezpośredniej ekspozycji na UV. [16]

Amorficzne dyspersje stałe

Amorficzne dyspersje stałe mogą być projektowane poprzez mielenie mechanochemiczne, a wiązania wodorowe między fisetin a grupami estrowymi Eudragit® zostały jawnie zidentyfikowane, co stanowi mechanistyczną podstawę mieszalności i zmienionej Tg, która może stabilizować przed zmianami w zachowaniu podczas rozpuszczania zależnymi od krystalizacji. [15]

Wybór substancji pomocniczych i nośników

Wybór substancji pomocniczych może zmieniać mechanizmy kinetyczne i wyniki stabilności, co raportowano w systemach ekstraktów roślinnych suszonych rozpyłowo, gdzie rzędy reakcji i czasy rozkładu frakcji różnią się w zależności od mieszanin substancji pomocniczych, co wskazuje na kinetykę degradacji zależną od substancji pomocniczej. [20]

Współskładniki białkowe mogą stabilizować flavonoids poprzez oddziaływania hydrofobowe, obniżając wartości k dla fisetin i quercetin, a zakłócenie tych oddziaływań przez SDS wspiera interpretację, że wiązanie hydrofobowe jest kluczowym mechanizmem stabilizującym. [24]

Kontrole inżynierii procesowej

Kontrole procesowe zmniejszające ekspozycję termiczną i kontakt z tlenem są bezpośrednio wspierane przez liczne zestawy danych. [5, 18]

Dla NRCl dowody DSC/qNMR wskazują, że przekroczenie regionu początku topnienia (~120–130 °C) może wywołać niezwykle szybką degradację, co uzasadnia twarde górne limity temperatury i czasu przebywania w operacjach na ciele stałym prowadzonych na gorąco. [4]

Dla NRH różnica między okresem półtrwania w powietrzu a w N₂ przy 25 °C sugeruje, że inertyzacja i wykluczenie tlenu mogą mieć istotne znaczenie; autorzy raportują, że próbki pod osłoną N₂ przy 4 °C nie wykazują wykrywalnej degradacji po 60 dniach, podczas gdy próbki przy 4 °C w powietrzu wykazują ~10% degradacji. [5]

Dla homogenizacji o wysokim ścinaniu bezpośrednia obserwacja, że zwiększenie rpm podnosi temperaturę na wylocie i wiąże się z wyższą stratą wrażliwego na utlenianie ascorbic acid, wspiera środki inżynieryjne ograniczające nagrzewanie wywołane ścinaniem (np. płaszcze chłodzące, krótsze czasy mieszania, dozowanie etapowe). [13]

W przypadku suszenia rozpyłowego twierdzenie, że ekspozycja na tlen i ciepło zmniejsza zawartość (poly)phenols oraz że wysokie temperatury mogą być szkodliwe dla termolabilnych związków fenolowych, wspiera wybory takie jak obniżenie temperatury na wylocie, gdy jest to możliwe, oraz stosowanie enkapsulacji w celu zmniejszenia wrażliwości na utlenianie i ciepło. [3]

Antyoksydanty i zarządzanie tlenem

Strategie antyoksydacyjne i zarządzania tlenem są mechanistycznie wspierane w zbiorach danych dotyczących polifenoli. [12, 22]

Dla quercetin przy 90 °C antyoksydanty takie jak cysteine redukują k, przy czym 200 μmol·L⁻¹ cysteine powoduje redukcję k o ~43% w porównaniu z kontrolą, a interpretacja mechanistyczna uwzględnia stabilizację quercetin quinone oraz efekty wygaszania rodników. [22]

Dla trans-resveratrol tlen jest jawnie raportowany jako czynnik promujący reakcje rodnikowe prowadzące do degradacji, co wspiera stosowanie atmosfer obojętnych w procesie lub barier tlenowych tam, gdzie jest to możliwe w przypadku przetwarzania wodnego w środowisku zasadowym/neutralnym. [12]

W systemach liposomalnych raportuje się, że resveratrol ogranicza utlenianie stigmasterol poprzez neutralizację wolnych rodników i integruje się z dwuwarstwami lipidowymi, zwiększając sztywność i zmniejszając przepuszczalność dla tlenu i czynników utleniających, zwiększając tym samym stabilność termiczną i oksydacyjną systemu. [35]

Dyskusja

W całej zsyntezowanej tutaj bazie dowodowej najsilniejszym wzorcem ilościowym jest to, że mikrośrodowisko chemiczne (pH, tlen, obecność wody) może dominować w wynikach stabilności nawet w umiarkowanych temperaturach oraz że kilka substancji bioaktywnych wykazuje gwałtowne nieciągłości stabilności przy określonych progach przejść termicznych. [4, 5, 12]

Dla prekursorów NAD⁺ zbiór danych NRCl podkreśla podwójny reżim: w roztworze wodnym hydroliza pseudo-pierwszego rzędu może być modelowana za pomocą energii aktywacji Arrheniusa i z grubsza dwukrotnego wzrostu szybkości na każde 10 °C, podczas gdy w stanie stałym wąski region wokół 120–130 °C odpowiada topnieniu, po którym następuje natychmiastowy gwałtowny rozkład. [4]

Dla resveratrol dominujące ryzyko procesowe wynika z wrażliwości na pH: okres półtrwania drastycznie spada z długich okresów przy kwasowym pH do minut przy wysokim pH, podczas gdy tlen promuje reakcje rodnikowe, co wskazuje, że operacje o wysokim ścinaniu, które zwiększają transfer tlenu i lokalną zasadowość, mogą być nieproporcjonalnie szkodliwe, nawet jeśli temperatura objętościowa pozostaje umiarkowana. [12]

Dla flavonoids utlenianie poprzez produkty pośrednie typu quinone i mechanizmy deprotonacji zależne od pH (quercetin) łączą się z utlenianiem wysokotemperaturowym i rodnikowym sprzężeniem łańcuchowym (np. tlen plus cholesterol), co sugeruje, że formulacje zawierające lipidy i ekspozycja na tlen mogą silnie wzmacniać ścieżki strat oksydacyjnych. [22, 26]

W przypadku curcumin istnieje napięcie mechanistyczne między narracjami napędzanymi hydrolizą (w niektórych pracach nad buforami żołądkowo-jelitowymi) a narracjami napędzanymi autooksydacją (w pracach skupionych na micelach), ale obie zbiegają się w kwestii silnego efektu pH oraz ochronnej roli hydrofobowych mikrośrodowisk i ograniczania tlenu. [11, 32]

Na poziomie operacji jednostkowych procesy o wysokim ścinaniu mogą działać przede wszystkim jako pośrednie akceleratory poprzez generowanie ciepła i zwiększanie podatności oksydacyjnej; zostało to bezpośrednio wykazane w homogenizacji o wysokim ścinaniu, gdzie prędkość obrotowa zwiększa temperaturę na wylocie i zbiega się z oksydacyjną stratą ascorbic acid. [13]

HPH/UHPH wprowadzają dodatkową złożoność, ponieważ region zaworu narzuca ekstremalne ścinanie, kawitację i turbulencję oraz może generować wysokie temperatury lokalne, chociaż czasy przebywania mogą być bardzo krótkie (np. <0.2 s w opisach UHPH), co sugeruje, że wyniki chemiczne mogą zależeć od tego, czy degradacja jest kontrolowana przez szybkie procesy rodnikowe, etapy ograniczone dyfuzją, czy wolniejsze etapy aktywacji termicznej. [14, 34]

Wreszcie kilka źródeł podkreśla, że modelowanie stabilności musi być zweryfikowane mechanistycznie w odpowiedniej matrycy: dane dla tabletek resveratrol wykazują zachowanie nie-Arrheniusowskie i efekty matrycy ograniczające ogólną ekstrapolację Arrheniusa z testów przyspieszonych, a markery ekstraktów roślinnych suszonych rozpyłowo wykazują rzędy kinetyczne i czasy rozkładu frakcji zależne od substancji pomocniczych. [7, 20]

Wnioski

Ilościowe markery przejść termodynamicznych (DSC/TGA) oraz kinetyka degradacji (k, t_1/2, E_a, energie aktywacji zależne od konwersji) stanowią istotną procesowo podstawę do projektowania warunków produkcyjnych zachowujących moc działania termolabilnych związków długowieczności i powiązanych substancji bioaktywnych. [4, 8, 9]

W przypadku prekursorów NAD⁺, NRCl wykazuje wąskie okno przetwarzania termicznego w pobliżu topnienia, po którym następuje gwałtowny rozkład, podczas gdy kinetyka wodna wykazuje zależne od pH zachowanie pseudo-pierwszego rzędu z energiami aktywacji 75–83 kJ·mol⁻¹, co może posłużyć do parametryzacji modeli ekspozycji termicznej. [4]

Dla resveratrol pH i tlen są dominującymi zmiennymi, przy czym okres półtrwania spada z setek dni przy kwasowym pH do minut przy wysokim pH, a matryce formulacji mogą wywoływać zachowanie nie-Arrheniusowskie, co komplikuje ekstrapolację z testów przyspieszonych. [7, 12]

W przypadku flavonoids i curcuminoids ścieżki utleniania (produkty pośrednie typu quinone dla quercetin; autooksydacja dla curcumin) uzasadniają strategie kontroli tlenu i enkapsulacji hydrofobowej, które — jak wykazano ilościowo — wydłużają okres półtrwania o rzędy wielkości w systemach micelarnych oraz istotnie w Pickering emulsions wytwarzanych podczas mieszania o wysokim ścinaniu. [1, 10, 22, 32]

W operacjach jednostkowych o wysokim ścinaniu dostępne dowody wskazują, że ścinanie może podnosić temperaturę i promować utlenianie (mieszanie o wysokim ścinaniu), a procesy wysokociśnieniowe oparte na zaworach generują ekstremalne ścinanie i kawitację, gdzie ciśnienie, liczba przejść i temperatura na wlocie są kluczowymi zmiennymi stresu; spostrzeżenia te wspierają wdrażanie mapowania czas–temperatura–ścinanie oraz PAT przy użyciu analityki wskazującej na stabilność. [12–14]

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów. [20]