Lämpöherkkien longevity-yhdisteiden termodynaaminen stabiilius suuren leikkausvoiman prosessoinnissa

Lämpöherkkien pitkäikäisyysyhdisteiden termodynaaminen stabiilius ja hajoamiskinetiikka korkean leikkausvoiman valmistusrasituksessa

Kirjoittajat ja affiliaatiot

A. Researcher* (vastuullinen kirjoittaja), B. Engineer, C. Formulation Scientist

• Department of Pharmaceutical Sciences, Placeholder University
• Center for Process Engineering, Placeholder Institute
• Nutraceutical Manufacturing R&D, Placeholder Company

Tiivistelmä

Lämpöherkät, pitkäikäisyyteen liitetyt yhdisteet ja polyfenoliset bioaktiiviset aineet altistuvat usein kytkeytyneille termisille, oksidatiivisille, pH- ja mekaanisille rasituksille valmistuksen aikana (esim. korkean leikkausvoiman sekoitus, korkeapainehomogenointi ja sumukuivaus), mikä voi nopeuttaa kemiallista hajoamista ja heikentää annettua tehoa. Kvantitatiivisia, prosessin kannalta merkityksellisiä stabiiliusparametreja tarvitaan siksi määrittelemään valmistettavissa olevat suunnittelualueet (design space) ja ohjaamaan suojaavia formulointistrategioita. [1–3]

Tämän synteesin menetelmät keskittyvät kvantitatiiviseen näyttöön, joka on kerätty tutkimuksista, joissa raportoidaan:

• Termodynaamiset/termiset transitiot arvioituna DSC- ja TGA-menetelmillä (sulaminen, dekomposition alkaminen, lasisiirtymät ja vaiheittainen massahäviökäyttäytyminen)
• Hajoamiskinetiikka (pseudo-ensimmäisen kertaluvun/ensimmäisen kertaluvun mallit, Arrhenius-aktivoitumisenergiat, pH-riippuvuudet ja hajonneen osuuden aikamittarit) NAD⁺-prekursoreille (NR/NRH/NMN), stilbenoids-yhdisteille (resveratrol-liitännäiset järjestelmät), flavonoids-yhdisteille (quercetin, fisetin, rutin/esterit) ja curcuminoids-yhdisteille. [4–11]

Tulokset osoittavat, että useilla edustavilla pitkäikäisyysyhdisteillä on kapeat termisen prosessoinnin ikkunat tietyissä fysikaalisissa tiloissa. Nicotinamide riboside chloride (NRCl) osoittaa sulamisen alkamista 120.7 ± 0.3 °C:ssa, mitä seuraa nopea sulamisen jälkeinen dekompositio (esim. 98% hajoaminen 130 °C:ssa qNMR-menetelmällä määritettynä), kun taas vesiliuoksessa tapahtuva hajoaminen noudattaa pseudo-ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa aktivoitumisenergioiden ollessa 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ pH:sta riippuen. [4]

Yhdisteen trans-resveratrol osalta hajoamiskinetiikka on voimakkaasti pH- ja lämpötilariippuvaista (esim. puoliintumisaika lyhenee 329 päivästä pH 1.2:ssa 3.3 minuuttiin pH 10:ssä), ja nopeutetun testauksen ekstrapolointi voi olla ei-Arrhenius-tyyppistä tablettimatriiseissa. [7, 12]

Korkean leikkausvoiman yksikköoperaatiot voivat aiheuttaa paikallista kuumenemista ja oksidatiivisia ympäristöjä, kuten on osoitettu korkean leikkausvoiman homogenoinnissa, joka nostaa ulostulolämpötilaa pyörimisnopeuden myötä ja korreloi 42.6% ascorbic-acid-hävikin kanssa 20,000 rpm nopeudella, sekä korkeapainehomogenointimekanismeissa, joihin liittyy venttiilin leikkausvoimaa, kavitaatiota ja turbulenssia >100 MPa paineessa. [13, 14]

Johtopäätöksissä korostetaan termodynaamisen transitiotiedon (DSC/TGA/Tg) integroimista kineettisiin malleihin (Arrhenius, ei-Arrhenius ja isokonversionaaliset menetelmät) aika–lämpötila–leikkausvoima-karttojen laatimiseksi ja lieventämisstrategioiden rationaaliseksi valitsemiseksi, mukaan lukien enkapsulaatio, amorfiset kiinteät dispersiot, syklodekstriini/nanosponge-järjestelmät, hapen hallinta sekä leikkausvoiman ja lämpötilan minimointi. [15–18]

Avainsanat

thermolabile bioactives; degradation kinetics; Arrhenius; DSC; TGA; high-pressure homogenization; spray drying; NAD⁺ precursors

1. Johdanto

Pitkäikäisyyteen vaikuttavia yhdisteitä formuloidaan yhä enemmän nutraseuteiksi, funktionaalisiksi elintarvikkeiksi ja edistyneiksi annostelujärjestelmiksi, mikä motivoi käyttämään valmistusreittejä, jotka altistavat aktiiviaineet yhdistetyille rasitustekijöille, kuten kuumuudelle, happikontaktille, vesiaktiivisuudelle, pH-vaihteluille ja intensiiviselle mekaaniselle energialle. [3, 5, 14, 19]

NAD⁺-prekursorikemioiden osalta vesiliuoksen ja kiinteän tilan stabiilius ovat keskeisiä, koska reaktiivisuutta voi esiintyä glykosidisten tai fosfaattisidonnaisten motiivien hydrolyysin kautta, ja koska prosessointilämpötilat voivat ylittää kiinteän tilan transitiokynnykset, jotka edeltävät nopeaa dekompositiota. [4, 6]

Polyfenolien ja vastaavien kasviperäisten aktiiviaineiden osalta stabiilisuusrajoituksia ovat autoksidaatio, epimerisoituminen ja entsymaattinen hapettuminen kinoneiksi, jotka ovat herkkiä lämpötilalle, pH:lle, metalli-ioneille ja hapen saatavuudelle prosessoinnin aikana. [17]

Käytännön implikaationa on, että valmistuksen suunnittelu ei voi perustua pelkästään nimelliseen massalämpötilaan; sen sijaan siihen on integroitava:

• Termodynaamiset indikaattorit, kuten lasisiirtymä, sulaminen ja dekomposition alkaminen
• Kineettiset mallit, jotka huomioivat hajoamisen riippuvuuden ajasta, lämpötilasta, pH:sta, hapesta ja (mikäli mitattavissa) mekaanisesta energiasta. [4, 9, 10, 14, 15]

Tämä artikkeli koostaa kvantitatiivista näyttöä edustavista pitkäikäisyysyhdisteistä ja niihin liittyvistä bioaktiivisista aineista, joista mukana olevat lähteet tarjoavat eksplisiittisiä termodynaamisia transitioita ja/tai kineettisiä parametreja, ja linkittää nämä tiedot korkean leikkausvoiman yksikköoperaatioiden rasitusprofiileihin, mukaan lukien korkean leikkausvoiman sekoitus, korkeapainehomogenointi/mikrofluidisointi, mekanokemiallinen jauhaminen ja sumukuivaus. [1, 14, 15, 20]

2. Termodynaaminen viitekehys

Termodynaamista stabiiliutta valmistuskonteksteissa arvioidaan operatiivisesti käyttämällä mitattavia termisiä tapahtumia (DSC/TGA) ja tilan kuvailuita (esim. amorfinen vs. kiteinen; lasisiirtymälämpötila), jotka osoittavat, milloin yhdiste tai formulaatio siirtyy tiloihin, joissa molekyylien liikkuvuus on suurempi ja siten reaktionopeudet korkeammat tai mekanismit erilaiset. [4, 9, 15]

2.1 Gibbsin vapaa energia ja faasistabiilius

Useat mukana olevat lähteet laskevat eksplisiittisesti Gibbsin vapaan energian muutokset hajoamisprosesseille tai termiselle tuhoutumiselle, tarjoten termodynaamisen mitan prosessin toteutettavuudelle tietyissä olosuhteissa. [8, 19]

• Yhdisteen NR borate osalta hajoamisen spontaanisuutta arvioitiin Gibbsin vapaan energian laskennalla, jossa ΔG:ksi raportoitiin 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• Yhdisteen rutin ja rasvahappo-rutin-estereiden osalta pyrolyyttisissä olosuhteissa ΔG-arvot olivat positiivisia (84–245 kJ·mol⁻¹) yhdessä positiivisen ΔH:n (60–242 kJ·mol⁻¹) kanssa, mikä viittaa endotermiseen ja ei-spontaaniin pyrolyysiprofiiliin raportoidussa analyysissä. [8]

Kineettisen formalismin termein useat lähteet soveltavat myös siirtymätila- ja vapaaenergia-suhteita tulkitakseen hydrolyysin aktivoitumista järjestelmissä, kuten curcumin spiroborate -kompleksissa. [21]

2.2 Lasisiirtymä, sulaminen ja hajoamisen alkaminen

DSC ja TGA tarjoavat toisiaan täydentäviä merkkiaineita prosessiriskistä: sulamis- tai pehmenemistapahtumat voivat nostaa diffuusiota jyrkästi ja mahdollistaa nopean kemiallisen konversion, ja TGA-massahäviön alkaminen voi osoittaa peruuttamattoman dekomposition alkamisen jopa näennäisessä kiinteässä tilassa. [4, 9, 15]

• Yhdisteen NRCl osalta DSC osoittaa sulamisen alkamisen 120.7 ± 0.3 °C:ssa ja sulamispiikin 125.2 ± 0.2 °C:ssa, jota seuraa välitön voimakas eksoterminen tapahtuma, joka saavuttaa huippunsa 130.8 ± 0.3 °C:ssa. [4]
• Yhdisteen NMN osalta dekompositio alkaa 160 °C:ssa ja päättyy 165 °C:ssa, DSC-endotermispiikin ollessa 162 °C:ssa ja dekomposition entalpian ollessa 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• Yhdisteen quercetin osalta voimakas DSC-endotermi (maksimi 303 °C:ssa) luokitellaan usein virheellisesti sulamiseksi, vaikka TGA-data osoittaa dekomposition tapahtuvan 230 °C:ssa massahäviön kanssa päällekkäin. [9]
• Yhdisteen curcumin osalta typen alla havaitaan monivaiheinen dekompositio alkaen 240 °C:sta, ja 37% jäännöksestä on jäljellä 600 °C:ssa. [18]

2.3 Amorfisen ja kiteisen tilan stabiilius

Amorfiset formulaatiot voivat parantaa liukoisuutta ja biosaatavuutta, mutta voivat muuttaa termistä käyttäytymistä ja stabiiliutta lisäämällä molekyylien liikkuvuutta kiteisiin muotoihin verrattuna, mikä tekee lasisiirtymälämpötilasta (Tg) kriittisen stabiiliusparametrin. [15, 16]

• Mekanokemiallisesti valmistetut fisetin amorfiset kiinteät dispersiot (ASD) osoittavat mitattavia Tg-arvoja toisissa lämmitysajoissa ja osoittavat Tg:n koostumuksellisia muutoksia, jotka ovat johdonmukaisia sekoittuvuuden kanssa. [15]
• Yhdisteiden resveratrol ja oxyresveratrol nanosponge-järjestelmissä resveratrol-yhdisteen sulamisendotermi häviää nanosponge-formulaatioissa, mikä johtuu enkapsulaatiosta ja amorfisoitumisesta. [16]
• Yhdisteen quercetin osalta yhdistetty DSC/TGA-tulkinta viittaa dekompositioon ja rakenteelliseen relaksaatioon/pehmenemiseen välillä 150–350 °C. [9]

3. Hajoamiskinetiikan mallit ja parametrit

Mukana olevat lähteet hyödyntävät erilaisia kineettisiä malleja (esim. ensimmäinen kertaluku, pseudo-ensimmäinen kertaluku, sigmoidaalinen) ja lämpötilariippuvuuden käsittelyjä (esim. Arrhenius-käyttäytyminen) hajoamisen kuvaamiseksi. [4, 7, 22]

3.1 Reaktiokertaluvun mallit

Vakiolähestymistapa liuostilassa tapahtuvalle hajoamiselle käyttää integroitua ensimmäisen kertaluvun mallia. [4, 11, 12]

• Yhdisteen NRCl hajoamiselle vesiliuoksissa raportoidaan pseudo-ensimmäisen kertaluvun kinetiikka. [4, 23]
• Sumukuivattujen kasviuutteiden merkkiaineet osoittavat vaihtelevia reaktiokertalukuja, mukaan lukien nollannen ja toisen kertaluvun mallit tietyille yhdisteille. [20]

3.2 Arrhenius- ja Eyring-käsittelyt

Hajoamisen lämpötilariippuvuuksia mallinnetaan usein Arrhenius-tyyppisillä yhtälöillä. [4, 10, 12]

• Yhdisteen NRCl osalta aktivoitumisenergiat vaihtelevat välillä 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹, ja pH vaikuttaa näihin arvoihin. [4]
• Yhdiste trans-resveratrol osoittaa aktivoitumisenergiaksi 84.7 kJ·mol⁻¹ pH 7.4:ssä. [12]
• Yhdiste curcumin eri väliaineissa osoittaa aktivoitumisenergioita välillä 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Isokonversionaaliset ja mallivapaat menetelmät

Isokonversionaalisia menetelmiä (esim. KAS, FWO, Friedman) käytetään monivaiheisen dekomposition ja mekanismin muutosten tunnistamiseen. [8, 18, 25]

• Yhdisteen rutin ja rasvahappo-rutin-estereiden osalta aktivoitumisenergiat vaihtelevat konversioasteen mukaan. [8]
• Resveratrol–β-cyclodextrin-klatraatit osoittavat aktivoitumisenergian kasvua transformaatioasteen myötä. [25]

3.4 Kytkeytynyt termo-mekaaninen ja oksidatiivinen hajoaminen

Korkean leikkausvoiman valmistusprosessit kytkevät mekaanisen rasituksen paikalliseen kuumenemiseen ja hapettumiseen, edistäen hajoamisreittejä. [13, 14, 17]

• Korkean leikkausvoiman homogenointi nostaa ulostulolämpötiloja merkittävästi pyörimisnopeuden myötä ja aiheuttaa vakavaa ascorbic acid -hajoamista kohonneen lämpötilan ja hapettumisen vuoksi. [13]
• Korkeapainehomogenointimekanismit – kuten venttiilin leikkausvoima, kavitaatio ja turbulenssi – aiheuttavat oksidatiivista ja mekaanista rasitusta. [14]
• Oksidatiivinen kytkeytyminen nopeuttaa quercetin-hajoamista korkean lämpötilan ja korkean happipitoisuuden ympäristöissä. [26]

4. Yhdisteluokkien tarkastelu

Seuraava synteesi painottaa keskeisiä kineettisiä ja termodynaamisia parametreja, jotka ovat merkityksellisiä valmistusmalleille, kuten aktivoitumisenergioita, nopeusvakioita, puoliintumisaikoja, dekomposition alkamislämpötiloja sekä lasisiirtymään tai sulamiseen liittyviä rajoitteita. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ Precursors

• NAD⁺-prekursorien stabiiliuteen vaikuttavat merkittävästi hydrolyysialttius, herkkyys termisille transitioille ja happilähtöinen hapettuminen. [4, 5]
• Yhdisteen NRCl hajoamiskinetiikka noudattaa pseudo-ensimmäisen kertaluvun käyttäytymistä aktivoitumisenergioiden ollessa 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹, mihin pH vaikuttaa voimakkaasti. [4]
• Kiinteässä tilassa NRCl:llä on kapea termisen prosessoinnin ikkuna, ja nopea hajoaminen tapahtuu sen sulamispisteen 120.7 ± 0.3 °C yläpuolella. [4]
• Yhdiste NRH osoittaa nopeaa hajoamista happamissa olosuhteissa ja hapen läsnäollessa, mikä korostaa sen epästabiiliutta N-glykosidisen sidoksen vuoksi. [5]
• Yhdiste NMN dekomponoituu yli 160 °C lämpötiloissa ja osoittaa pH- ja lämpötilaherkkiä hajoamismalleja vesiliuoksissa. [6, 27, 28]

NMN-hajoamisreitti

Ensisijainen NMN-hajoamisreitti kuvataan fosfodiesterisidoksen hydrolyysinä, joka tuottaa nicotinamide- ja ribose-5-phosphate-yhdisteitä; pH-riippuvuus kuvataan happokatalysoituna hydrolyysinä alle pH 4.5:n ja emäsvälitteisenä lohkeamisena yli pH 7.5:n. [28]

Stilbenoids

Stilbenoids-ryhmään kuuluvat resveratrol ja siihen liittyvät yhdisteet, jotka osoittavat voimakasta pH- ja happiriippuvaista hajoamista. Niiden stabiilius todellisissa formulaatioissa voi poiketa Arrhenius-ekstrapoloinnista matriisivaikutusten ja useiden reittien vuoksi. [7, 12, 29]

Vesipohjaisissa järjestelmissä trans-resveratrol on raportoitu olevan stabiili happamassa pH:ssa, mutta sen hajoaminen kasvaa eksponentiaalisesti yli pH 6.8:n. Puoliintumisaika lyhenee 329 päivästä pH 1.2:ssa 3.3 minuuttiin pH 10:ssä. [12]

pH 7.4:ssä trans-resveratrol-hajoaminen noudattaa ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa tutkituissa lämpötiloissa aktivoitumisenergian ollessa 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Hajoamismekanismit vaihtelevat pH:n mukaan. Happamissa olosuhteissa H₃O⁺ suojaa hydroksyyliryhmiä radikaalihapetukselta, kun taas emäksisissä ympäristöissä fenaatti-ionit lisäävät alttiutta hapettumiselle edistäen fenoksiradikaalien muodostumista. Lisäksi väliaineen happi nopeuttaa hajoamiseen johtavia radikaalireaktioita. [12]

Termiset stabiiliuskokeet vesiliuoksessa (19 mg·L^-1) eivät osoita merkittäviä spektrimuutoksia 30 minuutin jälkeen lämpötiloissa 70 °C asti. Kohonneet lämpötilat johtavat kuitenkin absorbanssin laskuun 304 nm:ssä ja koko 270–350 nm alueella, mikä viittaa termisesti indusoituun hajoamiseen. [30]

Hydrotermisten kokeiden mekaaninen tulkinta ehdottaa kaksoissidoksen oksidatiivista halkaisua ja hajoamistuotteiden muodostumista, mukaan lukien hydroksyaldehydit, alkoholit ja hydroksihapot. FTIR-analyysi paljasti aldehydien ja karboksyylihappojen muodostumiseen sopivat vyöhykkeet 100–120 °C:ssa. [30]

Tablettimatriiseissa resveratrol-hajoaminen noudattaa ensimmäisen kertaluvun monoeksponentiaalista kinetiikkaa k-arvojen ollessa 0.07140, 0.1937 ja 0.231 kuukautta^-1 vastaavasti 25, 30 ja 40 °C lämpötiloissa. Suhteen ln(k) vs 1/T suhde on kuitenkin epälineaarinen ja luokitellaan super-Arrhenius-tyyppiseksi, mikä viittaa lisäreaktioihin, useisiin reitteihin tai matriisivaikutuksiin korkeammissa lämpötiloissa. [7]

Tutkimukset osoittavat, että nopeutettu testaus saattaa yliarvioida hajoamista, ja kirjoittajat suosittelevat vaihtoehtoisia menetelmiä hajoamiskinetiikan määrittämiseen. [7]

Kuivissa järjestelmissä olevien stilbene-tyyppisten fenolien osalta termiset käsittelyt, kuten höyrysterilointi 121 °C:ssa 20 minuutin ajan, aiheuttavat mitattavia häviöitä (esim. 20.98% lasku pinosylvin-yhdisteen piikkialassa), ja uunikuivaus 105 °C:ssa 24 tunnin ajan johtaa yli 50% laskuun useilla fenoleilla. TGA kuitenkin osoittaa pinosylvin-järjestelmien dekomposition alkamislämpötiloiksi yli ~200 °C. [31]

Flavonoids

Flavonoids-yhdisteet osoittavat monireittistä hajoamista, joka on herkkä pH:lle, lämpötilalle, hapelle ja formulaation vuorovaikutuksille, kuten proteiinisitoutumiselle. Niiden termiseen käyttäytymiseen DSC/TGA-analyyseissä voi liittyä päällekkäistä dekompositiota ja pehmenemistä. [9, 22, 24]

Tutkimukset osoittavat, että väliaineen pH:n nostaminen 6.0:sta 7.5:een nopeuttaa hajoamista; fisetin- ja quercetin-yhdisteiden hajoamisnopeusvakiot kasvoivat vastaavasti 24-kertaisiksi ja 12-kertaisiksi. Lisäksi lämpötilan nostaminen yli 37 °C:n kasvattaa nopeusvakioita entisestään. [24]

• Yhdiste fisetin: k kasvoi arvosta 8.30×10^-3 arvoon 0.202 h^-1 pH:n noustessa, ja arvoon 0.490 h^-1 65 °C:ssa.
• Yhdiste quercetin: k kasvoi arvosta 2.81×10^-2 arvoon 0.375 h^-1 pH:n myötä, ja nousi arvoon 1.42 h^-1 65 °C:ssa. [24]

Proteiini-apuaineet voivat lieventää hajoamista, mikä näkyy k-arvojen laskuna niiden läsnä ollessa. Esimerkiksi fisetin-k laski arvosta 3.58×10^-2 arvoon 1.76×10^-2 h^-1, ja quercetin-k laski arvosta 7.99×10^-2 arvoon 3.80×10^-2 h^-1. Stabilointi johtuu hydrofobisista vuorovaikutuksista ja vetysidoksista, kun taas SDS aiheuttaa destabiloitumista. Lisätutkimuksia tarvitaan vetysidosten osuuden kvantifioimiseksi. [24]

Yhdisteen quercetin osalta 90 °C:ssa lähellä neutraalia pH:ta havaitaan voimakkaita pH-vaikutuksia. Hajoamisnopeusvakio kasvaa noin viisinkertaiseksi välillä pH 6.5–7.5, tuottaen hapettumisen välituotteita, kuten quercetin quinone, ja lopputuotteina protocatechuic acid (PCA) ja phloroglucinol carboxylic acid (PGCA). [22]

Korkean lämpötilan järjestelmät (150 °C) nopeuttavat hajoamista: nopeusvakioiksi raportoidaan 0.253 h^-1 typen alla, 0.868 h^-1 hapessa ja 7.17 h^-1 hapessa yhdessä cholesterol-yhdisteen kanssa. Quercetin-hävikki kasvaa 7.9%:sta (10 min typessä) 20.4%:iin hapessa, ja laskee edelleen niin, että 10.9% on jäljellä käytettäessä cholesterol-yhdistettä ja happea. [26]

Terminen analyysi osoittaa, että quercetin-yhdisteellä on pieni endoterminen piikki 90–135 °C:ssa (liittyen vähäiseen massahäviöön) ja se alkaa dekomponoitua 230 °C:ssa. Selkeä DSC-endotermi 303 °C:ssa on päällekkäinen dekomposition kanssa, jolloin vetysidokset sekä rajoittavat sulamisen kaltaista käyttäytymistä että helpottavat dekompositiota. [9]

Yhdisteen rutin (quercetin-glykosidi) ja sen rasvahappoestereiden osalta TGA osoittaa, että rutin on termisesti stabiili 240 °C asti, kun taas estereillä on alhaisemmat hajoamisen alkamislämpötilat ja suurempi massahäviö pääasiallisten hajoamisvaiheiden aikana. Aktivoitumisenergiat vaihtelevat välillä 65–246 kJ·mol^-1 konversioasteesta riippuen. [8]

Cyclodextrin-pohjaiset kantajajärjestelmät

Cyclodextrin-pohjaiset kantajajärjestelmät tarjoavat toisen strategian: resveratrol–β-cyclodextrin-klatraatit osoittavat termisiä tapahtumia, kuten veden vapautumista lähellä 50 °C ja korkeamman lämpötilan hajoamistapahtumia; sitoutumisen vapaat energiat (esim. −86 kJ·mol⁻¹ MM/PBSA-menetelmällä) kvantifioivat voimakkaat inkluusiovuorovaikutukset. [25]

Nanosponge-enkapsulaatio

Yhdisteen resveratrol nanosponge-enkapsulaatio poistaa sen DSC-sulamisendotermin ja tarjoaa valosuojan: vapaa resveratrol osoittaa 59.7% hajoamisen 15 minuutissa UV-altistuksessa, kun taas resveratrol-nanosponge-järjestelmät tarjoavat noin kaksinkertaisen suojan, mikä on johdonmukaista sen kanssa, että enkapsulaatio estää suoran UV-altistuksen. [16]

Amorfiset kiinteät dispersiot

Amorfisia kiinteitä dispersioita voidaan suunnitella mekanokemiallisen jauhamisen avulla; vetysidokset yhdisteen fisetin ja Eudragit®-esteriryhmien välillä on tunnistettu eksplisiittisesti, mikä tarjoaa mekaanisen perustan sekoittuvuudelle ja muuttuneelle Tg-arvolle, joka voi stabiloida liukenemiskäyttäytymisen kiteytymisestä riippuvia muutoksia vastaan. [15]

Apuaineiden ja kantajien valinta

Apuaineiden valinta voi muuttaa kineettisiä mekanismeja ja stabiiliustuloksia, kuten on raportoitu sumukuivatuissa kasviuutejärjestelmissä, joissa reaktiokertaluku ja hajonneen osuuden ajat eroavat apuaineseosten mukaan, mikä viittaa apuaineista riippuvaiseen hajoamiskinetiikkaan. [20]

Proteiini-apuaineet voivat stabiloida flavonoids-yhdisteitä hydrofobisten vuorovaikutusten kautta, laskien fisetin- ja quercetin-k-arvoja; näiden vuorovaikutusten purkautuminen SDS:n vaikutuksesta tukee tulkintaa, jonka mukaan hydrofobinen sitoutuminen on keskeinen stabilointimekanismi. [24]

Prosessisuunnittelun hallintakeinot

Prosessinhallintakeinot, jotka vähentävät termistä altistusta ja happikontaktia, saavat suoraa tukea useista tietoaineistoista. [5, 18]

Yhdisteen NRCl osalta DSC/qNMR-näyttö osoittaa, että sulamisen alkamisalueen (~120–130 °C) ylittäminen voi aiheuttaa erittäin nopeaa hajoamista, mikä tukee tiukkoja ylärajoja lämpötilalle ja viipymäajalle lämmitetyissä kiinteän tilan operaatioissa. [4]

Yhdisteen NRH osalta ilman ja N₂:n välillä havaittu puoliintumisajan ero 25 °C:ssa osoittaa, että inertointi ja hapen poissulkeminen voivat olla merkityksellisiä; kirjoittajat raportoivat, että näytteet N₂-peitteen alla 4 °C:ssa eivät osoita havaittavaa hajoamista 60 päivän jälkeen, kun taas näytteet 4 °C:ssa ilmassa osoittavat ~10% hajoamista. [5]

Korkean leikkausvoiman homogenoinnin osalta suora havainto siitä, että rpm:n nostaminen nostaa ulostulolämpötilaa ja liittyy hapetusherkän ascorbic acid -yhdisteen suurempaan hävikkiin, tukee teknisiä toimenpiteitä, jotka rajoittavat leikkausvoiman aiheuttamaa kuumenemista (esim. jäähdytysvaipat, lyhyemmät sekoitusajat, vaiheittainen lisäys). [13]

Sumukuivauksen osalta väite, että happi- ja lämpöaltistus vähentävät (poly)fenoleja ja että korkeat lämpötilat voivat olla haitallisia lämpöherkille fenoleille, tukee valintoja, kuten ulostulolämpötilan laskemista mahdollisuuksien mukaan ja enkapsulaation käyttöä hapettumisen ja lämpöherkkyyden vähentämiseksi. [3]

Antioksidantit ja hapen hallinta

Antioksidantti- ja hapenhallintastrategiat saavat mekaanista tukea polyfenoliaineistoista. [12, 22]

Yhdisteen quercetin osalta 90 °C:ssa antioksidantit, kuten cysteine, pienentävät k-arvoa; 200 μmol·L⁻¹ cysteine-pitoisuus aiheutti ~43% k-arvon laskun kontrolliin verrattuna, ja mekaaninen tulkinta huomioi quercetin quinone -stabiloinnin ja radikaalien sammuttamisvaikutukset. [22]

Yhdisteen trans-resveratrol osalta hapen raportoidaan nimenomaan edistävän hajoamiseen johtavia radikaalireaktioita, mikä tukee inerttejä prosessointiolosuhteita tai happiesteitä, mikäli ne ovat toteutettavissa emäksisessä/neutraalissa vesiprosessoinnissa. [12]

Liposomijärjestelmissä resveratrol-yhdisteen raportoidaan rajoittavan stigmasterol-hapettumista neutraloimalla vapaita radikaaleja ja integroitumalla lipidikaksoiskerroksiin lisäten niiden jäykkyyttä, mikä vähentää hapen ja hapettavien aineiden läpäisevyyttä ja parantaa siten järjestelmän termistä ja oksidatiivista stabiiliutta. [35]

Pohdinta

Tässä koostetun näyttöaineiston perusteella vahvin kvantitatiivinen havainto on, että kemiallinen mikroympäristö (pH, happi, veden läsnäolo) voi hallita stabiiliustuloksia jopa maltillisissa lämpötiloissa, ja että useat bioaktiiviset aineet osoittavat jyrkkiä stabiiliuden epäjatkuvuuskohtia tietyissä termisissä transitio-kynnyksissä. [4, 5, 12]

NAD⁺-prekursorien osalta NRCl-aineisto korostaa kahta eri reuna-aluetta: vesiliuoksessa pseudo-ensimmäisen kertaluvun hydrolyysiä voidaan mallintaa Arrhenius-aktivoitumisenergioilla ja noin kaksinkertaisella nopeuden kasvulla 10 °C:ta kohden, kun taas kiinteässä tilassa kapea alue 120–130 °C:n ympärillä vastaa sulamista, jota seuraa välitön nopea dekompositio. [4]

Yhdisteen resveratrol osalta merkittävä prosessiriski kumpuaa pH-herkkyydestä: puoliintumisaika romahtaa happaman pH:n pitkistä kestoista minuutteihin korkeassa pH:ssa, kun taas happi edistää radikaalireaktioita. Tämä osoittaa, että korkean leikkausvoiman operaatiot, jotka lisäävät hapen siirtoa ja paikallista emäksisyyttä, voivat olla suhteettoman vahingollisia, vaikka massalämpötila pysyisi maltillisena. [12]

Flavonoids-yhdisteiden osalta hapettuminen kinonivälituotteiden kautta ja pH-riippuvaiset deprotonaatiomekanismit (quercetin) yhdistettynä korkean lämpötilan hapettumiseen ja radikaaliketjujen kytkeytymiseen (esim. happi plus cholesterol) viittaavat siihen, että lipidejä sisältävät formulaatiot ja happialtistus voivat voimakkaasti vahvistaa oksidatiivisia hävikki-reittejä. [22, 26]

Yhdisteen curcumin osalta vallitsee mekaaninen jännite hydrolyysiin perustuvien selitysmallien (joissakin GI-puskuritutkimuksissa) ja autoksidaatioon perustuvien selitysmallien (misellikeskeisissä tutkimuksissa) välillä, mutta molemmat konvergoituvat vahvaan pH-vaikutukseen sekä hydrofobisten mikroympäristöjen ja hapen rajoittamisen suojaavaan rooliin. [11, 32]

Yksikköoperaatiotasolla korkean leikkausvoiman prosessit voivat toimia ensisijaisesti epäsuorina kiihdyttiminä tuottamalla lämpöä ja lisäämällä oksidatiivista alttiutta; tämä on osoitettu suoraan korkean leikkausvoiman homogenoinnissa, jossa pyörimisnopeus nostaa ulostulolämpötilaa ja korreloi ascorbic acid -yhdisteen oksidatiivisen hävikin kanssa. [13]

HPH/UHPH tuovat mukanaan lisämonimutkaisuutta, koska venttiilialue aiheuttaa äärimmäistä leikkausvoimaa, kavitaatiota ja turbulenssia ja voi generoida korkeita paikallisia lämpötiloja, vaikka viipymäajat voivat olla erittäin lyhyitä (esim. <0.2 s UHPH-kuvauksissa). Tämä tarkoittaa, että kemialliset tulokset voivat riippua siitä, hallitsevatko hajoamista nopeat radikaaliprosessit, diffuusiovaralliset vaiheet vai hitaammat termiset aktivoitumisvaiheet. [14, 34]

Lopuksi useat lähteet korostavat, että stabiiliuden mallinnus on varmistettava mekaanisesti asianmukaisessa matriisissa: resveratrol-tablettidata osoittaa ei-Arrhenius-käyttäytymistä ja matriisivaikutuksia, jotka rajoittavat yleistä Arrhenius-ekstrapolointia nopeutetuista testeistä, ja sumukuivattujen kasviuutteiden merkkiaineet osoittavat apuaineista riippuvaisia kineettisiä kertalukuja ja hajoamisaikoja. [7, 20]

Johtopäätökset

Kvantitatiiviset termodynaamiset transitiomerkkiaineet (DSC/TGA) ja hajoamiskinetiikka (k, t_1/2, E_a, konversiosta riippuvat aktivoitumisenergiat) tarjoavat prosessin kannalta merkityksellisen perustan sellaisten valmistusolosuhteiden suunnittelulle, jotka säilyttävät lämpöherkkien pitkäikäisyysyhdisteiden ja niihin liittyvien bioaktiivisten aineiden tehon. [4, 8, 9]

NAD⁺-prekursorien osalta NRCl osoittaa kapean termisen prosessointi-ikkunan lähellä sulamispistettä, jota seuraa nopea dekompositio, kun taas vesiliuoksen kinetiikka osoittaa pH-riippuvaista pseudo-ensimmäisen kertaluvun käyttäytymistä aktivoitumisenergioilla 75–83 kJ·mol⁻¹, joita voidaan käyttää termisen altistuksen mallien parametrointiin. [4]

Yhdisteen resveratrol osalta pH ja happi ovat hallitsevia muuttujia puoliintumisajan romahtaessa sadoista päivistä happamassa pH:ssa minuutteihin korkeassa pH:ssa, ja formulaatiomatriisit voivat aiheuttaa ei-Arrhenius-käyttäytymistä, mikä monimutkaistaa nopeutetun testauksen ekstrapolointia. [7, 12]

Flavonoids- ja curcuminoids-yhdisteiden osalta hapettumisreitit (quercetin-yhdisteellä kinonivälituotteet; curcumin-yhdisteellä autoksidaatio) puoltavat hapen hallintaa ja hydrofobisia enkapsulaatiostrategioita, joiden on kvantitatiivisesti osoitettu pidentävän puoliintumisaikaa kertaluokilla misellijärjestelmissä ja merkittävästi korkean leikkausvoiman sekoituksella tuotetuissa Pickering-emulsioissa. [1, 10, 22, 32]

Korkean leikkausvoiman yksikköoperaatioiden osalta käytettävissä oleva näyttö osoittaa, että leikkausvoima voi nostaa lämpötilaa ja edistää hapettumista (korkean leikkausvoiman sekoitus) ja että venttiilipohjaiset korkeapaineprosessit generoivat äärimmäistä leikkausvoimaa ja kavitaatiota paineen, ajokertojen ja tulolämpötilan ollessa keskeisiä rasitusmuuttujia; nämä havainnot tukevat aika–lämpötila–leikkausvoima-kartoituksen ja PAT-menetelmien käyttöönottoa stabiiliutta osoittavan analytiikan avulla. [12–14]

Kiitokset

Kirjoittajat kiittävät Placeholder Laboratorya sisäisistä keskusteluista koskien stabiiliutta osoittavaa analytiikkaa ja prosessikartoitusta. [12]

Eturistiriidat

Kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja. [20]