Termodynamisk stabilitet af termolabile longevity-forbindelser ved high-shear processering

Termodynamisk stabilitet og nedbrydningskinetik for termolabile longevity-compounds under fremstillingsstress ved high-shear

Forfattere og tilhørsforhold

A. Researcher* (korresponderende forfatter), B. Engineer, C. Formulation Scientist

• Department of Pharmaceutical Sciences, Placeholder University
• Center for Process Engineering, Placeholder Institute
• Nutraceutical Manufacturing R&D, Placeholder Company

Abstract

Termolabile longevity-associerede compounds og polyphenoliske bioaktive stoffer udsættes hyppigt for koblede termiske, oxidative, pH-mæssige og mekaniske belastninger under fremstilling (f.eks. high-shear mixing, high-pressure homogenization og spray drying), hvilket kan accelerere kemisk nedbrydning og reducere den leverede potens. Kvantitative, procesrelevante stabilitetsparametre er derfor nødvendige for at definere producerbare design spaces og for at vejlede beskyttende formuleringsstrategier. [1–3]

Metoderne i nærværende syntese fokuserer på kvantitiv evidens udtrukket fra studier, der rapporterer om:

• Termodynamiske/termiske overgange vurderet ved DSC og TGA (smeltning, onset for dekomponering, glasovergange og trinvis massetabsadfærd)
• Nedbrydningskinetik (pseudo-first-order/first-order modeller, Arrhenius aktiveringsenergier, pH-afhængigheder og mål for time-to-fraction-decomposed) for NAD⁺ precursors (NR/NRH/NMN), stilbenoids (resveratrol-relaterede systemer), flavonoids (quercetin, fisetin, rutin/estere) og curcuminoids. [4–11]

Resultaterne indikerer, at flere repræsentative longevity-compounds udviser snævre termiske procesvinduer i specifikke fysiske tilstande. Nicotinamide riboside chloride (NRCl) udviser en smeltebegyndelse ved 120.7 ± 0.3 °C med hurtig dekomponering efter smeltning (f.eks. 98% nedbrydning ved 130 °C målt ved qNMR), mens akvatisk nedbrydning følger pseudo-first-order kinetik med aktiveringsenergier på 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ afhængigt af pH. [4]

For trans-resveratrol er nedbrydningskinetikken stærkt pH- og temperaturafhængig (f.eks. falder halveringstiden fra 329 dage ved pH 1.2 til 3.3 minutter ved pH 10), og ekstrapolation fra accelererede tests kan være non-Arrhenius i tabletmatricer. [7, 12]

High-shear enhedsoperationer kan inducere lokal opvarmning og oxidative miljøer, hvilket er påvist ved, at high-shear homogenization øger udgangstemperaturen med rotationshastigheden og falder sammen med et tab af ascorbic-acid på 42.6% ved 20,000 rpm, samt ved high-pressure homogenization-mekanismer, der involverer ventilshear, kavitation og turbulens ved >100 MPa. [13, 14]

Konklusionerne understreger vigtigheden af at integrere termodynamiske overgangsdata (DSC/TGA/Tg) med kinetiske modeller (Arrhenius, non-Arrhenius og isokonversionelle metoder) for at generere tid–temperatur–shear-kort og for rationelt at vælge afbødningsstrategier, herunder indkapsling, amorfe faste dispersioner, cyclodextrin/nanosponge-systemer, iltkontrol samt minimering af shear/temperatur. [15–18]

Nøgleord

thermolabile bioactives; degradation kinetics; Arrhenius; DSC; TGA; high-pressure homogenization; spray drying; NAD⁺ precursors

1. Introduktion

Longevity-relevante compounds formuleres i stigende grad som nutraceuticals, funktionelle fødevarer og avancerede delivery-systemer, hvilket motiverer fremstillingsmetoder, der udsætter de aktive stoffer for kombinerede stressfaktorer, herunder opvarmning, iltkontakt, vandaktivitet, pH-udsving og intens mekanisk energitilførsel. [3, 5, 14, 19]

For NAD⁺ precursor-kemier er stabilitet i vandig fase og fast fase central, fordi reaktivitet kan opstå via hydrolyse af glykosidiske eller fosfatbundne motiver, og fordi procestemperaturer kan overskride tærskler for overgange i fast fase, der går forud for hurtig dekomponering. [4, 6]

For polyphenols og relaterede botaniske aktive stoffer omfatter stabilitetsbegrænsningerne autoxidation, epimerisering og enzymatisk oxidation til quinoner, som er følsomme over for temperatur, pH, metalioner og ilttilgængelighed under forarbejdning. [17]

En praktisk implikation er, at fremstillingsdesign ikke udelukkende kan baseres på nominel bulk-temperatur; i stedet skal det integrere:

• Termodynamiske indikatorer såsom glasovergang, smeltning og dekomponerings-onset
• Kinetiske modeller, der fanger nedbrydningens afhængighed af tid, temperatur, pH, ilt og (hvor det er måleligt) mekanisk energitilførsel. [4, 9, 10, 14, 15]

Dette dokument syntetiserer kvantitativ evidens for repræsentative longevity-compounds og relaterede bioaktive stoffer, for hvilke de inkluderede kilder angiver eksplicitte termodynamiske overgange og/eller kinetiske parametre, og det kobler disse data til stressprofiler for high-shear enhedsoperationer, herunder high-shear mixing, high-pressure homogenization/microfluidization, mekanokemisk formaling og spray drying. [1, 14, 15, 20]

2. Termodynamisk ramme

Termodynamisk stabilitet i fremstillingskontekster vurderes operationelt ved hjælp af målbare termiske hændelser (DSC/TGA) og tilstandsdeskriptorer (f.eks. amorf vs. krystallinsk; glasovergangstemperatur), der indikerer, hvornår et compound eller en formulering overgår til tilstande med højere molekylær mobilitet og dermed højere reaktionshastigheder eller andre mekanismer. [4, 9, 15]

2.1 Gibbs fri energi og fasestabilitet

Flere inkluderede kilder beregner eksplicit ændringer i Gibbs fri energi for nedbrydningsprocesser eller termisk destruktion, hvilket giver et termodynamisk mål for gennemførlighed under specifikke forhold. [8, 19]

• For NR borate blev nedbrydningsspontaniteten evalueret via en Gibbs fri energi-beregning, hvor ΔG blev rapporteret til 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• For rutin og fedtsyre-rutinestere under pyrolytiske forhold var ΔG-værdierne positive (84–245 kJ·mol⁻¹) sammen med positive ΔH (60–242 kJ·mol⁻¹), hvilket indikerer en endoterm og ikke-spontan pyrolyseprofil i den rapporterede analyse. [8]

I kinetiske termer anvender flere kilder også transition-state og fri energi-relationer til at fortolke hydrolyseaktivering i systemer som curcumin spiroborate-komplekset. [21]

2.2 Glasovergang, smeltning og dekomponerings-onset

DSC og TGA giver komplementære markører for procesrisiko: smelte- eller blødgøringshændelser kan øge diffusionen markant og muliggøre hurtig kemisk omdannelse, og onset for TGA-massetab kan indikere begyndelsen på irreversibel dekomponering, selv i den tilsyneladende faste tilstand. [4, 9, 15]

• For NRCl indikerer DSC en smeltebegyndelse ved 120.7 ± 0.3 °C og en smeltetop ved 125.2 ± 0.2 °C, efterfulgt af en umiddelbar skarp eksoterm hændelse med top ved 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• For NMN begynder dekomponeringen ved 160 °C og afsluttes ved 165 °C, med en endoterm DSC-top ved 162 °C og en dekomponeringsentalpi på 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• For quercetin tilskrives en intens DSC-endoterm (maksimum ved 303 °C) ofte fejlagtigt smeltning, mens TGA-data indikerer dekomponering ved 230 °C overlappende med massetab. [9]
• For curcumin under nitrogen observeres en flertrins dekomponering startende ved 240 °C, med 37% rest tilbage ved 600 °C. [18]

2.3 Amorf og krystallinsk stabilitet

Amorfe formuleringer kan forbedre opløselighed og biotilgængelighed, men kan ændre termisk adfærd og stabilitet ved at øge den molekylære mobilitet i forhold til krystallinske former, hvilket gør glasovergangstemperaturen (Tg) til en kritisk stabilitetsparameter. [15, 16]

• Mekanokemisk fremstillede fisetin amorfe faste dispersioner (ASDs) viser målbare Tg-værdier i sekundære opvarmningsscanninger og demonstrerer kompositionelle skift i Tg, der er konsistente med blandbarhed. [15]
• For resveratrol og oxyresveratrol nanosponges forsvinder smelte-endotermen for resveratrol i nanosponge-formuleringerne, hvilket tilskrives indkapsling og amorfisering. [16]
• For quercetin antyder kombineret DSC/TGA-fortolkning dekomponering og strukturel relaksation/blødgøring i området 150–350 °C. [9]

3. Modeller og parametre for nedbrydningskinetik

De inkluderede kilder anvender forskellige kinetiske modeller (f.eks. first-order, pseudo-first-order, sigmoidal) og behandlinger af temperaturafhængighed (f.eks. Arrhenius-adfærd) til at karakterisere nedbrydning. [4, 7, 22]

3.1 Reaktionsordensmodeller

En standardmetode for nedbrydning i opløsningsfasen anvender den integrerede first-order model. [4, 11, 12]

• For NRCl-nedbrydning i vandige opløsninger rapporteres pseudo-first-order kinetik. [4, 23]
• Spraytørrede planteekstrakt-markører udviser varierende reaktionsordener, herunder zero-order og second-order modeller for specifikke compounds. [20]

3.2 Arrhenius- og Eyring-behandlinger

Temperaturafhængigheder for nedbrydning modelleres ofte ved hjælp af Arrhenius-lignende udtryk. [4, 10, 12]

• For NRCl varierer aktiveringsenergierne fra 75.4 til 82.8 kJ·mol⁻¹, hvor pH påvirker disse værdier. [4]
• Trans-resveratrol udviser en aktiveringsenergi på 84.7 kJ·mol⁻¹ ved pH 7.4. [12]
• Curcumin i forskellige medier udviser aktiveringsenergier mellem 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Isokonversionelle og model-frie metoder

Isokonversionelle metoder (f.eks. KAS, FWO, Friedman) anvendes til at identificere flertrins dekomponering og mekanismeskrift. [8, 18, 25]

• For rutin og fedtsyre-rutinestere varierer aktiveringsenergierne med konverteringsgraden. [8]
• Resveratrol–β-cyclodextrin klatrater udviser stigninger i aktiveringsenergi med transformationsgraden. [25]

3.4 Koblet termo-mekanisk og oxidativ nedbrydning

Fremstillingsprocesser med high-shear kobler mekanisk stress med lokal opvarmning og oxidation, hvilket fremmer nedbrydningsveje. [13, 14, 17]

• High-shear homogenization øger udgangstemperaturerne betydeligt med rotationshastigheden og forårsager alvorlig nedbrydning af ascorbic acid på grund af forhøjet temperatur og oxidation. [13]
• High-pressure homogenization-mekanismer — såsom ventilshear, kavitation og turbulens — inducerer oxidativ og mekanisk stress. [14]
• Oxidativ kobling accelererer quercetin-nedbrydning i miljøer med høj temperatur og høj iltkoncentration. [26]

4. Gennemgang af compound-klasser

Følgende syntese understreger vigtige kinetiske og termodynamiske parametre, der er relevante for fremstillingsmodeller, såsom aktiveringsenergier, hastighedskonstanter, halveringstider, dekomponerings-onsets og begrænsninger relateret til glasovergang eller smeltning. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ precursors

• Stabiliteten af NAD⁺ precursors påvirkes betydeligt af følsomhed over for hydrolyse, følsomhed over for termiske overgange og iltdrevet oxidation. [4, 5]
• NRCl-nedbrydningskinetik udviser pseudo-first-order adfærd med aktiveringsenergier fra 75.4 til 82.8 kJ·mol⁻¹, stærkt påvirket af pH. [4]
• I fast fase har NRCl et snævert termisk procesvindue, hvor hurtig nedbrydning sker over dets smeltepunkt på 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• NRH udviser hurtig nedbrydning under sure forhold og i nærvær af ilt, hvilket fremhæver dets ustabilitet på grund af dets N-glykosidiske binding. [5]
• NMN dekomponerer ved temperaturer over 160 °C og udviser pH- og temperaturfølsomme nedbrydningsmønstre i vandige opløsninger. [6, 27, 28]

NMN-nedbrydningsvej

Den primære NMN-nedbrydningsvej beskrives som hydrolyse af phosphodiester-bindingen, hvilket giver nicotinamide og ribose-5-phosphate, med pH-afhængigheder beskrevet som syrekatalyseret hydrolyse under pH 4.5 og base-medieret spaltning over pH 7.5. [28]

Stilbenoids

Stilbenoids omfatter resveratrol og relaterede compounds, der udviser stærk pH- og iltafhængig nedbrydning. Deres stabilitet i reelle formuleringer kan afvige fra Arrhenius-ekstrapolation på grund af matrixeffekter og multiple reaktionsveje. [7, 12, 29]

I vandige systemer rapporteres trans-resveratrol at være stabilt ved surt pH, men dets nedbrydning øges eksponentielt over pH 6.8. Halveringstiden falder fra 329 dage ved pH 1.2 til 3.3 minutter ved pH 10. [12]

Ved pH 7.4 følger trans-resveratrol-nedbrydning first-order kinetik på tværs af de undersøgte temperaturer med en aktiveringsenergi på 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Nedbrydningsmekanismerne varierer med pH. Under sure forhold beskyttes hydroxylgrupper mod radikal oxidation af H₃O⁺, mens phenationer i alkaliske miljøer øger følsomheden over for oxidation, hvilket fremmer dannelsen af phenoxyradikaler. Desuden accelererer ilt i mediet radikalreaktioner, der fører til nedbrydning. [12]

Termiske stabilitetseksperimenter i vandig opløsning (19 mg·L^-1) viser ingen signifikante spektrale ændringer efter 30 minutter ved temperaturer op til 70 °C. Forhøjede temperaturer resulterer dog i et fald i absorbans ved 304 nm og på tværs af området 270–350 nm, hvilket indikerer termisk induceret nedbrydning. [30]

Mekanistisk fortolkning af hydrotermiske eksperimenter foreslår oxidativ spaltning af dobbeltbindingen og dannelse af nedbrydningsprodukter, herunder hydroxy-aldehyder, alkoholer og hydroxysyrer. FTIR-analyse afslørede bånd, der er konsistente med aldehyd- og carboxylsyredannelse ved 100–120 °C. [30]

I tabletmatricer følger resveratrol-nedbrydning first-order monoeksponentiel kinetik med k-værdier på henholdsvis 0.07140, 0.1937 og 0.231 måneder^-1 ved 25, 30 og 40 °C. Imidlertid er ln(k) vs. 1/T-forholdet non-lineært og klassificeret som super-Arrhenius, hvilket tyder på yderligere reaktioner, multiple veje eller matrixeffekter ved højere temperaturer. [7]

Forskning indikerer, at accelereret testning kan overestimere nedbrydningen, hvorfor forfatterne anbefaler alternative metoder til bestemmelse af nedbrydningskinetik. [7]

For stilben-lignende phenoler i tørre systemer forårsager termiske behandlinger såsom dampsterilisering ved 121 °C i 20 minutter målbare tab (f.eks. 20.98% fald i pinosylvin målt ved peak-areal), og ovntørring ved 105 °C i 24 timer fører til fald på mere end 50% for flere phenoler. TGA indikerer dog dekomponerings-onset temperaturer over ~200 °C for pinosylvin-systemer. [31]

Flavonoids

Flavonoids udviser multi-pathway nedbrydning, der er følsom over for pH, temperatur, ilt og formuleringsinteraktioner såsom proteinbinding. Deres termiske adfærd i DSC/TGA kan involvere overlappende dekomponering og blødgøring. [9, 22, 24]

Studier viser, at en stigning i mediets pH fra 6.0 til 7.5 accelererer nedbrydningen, hvor fisetin og quercetin oplever henholdsvis 24-dobbelte og 12-dobbelte stigninger i deres respektive nedbrydningshastighedskonstanter. Desuden øger en hævning af temperaturen til over 37 °C hastighedskonstanterne yderligere. [24]

• For fisetin: k steg fra 8.30×10^-3 til 0.202 h^-1 da pH blev hævet, og til 0.490 h^-1 ved 65 °C.
• For quercetin: k steg fra 2.81×10^-2 til 0.375 h^-1 med pH og steg til 1.42 h^-1 ved 65 °C. [24]

Protein-co-ingredienser kan afbøde nedbrydning, som indikeret ved faldende k-værdier i deres nærvær. For eksempel faldt fisetin k fra 3.58×10^-2 til 1.76×10^-2 h^-1, og quercetin k faldt fra 7.99×10^-2 til 3.80×10^-2 h^-1. Stabiliseringen tilskrives hydrofobe interaktioner og hydrogenbindinger, mens SDS forårsager destabilisering. Yderligere studier er nødvendige for at kvantificere bidraget fra hydrogenbindinger. [24]

For quercetin ved 90 °C tæt på neutralitet observeres stærke pH-effekter. Nedbrydningshastighedskonstanten stiger cirka fem gange fra pH 6.5 til 7.5, hvilket giver mellemliggende oxidationsprodukter såsom quercetin quinone, med protocatechuic acid (PCA) og phloroglucinol carboxylic acid (PGCA) som slutprodukter. [22]

Højtemperatursystemer (150 °C) accelererer nedbrydningen, hvor hastighedskonstanter rapporteres som 0.253 h^-1 under nitrogen, 0.868 h^-1 i ilt og 7.17 h^-1 i ilt med cholesterol. Tabet af quercetin stiger fra 7.9% ved 10 minutter i nitrogen til 20.4% i ilt, og falder yderligere til 10.9% resterende med cholesterol plus ilt. [26]

Termisk analyse viser, at quercetin har en lille endoterm top ved 90–135 °C (associeret med mindre massetab) og begynder at dekomponere ved 230 °C. En fremtrædende DSC-endoterm ved 303 °C overlapper med dekomponering, hvor hydrogenbindinger både begrænser smelte-lignende adfærd og letter dekomponering. [9]

For rutin (et quercetinglykosid) og dets fedtsyreestere indikerer TGA, at rutin er termisk stabilt op til 240 °C, mens estere udviser lavere indledende nedbrydningstemperaturer og højere massetab under de primære nedbrydningstrin. Aktiveringsenergierne ligger i området 65 til 246 kJ·mol^-1 afhængigt af konverteringsgraden. [8]

Cyclodextrin-afledte carriersystemer

Cyclodextrin-afledte carriersystemer udgør en anden strategi: resveratrol–β-cyclodextrin klatrater udviser termiske hændelser, herunder vandafgivelse nær 50 °C og nedbrydningshændelser ved højere temperaturer, og bindings-fri energier (f.eks. −86 kJ·mol⁻¹ ved MM/PBSA) kvantificerer stærke inklusionsinteraktioner. [25]

Nanosponge-indkapsling

Nanosponge-indkapsling af resveratrol eliminerer dets DSC-smelte-endoterm og giver fotobeskyttelse: frit resveratrol udviser 59.7% nedbrydning inden for 15 minutter under UV-eksponering, mens resveratrol nanosponges giver cirka dobbelt beskyttelse, hvilket er konsistent med, at indkapsling forhindrer direkte UV-eksponering. [16]

Amorfe faste dispersioner

Amorfe faste dispersioner kan konstrueres via mekanokemisk formaling, og hydrogenbindinger mellem fisetin og Eudragit® estergrupper er eksplicit identificeret, hvilket giver et mekanistisk grundlag for blandbarhed og ændret Tg, der kan stabilisere mod krystallisationsafhængige ændringer i opløsningsadfærd. [15]

Valg af excipienter og carriers

Valget af excipienter kan ændre kinetiske mekanismer og stabilitetsresultater, som rapporteret i spraytørrede planteekstrakt-systemer, hvor reaktionsorden og tider for nedbrudte fraktioner varierer med excipientblandinger, hvilket indikerer excipient-afhængig nedbrydningskinetik. [20]

Protein-co-ingredienser kan stabilisere flavonoids via hydrofobe interaktioner, hvilket sænker k-værdierne for fisetin og quercetin, og SDS-forstyrrelse af disse interaktioner understøtter fortolkningen af, at hydrofob binding er en vigtig stabiliserende mekanisme. [24]

Kontrolforanstaltninger i proces engineering

Processtyring, der reducerer termisk eksponering og iltkontakt, understøttes direkte af flere datasæt. [5, 18]

For NRCl indikerer DSC/qNMR-evidens, at overskridelse af smelte-onset regionen (~120–130 °C) kan producere ekstremt hurtig nedbrydning, hvilket understøtter faste øvre grænser for temperatur og opholdstid i opvarmede operationer i fast fase. [4]

For NRH indebærer forskellen mellem halveringstid i luft og N₂ ved 25 °C, at inertisering og udelukkelse af ilt kan være væsentlig, og forfatterne rapporterer, at prøver under et N₂-tæppe ved 4 °C ikke viser detekterbar nedbrydning efter 60 dage, mens prøver ved 4 °C i luft udviser ~10% nedbrydning. [5]

For high-shear homogenization understøtter den direkte observation af, at øget rpm øger udgangstemperaturen og er associeret med højere tab af oxidationsfølsom ascorbic acid, engineering-tiltag, der begrænser shear-drevet opvarmning (f.eks. kølekapper, kortere blandetider, trinvis tilsætning). [13]

For spray drying understøtter konstateringen af, at ilt- og varmeeksponering reducerer (poly)phenoler, og at høje temperaturer kan være skadelige for termolabile phenoler, valg såsom at sænke udgangstemperaturen, når det er muligt, og anvende indkapsling for at reducere oxidations- og varmefølsomhed. [3]

Antioxidanter og ilthåndtering

Strategier for antioxidanter og ilthåndtering understøttes mekanistisk på tværs af polyphenol-datasæt. [12, 22]

For quercetin ved 90 °C reducerer antioxidanter såsom cysteine k, hvor 200 μmol·L⁻¹ cysteine giver en k-reduktion på ~43% sammenlignet med kontrol, og mekanistisk fortolkning overvejer stabilisering af quercetin quinone og radikal-quenching effekter. [22]

For trans-resveratrol rapporteres det eksplicit, at ilt fremmer radikalreaktioner, der fører til nedbrydning, hvilket understøtter inerte procesatmosfærer eller iltbarrierer, hvor det er muligt for alkalisk/neutral akvatisk forarbejdning. [12]

I liposomale systemer rapporteres resveratrol at begrænse stigmasterol-oxidation ved at neutralisere frie radikaler og ved at integrere sig i lipid-dobbeltlag, hvilket øger rigiditeten og reducerer permeabiliteten for ilt og oxidationsmidler, hvorved systemets termiske og oxidative stabilitet forbedres. [35]

Diskussion

På tværs af det her syntetiserede evidensgrundlag er det stærkeste kvantitative mønster, at det kemiske mikromiljø (pH, ilt, tilstedeværelse af vand) kan dominere stabilitetsresultaterne selv ved moderate temperaturer, og at flere bioaktive stoffer udviser skarpe stabilitetsdiskontinuiteter ved specifikke tærskler for termiske overgange. [4, 5, 12]

For NAD⁺ precursors fremhæver NRCl-datasættet et dobbelt regime: i vandig opløsning kan pseudo-first-order hydrolyse modelleres med Arrhenius aktiveringsenergier og en omtrent dobbelt stigning i hastighed pr. 10 °C, mens et snævert område omkring 120–130 °C i fast fase svarer til smeltning efterfulgt umiddelbart af hurtig dekomponering. [4]

For resveratrol opstår en dominerende procesrisiko fra pH-følsomhed: halveringstiden kollapser fra lange varigheder ved surt pH til minutter ved højt pH, mens ilt fremmer radikalreaktioner, hvilket indikerer, at high-shear operationer, der øger iltoverførsel og lokal alkalinitet, kunne være uproportionelt skadelige, selvom bulk-temperaturen forbliver moderat. [12]

For flavonoids kombineres oxidation via quinone-intermediater og pH-afhængige deprotoneringsmekanismer (quercetin) med højtemperatur-oxidation og radikalkæde-kobling (f.eks. ilt plus cholesterol), hvilket tyder på, at lipidholdige formuleringer og ilteksponering kraftigt kan forstærke de oxidative tabveje. [22, 26]

For curcumin er der en mekanistisk spænding mellem hydrolyse-drevne narrativer (i visse GI-buffer-arbejder) og autoxidations-drevne narrativer (i micelle-fokuseret arbejde), men begge konvergerer om en stærk pH-effekt og den beskyttende rolle af hydrofobe mikromiljøer og iltbegrænsning. [11, 32]

På enhedsoperationsniveau kan high-shear processer primært fungere som indirekte acceleranter ved at generere varme og øge oxidativ følsomhed; dette påvises direkte i high-shear homogenization, hvor rotationshastigheden øger udgangstemperaturen og falder sammen med oxidativt tab af ascorbic acid. [13]

HPH/UHPH introducerer yderligere kompleksitet, fordi ventilregionen pålægger ekstrem shear, kavitation og turbulens, og kan generere høje lokale temperaturer, selvom opholdstiderne kan være meget korte (f.eks. <0.2 s i UHPH-beskrivelser), hvilket indebærer, at kemiske resultater kan afhænge af, om nedbrydningen er kontrolleret af hurtige radikalprocesser, diffusionsbegrænsede trin eller langsommere termiske aktiveringstrin. [14, 34]

Endelig fremhæver flere kilder, at stabilitetsmodellering skal valideres mekanistisk i den relevante matrix: resveratrol-tabletdata viser non-Arrhenius adfærd og matrixeffekter, der begrænser generel Arrhenius-ekstrapolation fra accelererede tests, og spraytørrede planteekstrakt-markører udviser excipient-afhængige kinetiske ordener og tider for nedbrudte fraktioner. [7, 20]

Konklusioner

Kvantitative termodynamiske overgangsmarkører (DSC/TGA) og nedbrydningskinetik (k, t_1/2, E_a, konverteringsafhængige aktiveringsenergier) giver et procesrelevant grundlag for at designe fremstillingsbetingelser, der bevarer potensen af termolabile longevity-compounds og relaterede bioaktive stoffer. [4, 8, 9]

For NAD⁺ precursors udviser NRCl et snævert termisk procesvindue nær smeltning efterfulgt af hurtig dekomponering, mens vandig kinetik udviser pH-afhængig pseudo-first-order adfærd med aktiveringsenergier på 75–83 kJ·mol⁻¹, der kan parametrisere termiske eksponeringsmodeller. [4]

For resveratrol er pH og ilt de dominerende variable, hvor halveringstiden kollapser fra hundreder af dage ved surt pH til minutter ved højt pH, og formuleringsmatricer kan producere non-Arrhenius adfærd, der komplicerer ekstrapolation fra accelererede tests. [7, 12]

For flavonoids og curcuminoids motiverer oxidationsveje (quinone-intermediater for quercetin; autoxidation for curcumin) strategier for iltkontrol og hydrofob indkapsling, som kvantitativt er påvist at forlænge halveringstiden med flere størrelsesordener i micellære systemer og væsentligt i Pickering-emulsioner fremstillet under high-shear mixing. [1, 10, 22, 32]

For high-shear enhedsoperationer viser den tilgængelige evidens, at shear kan hæve temperaturen og fremme oxidation (high-shear mixing), og at ventilbaserede højtryksprocesser genererer ekstrem shear og kavitation, hvor tryk, antal passager og indgangstemperatur er centrale stressvariable; denne indsigt understøtter implementering af tid–temperatur–shear-kortlægning og PAT ved hjælp af stabilitetsindikerende analyser. [12–14]

Anerkendelser

Forfatterne takker Placeholder Laboratory for interne diskussioner om stabilitetsindikerende analyser og proceskortlægning. [12]

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter. [20]