Termodinamička stabilnost termolabilnih spojeva za dugovječnost u procesima visokog smicanja

Termodinamička stabilnost i kinetika degradacije termolabilnih spojeva za dugovječnost pod stresom proizvodnje uslijed visokog smicanja

Autori i afilijacije

A. Researcher* (korespondentni autor), B. Engineer, C. Formulation Scientist

• Department of Pharmaceutical Sciences, Placeholder University
• Center for Process Engineering, Placeholder Institute
• Nutraceutical Manufacturing R&D, Placeholder Company

Sažetak

Termolabilni spojevi povezani s dugovječnošću i polifenolne bioaktivne tvari često su izloženi spojenim toplinskim, oksidativnim, pH i mehaničkim stresovima tijekom proizvodnje (npr. miješanje pod visokim smicanjem, visokotlačna homogenizacija i sušenje raspršivanjem), što može ubrzati kemijsku degradaciju i smanjiti isporučenu potenciju. Stoga su potrebni kvantitativni parametri stabilnosti relevantni za proces kako bi se definirali proizvodni dizajnerski prostori i usmjerile strategije zaštitne formulacije. [1–3]

Metode u ovoj sintezi fokusiraju se na kvantitativne dokaze izvučene iz studija koje izvještavaju o:

• Termodinamičkim/toplinskim prijelazima procijenjenim pomoću DSC i TGA (taljenje, početak razgradnje, staklišta i fazno ponašanje gubitka mase)
• Kinetici degradacije (modeli pseudo-prvog reda/prvog reda, Arrhenius activation energies, pH ovisnosti i mjere vremena do frakcijske razgradnje) za NAD⁺ prekursore (NR/NRH/NMN), stilbenoide (sustavi povezani s resveratrolom), flavonoide (quercetin, fisetin, rutin/esteri) i kurkuminoide. [4–11]

Rezultati ukazuju na to da nekoliko reprezentativnih spojeva za dugovječnost pokazuje uske prozore toplinske obrade u specifičnim fizičkim stanjima. Nicotinamide riboside chloride (NRCl) pokazuje početak taljenja na 120.7 ± 0.3 °C s brzom degradacijom nakon taljenja (npr. 98% degradacije na 130 °C prema qNMR), dok vodena degradacija slijedi kinetiku pseudo-prvog reda s activation energies od 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ ovisno o pH. [4]

Za trans-resveratrol, kinetika degradacije snažno ovisi o pH i temperaturi (npr. poluvijek se smanjuje s 329 dana pri pH 1.2 na 3.3 minute pri pH 10), a ekstrapolacija ubrzanog testiranja može biti non-Arrhenius u matricama tableta. [7, 12]

Jedinične operacije visokog smicanja mogu izazvati lokalno zagrijavanje i oksidativna okruženja, kao što je pokazano homogenizacijom pod visokim smicanjem koja povećava izlaznu temperaturu s brzinom rotacije i koincidira s gubitkom od 42.6% ascorbic-acid pri 20,000 rpm, te mehanizmima visokotlačne homogenizacije koji uključuju smicanje ventila, kavitaciju i turbulenciju pri >100 MPa. [13, 14]

Zaključci naglašavaju integraciju podataka o termodinamičkim prijelazima (DSC/TGA/Tg) s kinetičkim modelima (Arrhenius, non-Arrhenius i izokonverzijske metode) radi izrade mapa vrijeme–temperatura–smicanje i racionalnog odabira strategija ublažavanja, uključujući enkapsulaciju, amorfne krute disperzije, sustave ciklodekstrina/nanospužvi, kontrolu kisika i minimizaciju smicanja/temperature. [15–18]

Ključne riječi

thermolabile bioactives; degradation kinetics; Arrhenius; DSC; TGA; high-pressure homogenization; spray drying; NAD⁺ precursors

1. Uvod

Spojevi relevantni za dugovječnost sve se više formuliraju kao nutraceutici, funkcionalna hrana i napredni sustavi isporuke, što motivira proizvodne rute koje izlažu aktivne tvari kombiniranim stresorima uključujući zagrijavanje, kontakt s kisikom, aktivnost vode, pH promjene i intenzivan unos mehaničke energije. [3, 5, 14, 19]

Za kemiju NAD⁺ prekursora, stabilnost u vodenom i čvrstom stanju je ključna jer se reaktivnost može pojaviti putem hidrolize glikozidnih ili fosfatno vezanih motiva, te zato što procesne temperature mogu prijeći pragove prijelaza u čvrstom stanju koji prethode brzoj razgradnji. [4, 6]

Za polifenole i srodne botaničke aktivne tvari, ograničenja stabilnosti uključuju autooksidaciju, epimerizaciju i enzimsku oksidaciju u kinone, koji su osjetljivi na temperaturu, pH, ione metala i dostupnost kisika tijekom obrade. [17]

Praktična implikacija je da se dizajn proizvodnje ne može osloniti isključivo na nominalnu temperaturu mase; umjesto toga, mora integrirati:

• Termodinamičke indikatore kao što su staklište, taljenje i početak razgradnje
• Kinetičke modele koji obuhvaćaju ovisnost degradacije o vremenu, temperaturi, pH, kisiku i (gdje je mjerljivo) unosu mehaničke energije. [4, 9, 10, 14, 15]

Ovaj rad sintetizira kvantitativne dokaze o reprezentativnim spojevima za dugovječnost i srodnim bioaktivnim tvarima za koje uključeni izvori pružaju eksplicitne termodinamičke prijelaze i/ili kinetičke parametre, te povezuje te podatke s profilima stresa jediničnih operacija visokog smicanja, uključujući miješanje pod visokim smicanjem, visokotlačnu homogenizaciju/mikrofluidizaciju, mehanokemijsko mljevenje i sušenje raspršivanjem. [1, 14, 15, 20]

2. Termodinamički okvir

Termodinamička stabilnost u proizvodnim kontekstima operativno se procjenjuje pomoću mjerljivih toplinskih događaja (DSC/TGA) i deskriptora stanja (npr. amorfno naspram kristalnog; temperatura staklišta) koji ukazuju na to kada spoj ili formulacija prelazi u stanja s većom molekularnom mobilnošću, a time i većim brzinama reakcije ili drugačijim mehanizmima. [4, 9, 15]

2.1 Gibbsova slobodna energija i fazna stabilnost

Nekoliko uključenih izvora eksplicitno izračunava promjene Gibbsove slobodne energije za procese degradacije ili toplinskog uništavanja, pružajući termodinamičku mjeru izvedivosti pod specifičnim uvjetima. [8, 19]

• Za NR borat, spontanost degradacije procijenjena je putem izračuna Gibbsove slobodne energije, pri čemu je ΔG prijavljen kao 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• Za rutin i rutin estere masnih kiselina pod pirolitičkim uvjetima, vrijednosti ΔG bile su pozitivne (84–245 kJ·mol⁻¹) uz pozitivan ΔH (60–242 kJ·mol⁻¹), što ukazuje na endotermni i nespontani profil pirolize u izvještenoj analizi. [8]

U smislu kinetičkog formalizma, nekoliko izvora također primjenjuje odnose prijelaznog stanja i slobodne energije za interpretaciju aktivacije hidrolize u sustavima kao što je kompleks curcumin spiroborata. [21]

2.2 Staklište, taljenje i početak razgradnje

DSC i TGA pružaju komplementarne markere procesnog rizika: događaji taljenja ili omekšavanja mogu naglo povećati difuziju i omogućiti brzu kemijsku pretvorbu, a početak gubitka mase prema TGA može ukazivati na početak ireverzibilne razgradnje čak i u prividno čvrstom stanju. [4, 9, 15]

• Za NRCl, DSC ukazuje na početak taljenja pri 120.7 ± 0.3 °C i vrhunac taljenja pri 125.2 ± 0.2 °C, nakon čega slijedi neposredni oštar egzotermni događaj s vrhuncem pri 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• Za NMN, razgradnja počinje na 160 °C i završava do 165 °C, s endotermnim DSC vrhom na 162 °C i entalpijom razgradnje od 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• Za quercetin, intenzivan DSC endoterm (maksimum na 303 °C) često se pogrešno pripisuje taljenju, dok TGA podaci ukazuju na razgradnju na 230 °C koja se preklapa s gubitkom mase. [9]
• Za curcumin pod dušikom opaža se višestupanjska razgradnja koja počinje na 240 °C, s 37% preostalog ostatka na 600 °C. [18]

2.3 Amorfna i kristalna stabilnost

Amorfne formulacije mogu poboljšati topljivost i bioraspoloživost, ali mogu promijeniti toplinsko ponašanje i stabilnost povećanjem molekularne mobilnosti u usporedbi s kristalnim oblicima, čineći temperaturu staklišta (Tg) kritičnim parametrom stabilnosti. [15, 16]

• Mehanokemijski pripremljene amorfne krute disperzije (ASDs) fisetina pokazuju mjerljive Tg vrijednosti u drugim toplinskim skeniranjima i pokazuju sastavne pomake u Tg dosljedne s miješanjem. [15]
• Za nanospužve resveratrola i oxyresveratrola, endoterm taljenja resveratrola nestaje u formulacijama nanospužvi, što se pripisuje enkapsulaciji i amorfizaciji. [16]
• Za quercetin, kombinirana DSC/TGA interpretacija sugerira razgradnju i strukturnu relaksaciju/omekšavanje u rasponu od 150–350 °C. [9]

3. Modeli i parametri kinetike degradacije

Uključeni izvori koriste različite kinetičke modele (npr. prvi red, pseudo-prvi red, sigmoidni) i tretmane temperaturne ovisnosti (npr. Arrheniusovo ponašanje) za karakterizaciju degradacije. [4, 7, 22]

3.1 Modeli reda reakcije

Standardni pristup za degradaciju u tekućoj fazi koristi integrirani model prvog reda. [4, 11, 12]

• Za degradaciju NRCl u vodenim otopinama, izviješteno je o kinetici pseudo-prvog reda. [4, 23]
• Markeri biljnih ekstrakata osušenih raspršivanjem pokazuju različite redove reakcija, uključujući modele nultog i drugog reda za specifične spojeve. [20]

3.2 Arrheniusovi i Eyringovi tretmani

Temperaturne ovisnosti degradacije često se modeliraju pomoću Arrheniusovih izraza. [4, 10, 12]

• Za NRCl, activation energies kreću se od 75.4 do 82.8 kJ·mol⁻¹, pri čemu pH utječe na ove vrijednosti. [4]
• Trans-resveratrol pokazuje activation energy od 84.7 kJ·mol⁻¹ pri pH 7.4. [12]
• Curcumin u različitim medijima pokazuje activation energies između 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Izokonverzijske i bezmodelne metode

Izokonverzijske metode (npr. KAS, FWO, Friedman) koriste se za identifikaciju višestupanjske razgradnje i promjena mehanizma. [8, 18, 25]

• Za rutin i rutin estere masnih kiselina, activation energies variraju s stupnjem konverzije. [8]
• Klatrati resveratrol–β-cyclodextrin pokazuju povećanje activation energy s stupnjem transformacije. [25]

3.4 Spojena termo-mehanička i oksidativna degradacija

Proizvodni procesi visokog smicanja spajaju mehanički stres s lokalnim zagrijavanjem i oksidacijom, potičući putove degradacije. [13, 14, 17]

• Homogenizacija pod visokim smicanjem značajno povećava izlazne temperature s brzinom rotacije i uzrokuje tešku degradaciju ascorbic acid zbog povišene temperature i oksidacije. [13]
• Mehanizmi visokotlačne homogenizacije — kao što su smicanje ventila, kavitacija i turbulencija — izazivaju oksidativni i mehanički stres. [14]
• Oksidativno spajanje ubrzava degradaciju quercetina u okruženjima visoke temperature i visokog kisika. [26]

4. Pregled klasa spojeva

Sljedeća sinteza naglašava ključne kinetičke i termodinamičke parametre relevantne za proizvodne modele, kao što su activation energies, konstante brzine, poluvijekovi, počeci razgradnje te ograničenja vezana uz staklište ili taljenje. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ prekursori

• Na stabilnost NAD⁺ prekursora značajno utječe podložnost hidrolizi, osjetljivost na toplinske prijelaze i oksidacija uzrokovana kisikom. [4, 5]
• Kinetika degradacije NRCl pokazuje ponašanje pseudo-prvog reda, s activation energies u rasponu od 75.4 do 82.8 kJ·mol⁻¹, pod snažnim utjecajem pH. [4]
• U čvrstom stanju, NRCl ima uzak prozor toplinske obrade, s brzom degradacijom koja se događa iznad njegove točke taljenja od 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• NRH pokazuje brzu degradaciju u kiselim uvjetima i u prisutnosti kisika, naglašavajući njegovu nestabilnost zbog N-glikozidne veze. [5]
• NMN se razgrađuje na temperaturama iznad 160 °C i pokazuje obrasce degradacije osjetljive na pH i temperaturu u vodenim otopinama. [6, 27, 28]

NMN put degradacije

Primarni put degradacije NMN opisan je kao hidroliza fosfodiesterske veze koja daje nicotinamide i ribose-5-phosphate, s pH ovisnostima opisanim kao kiselinsko-katalizirana hidroliza ispod pH 4.5 i bazično-posredovano cijepanje iznad pH 7.5. [28]

Stilbenoidi

Stilbenoidi uključuju resveratrol i srodne spojeve koji pokazuju snažnu ovisnost degradacije o pH i kisiku. Njihova stabilnost u stvarnim formulacijama može odstupati od Arrheniusove ekstrapolacije zbog efekata matrice i višestrukih putova. [7, 12, 29]

U vodenim sustavima izviješteno je da je trans-resveratrol stabilan pri kiselom pH, ali se njegova degradacija eksponencijalno povećava iznad pH 6.8. Poluvijek se smanjuje s 329 dana pri pH 1.2 na 3.3 minute pri pH 10. [12]

Pri pH 7.4, degradacija trans-resveratrola slijedi kinetiku prvog reda kroz istraživane temperature, s activation energy od 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Mehanizmi degradacije variraju s pH vrijednošću. U kiselim uvjetima hidroksilne skupine zaštićene su od radikalne oksidacije pomoću H₃O⁺, dok u alkalnim okruženjima fenatni ioni povećavaju podložnost oksidaciji, promičući stvaranje fenoksi radikala. Dodatno, kisik u mediju ubrzava radikalne reakcije koje vode do degradacije. [12]

Eksperimenti toplinske stabilnosti u vodenoj otopini (19 mg·L^-1) ne pokazuju značajne spektralne promjene nakon 30 minuta na temperaturama do 70 °C. Međutim, povišene temperature rezultiraju smanjenjem apsorbancije na 304 nm i kroz raspon od 270–350 nm, što ukazuje na toplinski induciranu degradaciju. [30]

Mehanička interpretacija hidrotermalnih eksperimenata predlaže oksidativno cijepanje dvostruke veze i stvaranje produkata degradacije, uključujući hidroksi aldehide, alkohole i hidroksi kiseline. FTIR analiza otkrila je trake dosljedne stvaranju aldehida i karboksilnih kiselina na 100–120 °C. [30]

U matricama tableta, degradacija resveratrola slijedi monoeksponencijalnu kinetiku prvog reda s vrijednostima k od 0.07140, 0.1937 i 0.231 mjeseci^-1 na 25, 30 i 40 °C. Međutim, odnos ln(k) naspram 1/T je nelinearan i klasificiran kao super-Arrhenius, što sugerira dodatne reakcije, višestruke putove ili efekte matrice na višim temperaturama. [7]

Istraživanja ukazuju na to da ubrzano testiranje može precijeniti degradaciju, pri čemu autori preporučuju alternativne metode za određivanje kinetike degradacije. [7]

Za fenole slične stilbenu u suhim sustavima, toplinski tretmani kao što je sterilizacija parom na 121 °C tijekom 20 minuta uzrokuju mjerljive gubitke (npr. smanjenje pinosylvin-a za 20.98% prema površini vrha), a sušenje u pećnici na 105 °C tijekom 24 sata dovodi do smanjenja od više od 50% za nekoliko fenola. Međutim, TGA ukazuje na temperature početka razgradnje iznad ~200 °C za sustave pinosylvin-a. [31]

Flavonoidi

Flavonoidi pokazuju višestruke putove degradacije koji su osjetljivi na pH, temperaturu, kisik i interakcije formulacije kao što je vezanje proteina. Njihovo toplinsko ponašanje u DSC/TGA može uključivati preklapanje razgradnje i omekšavanja. [9, 22, 24]

Studije pokazuju da povećanje pH medija sa 6.0 na 7.5 ubrzava degradaciju, pri čemu fisetin i quercetin doživljavaju 24-struko, odnosno 12-struko povećanje odgovarajućih konstanti brzine degradacije. Štoviše, podizanje temperature iznad 37 °C dodatno povećava konstante brzine. [24]

• Za fisetin: k se povećao s 8.30×10^-3 na 0.202 h^-1 kako se pH podizao, te na 0.490 h^-1 na 65 °C.
• Za quercetin: k se povećao s 2.81×10^-2 na 0.375 h^-1 s pH i porastao na 1.42 h^-1 na 65 °C. [24]

Proteinski kosastojci mogu ublažiti degradaciju, što je naznačeno smanjenim vrijednostima k u njihovoj prisutnosti. Na primjer, k za fisetin se smanjio s 3.58×10^-2 na 1.76×10^-2 h^-1, a k za quercetin se smanjio sa 7.99×10^-2 na 3.80×10^-2 h^-1. Stabilizacija se pripisuje hidrofobnim interakcijama i vodikovim vezama, dok SDS uzrokuje destabilizaciju. Potrebne su daljnje studije za kvantificiranje doprinosa vodikovih veza. [24]

Za quercetin na 90 °C blizu neutralnosti opaženi su snažni pH efekti. Konstanta brzine degradacije povećava se otprilike pet puta od pH 6.5 do 7.5, dajući intermedijarne oksidacijske produkte kao što je quercetin quinone, s protocatechuic acid (PCA) i phloroglucinol carboxylic acid (PGCA) kao krajnjim produktima. [22]

Sustavi s visokom temperaturom (150 °C) ubrzavaju degradaciju, s konstantama brzine prijavljenim kao 0.253 h^-1 pod dušikom, 0.868 h^-1 u kisiku i 7.17 h^-1 u kisiku s kolesterolom. Gubitak quercetina povećava se sa 7.9% u 10 minuta u dušiku na 20.4% u kisiku, te se dalje smanjuje na 10.9% preostalog s kolesterolom i kisikom. [26]

Toplinska analiza pokazuje da quercetin ima mali endotermni vrh na 90–135 °C (povezan s manjim gubitkom mase) i počinje se razgrađivati na 230 °C. Istaknuti DSC endoterm na 303 °C preklapa se s razgradnjom, pri čemu vodikove veze ograničavaju ponašanje nalik taljenju i olakšavaju razgradnju. [9]

Za rutin (glikozid quercetina) i njegove estere masnih kiselina, TGA ukazuje na to da je rutin toplinski stabilan do 240 °C, dok esteri pokazuju niže početne temperature degradacije i veći gubitak mase tijekom glavnih faza degradacije. Activation energies kreću se od 65 do 246 kJ·mol^-1 ovisno o stupnju konverzije. [8]

Nosivi sustavi derivirani iz ciklodekstrina

Nosivi sustavi derivirani iz ciklodekstrina pružaju još jednu strategiju: klatrati resveratrol–β-cyclodextrin pokazuju toplinske događaje uključujući otpuštanje vode blizu 50 °C i događaje degradacije na višim temperaturama, a slobodne energije vezanja (npr. −86 kJ·mol⁻¹ prema MM/PBSA) kvantificiraju snažne inkluzijske interakcije. [25]

Enkapsulacija nanospužvama

Enkapsulacija resveratrola nanospužvama eliminira njegov DSC endoterm taljenja i pruža fotozaštitu: slobodni resveratrol pokazuje 59.7% degradacije unutar 15 min pod UV izlaganjem, dok nanospužve resveratrola pružaju približno dvostruku zaštitu, što je u skladu s enkapsulacijom koja sprječava izravno UV izlaganje. [16]

Amorfne krute disperzije

Amorfne krute disperzije mogu se konstruirati putem mehanokemijskog mljevenja, a vodikove veze između fisetina i Eudragit® esterskih skupina eksplicitno su identificirane, pružajući mehanističku osnovu za miješanje i promijenjeni Tg koji može stabilizirati protiv promjena u ponašanju otapanja ovisnih o kristalizaciji. [15]

Odabir ekscipijenata i nosača

Odabir ekscipijenta može promijeniti kinetičke mehanizme i ishode stabilnosti, kao što je izviješteno u sustavima biljnih ekstrakata osušenih raspršivanjem gdje se red reakcije i vremena razgrađene frakcije razlikuju ovisno o smjesama ekscipijenata, ukazujući na kinetiku degradacije ovisnu o ekscipijentu. [20]

Proteinski kosastojci mogu stabilizirati flavonoide putem hidrofobnih interakcija, snižavajući vrijednosti k za fisetin i quercetin, a narušavanje tih interakcija pomoću SDS-a podupire interpretaciju da je hidrofobno vezanje ključni stabilizirajući mehanizam. [24]

Kontrole procesnog inženjerstva

Procesne kontrole koje smanjuju toplinsku izloženost i kontakt s kisikom izravno su podržane višestrukim skupovima podataka. [5, 18]

Za NRCl, DSC/qNMR dokazi ukazuju na to da prekoračenje regije početka taljenja (~120–130 °C) može proizvesti izuzetno brzu degradaciju, podržavajući stroge gornje granice temperature i vremena zadržavanja u zagrijanim operacijama u čvrstom stanju. [4]

Za NRH, razlika između poluvijeka u zraku i N₂ na 25 °C implicira da inertizacija i isključivanje kisika mogu biti značajni, a autori izvještavaju da uzorci pod N₂ slojem na 4 °C ne pokazuju mjerljivu degradaciju nakon 60 dana, dok uzorci na 4 °C na zraku pokazuju ~10% degradacije. [5]

Za homogenizaciju pod visokim smicanjem, izravno opažanje da povećanje rpm povećava izlaznu temperaturu i da je povezano s većim gubitkom oksidacijski osjetljive ascorbic acid podržava inženjerske mjere koje ograničavaju zagrijavanje uzrokovano smicanjem (npr. rashladni plaštevi, kraća vremena miješanja, etapno dodavanje). [13]

Za sušenje raspršivanjem, tvrdnja da izloženost kisiku i toplini smanjuje (poli)fenole te da visoke temperature mogu biti štetne za termolabilne fenole podržava izbore kao što je snižavanje izlazne temperature kada je to izvedivo i korištenje enkapsulacije za smanjenje osjetljivosti na oksidaciju i toplinu. [3]

Antioksidansi i upravljanje kisikom

Strategije antioksidansa i upravljanja kisikom mehanistički su podržane kroz skupove podataka o polifenolima. [12, 22]

Za quercetin na 90 °C, antioksidansi kao što je cysteine smanjuju k, pri čemu 200 μmol·L⁻¹ cysteine-a proizvodi smanjenje k od ~43% u usporedbi s kontrolom, a mehanistička interpretacija razmatra stabilizaciju quercetin quinone-a i učinke gašenja radikala. [22]

Za trans-resveratrol, eksplicitno je prijavljeno da kisik potiče radikalne reakcije koje vode do degradacije, što podržava inertne procesne atmosfere ili barijere za kisik gdje je to izvedivo za alkalnu/neutralnu vodenu obradu. [12]

U liposomskim sustavima izviješteno je da resveratrol ograničava oksidaciju stigmasterola neutralizacijom slobodnih radikala i integracijom u lipidne dvosloje povećavajući krutost, smanjujući propusnost za kisik i oksidacijska sredstva, čime se poboljšava toplinska i oksidativna stabilnost sustava. [35]

Rasprava

Kroz bazu dokaza sintetiziranu ovdje, najjači kvantitativni obrazac je da kemijsko mikrookruženje (pH, kisik, prisutnost vode) može dominirati ishodima stabilnosti čak i pri skromnim temperaturama, te da nekoliko bioaktivnih tvari pokazuje oštre diskontinuitete stabilnosti na specifičnim pragovima toplinskih prijelaza. [4, 5, 12]

Za NAD⁺ prekursore, skup podataka o NRCl naglašava dvostruki režim: u vodenoj otopini hidroliza pseudo-prvog reda može se modelirati pomoću Arrhenius activation energies i otprilike dvostrukim povećanjem brzine na svakih 10 °C, dok u čvrstom stanju uska regija oko 120–130 °C odgovara taljenju nakon kojeg odmah slijedi brza razgradnja. [4]

Za resveratrol, dominantan procesni rizik proizlazi iz osjetljivosti na pH: poluvijek se urušava s dugih trajanja pri kiselom pH na minute pri visokom pH, dok kisik potiče radikalne reakcije, što ukazuje na to da bi operacije visokog smicanja koje povećavaju prijenos kisika i lokalnu alkalnost mogle biti nesrazmjerno štetne čak i ako temperatura mase ostane umjerena. [12]

Za flavonoide, oksidacija putem kinonskih intermedijera i pH-ovisni mehanizmi deprotonacije (quercetin) kombiniraju se s visokotemperaturnom oksidacijom i spajanjem radikalnih lanaca (npr. kisik plus kolesterol), što sugerira da formulacije koje sadrže lipide i izloženost kisiku mogu snažno pojačati putove oksidativnog gubitka. [22, 26]

Za curcumin postoji mehanistička napetost između narativa vođenih hidrolizom (u nekim radovima o GI-puferima) i narativa vođenih autooksidacijom (u radovima fokusiranim na micele), ali oba se podudaraju u snažnom pH efektu i zaštitnoj ulozi hidrofobnih mikrookruženja i ograničavanja kisika. [11, 32]

Na razini jediničnih operacija, procesi visokog smicanja mogu djelovati prvenstveno kao neizravni ubrzivači stvaranjem topline i povećanjem oksidativne osjetljivosti; to je izravno pokazano u homogenizaciji pod visokim smicanjem gdje brzina rotacije povećava izlaznu temperaturu i koincidira s oksidativnim gubitkom ascorbic acid. [13]

HPH/UHPH uvode dodatnu složenost jer regija ventila nameće ekstremno smicanje, kavitaciju i turbulenciju, te može generirati visoke lokalne temperature, iako vremena zadržavanja mogu biti vrlo kratka (npr. <0.2 s u opisima UHPH), što implicira da kemijski ishodi mogu ovisiti o tome kontrolira li se degradacija brzim radikalnim procesima, koracima ograničenim difuzijom ili sporijim koracima toplinske aktivacije. [14, 34]

Konačno, nekoliko izvora naglašava da modeliranje stabilnosti mora biti mehanistički validirano u relevantnoj matrici: podaci o tabletama resveratrola pokazuju non-Arrhenius ponašanje i efekte matrice koji ograničavaju opću Arrheniusovu ekstrapolaciju iz ubrzanih testova, a markeri biljnih ekstrakata osušenih raspršivanjem pokazuju kinetičke redove i vremena razgrađene frakcije ovisne o ekscipijentu. [7, 20]

Zaključci

Kvantitativni markeri termodinamičkih prijelaza (DSC/TGA) i kinetika degradacije (k, t_1/2, E_a, activation energies ovisne o konverziji) pružaju procesno relevantnu osnovu za dizajniranje proizvodnih uvjeta koji čuvaju potenciju termolabilnih spojeva za dugovječnost i srodnih bioaktivnih tvari. [4, 8, 9]

Za NAD⁺ prekursore, NRCl pokazuje uzak prozor toplinske obrade blizu taljenja nakon čega slijedi brza razgradnja, dok vodena kinetika pokazuje pH-ovisno ponašanje pseudo-prvog reda s activation energies od 75–83 kJ·mol⁻¹ koje mogu parametrizirati modele toplinske izloženosti. [4]

Za resveratrol, pH i kisik su dominantne varijable, s poluvijekom koji se urušava sa stotina dana pri kiselom pH na minute pri visokom pH, a matrice formulacije mogu proizvesti non-Arrhenius ponašanje koje komplicira ekstrapolaciju ubrzanog testiranja. [7, 12]

Za flavonoide i kurkuminoide, oksidacijski putovi (kinonski intermedijeri za quercetin; autooksidacija za curcumin) motiviraju strategije kontrole kisika i hidrofobne enkapsulacije, za koje je kvantitativno pokazano da produljuju poluvijek za redove veličine u micelarnim sustavima i značajno u Pickering emulzijama proizvedenim miješanjem pod visokim smicanjem. [1, 10, 22, 32]

Za jedinične operacije visokog smicanja dostupni dokazi pokazuju da smicanje može povisiti temperaturu i potaknuti oksidaciju (miješanje pod visokim smicanjem) te da visokotlačni procesi temeljeni na ventilima generiraju ekstremno smicanje i kavitaciju, pri čemu su tlak, broj prolaza i ulazna temperatura ključne varijable stresa; ovi uvidi podržavaju implementaciju mapiranja vrijeme–temperatura–smicanje i PAT koristeći analitiku koja ukazuje na stabilnost. [12–14]

Zahvale

Autori zahvaljuju Placeholder Laboratory na internim raspravama o analitici koja ukazuje na stabilnost i mapiranju procesa. [12]

Sukob interesa

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. [20]