Stabilità termodinamica di composti termolabili per la longevità nei processi high-shear

Stabilità termodinamica e cinetica di degradazione di composti termolabili per la longevità sotto stress da produzione ad alto taglio (high-shear)

Autori e affiliazioni

A. Researcher* (autore corrispondente), B. Engineer, C. Formulation Scientist

• Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Placeholder University
• Centro per l'Ingegneria di Processo, Placeholder Institute
• R&D per la Produzione Nutraceutica, Placeholder Company

Abstract

I composti termolabili associati alla longevità e i bioattivi polifenolici sono spesso soggetti a stress termici, ossidativi, di pH e meccanici accoppiati durante la produzione (ad es. miscelazione ad alto taglio, omogeneizzazione ad alta pressione e spray drying), che possono accelerare la degradazione chimica e ridurre la potenza somministrata. Sono pertanto necessari parametri quantitativi di stabilità rilevanti per il processo per definire spazi di progettazione (design space) producibili e guidare le strategie di formulazione protettiva. [1–3]

I metodi nella presente sintesi si concentrano sull'evidenza quantitativa estratta da studi che riportano:

• Transizioni termodinamiche/termiche valutate tramite DSC e TGA (fusione, inizio della decomposizione, transizioni vetrose e comportamento di perdita di massa a stadi)
• Cinetica di degradazione (modelli di pseudo-primo ordine/primo ordine, energie di attivazione di Arrhenius, dipendenze dal pH e misure del tempo alla frazione decomposta) per precursori di NAD⁺ (NR/NRH/NMN), stilbenoidi (sistemi correlati al resveratrolo), flavonoidi (quercetina, fisetina, rutina/esteri) e curcuminoidi. [4–11]

I risultati indicano che diversi composti rappresentativi per la longevità mostrano finestre di lavorazione termica strette in specifici stati fisici. Il cloruro di nicotinammide riboside (NRCl) mostra un inizio della fusione a 120.7 ± 0.3 °C con una rapida decomposizione post-fusione (ad es. 98% di degradazione a 130 °C tramite qNMR), mentre la degradazione acquosa segue una cinetica di pseudo-primo ordine con energie di attivazione di 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ a seconda del pH. [4]

Per il trans-resveratrolo, la cinetica di degradazione è fortemente dipendente dal pH e dalla temperatura (ad es. l'emivita diminuisce da 329 giorni a pH 1.2 a 3.3 minuti a pH 10) e l'estrapolazione dei test accelerati può risultare non-Arrhenius nelle matrici delle compresse. [7, 12]

Le operazioni unitarie ad alto taglio possono indurre riscaldamento locale e ambienti ossidativi, come dimostrato dall'omogeneizzazione ad alto taglio che aumenta la temperatura di uscita con la velocità di rotazione, in coincidenza con una perdita del 42.6% di acido ascorbico a 20,000 rpm, e dai meccanismi di omogeneizzazione ad alta pressione che coinvolgono taglio della valvola, cavitazione e turbolenza a >100 MPa. [13, 14]

Le conclusioni sottolineano l'integrazione dei dati di transizione termodinamica (DSC/TGA/Tg) con modelli cinetici (metodi di Arrhenius, non-Arrhenius e isoconversionali) per produrre mappe tempo-temperatura-taglio e selezionare razionalmente le strategie di mitigazione, inclusi incapsulamento, dispersioni solide amorfe, sistemi ciclodestrina/nanospugna, controllo dell'ossigeno e minimizzazione di taglio/temperatura. [15–18]

Parole chiave

bioattivi termolabili; cinetica di degradazione; Arrhenius; DSC; TGA; omogeneizzazione ad alta pressione; spray drying; precursori di NAD⁺

1. Introduzione

I composti rilevanti per la longevità sono sempre più formulati come nutraceutici, alimenti funzionali e sistemi di somministrazione avanzati, motivando percorsi di produzione che espongono i principi attivi a stress combinati, tra cui riscaldamento, contatto con l'ossigeno, attività dell'acqua, escursioni di pH e intenso apporto di energia meccanica. [3, 5, 14, 19]

Per le chimiche dei precursori di NAD⁺, la stabilità in fase acquosa e allo stato solido è centrale poiché la reattività può avvenire tramite idrolisi di motivi glicosidici o legati a fosfati, e poiché le temperature di processo possono superare le soglie di transizione allo stato solido che precedono la rapida decomposizione. [4, 6]

Per i polifenoli e i relativi attivi botanici, i vincoli di stabilità includono l'auto-ossidazione, l'epimerizzazione e l'ossidazione enzimatica a chinoni, che sono sensibili alla temperatura, al pH, agli ioni metallici e alla disponibilità di ossigeno durante la lavorazione. [17]

Un'implicazione pratica è che la progettazione della produzione non può fare affidamento esclusivamente sulla temperatura nominale della massa; deve invece integrare:

• Indicatori termodinamici come la transizione vetrosa, la fusione e l'inizio della decomposizione
• Modelli cinetici che catturino la dipendenza della degradazione da tempo, temperatura, pH, ossigeno e (dove misurabile) apporto di energia meccanica. [4, 9, 10, 14, 15]

Questo articolo sintetizza le evidenze quantitative su composti rappresentativi per la longevità e relativi bioattivi per i quali le fonti incluse forniscono esplicite transizioni termodinamiche e/o parametri cinetici, e collega tali dati ai profili di stress delle operazioni unitarie ad alto taglio, tra cui miscelazione ad alto taglio, omogeneizzazione ad alta pressione/microfluidizzazione, macinazione meccano-chimica e spray drying. [1, 14, 15, 20]

2. Quadro termodinamico

La stabilità termodinamica in contesti produttivi è valutata operativamente utilizzando eventi termici misurabili (DSC/TGA) e descrittori di stato (ad es. amorfo vs cristallino; temperatura di transizione vetrosa) che indicano quando un composto o una formulazione transita in stati con maggiore mobilità molecolare e quindi maggiori velocità di reazione o meccanismi differenti. [4, 9, 15]

2.1 Energia libera di Gibbs e stabilità di fase

Diverse fonti incluse calcolano esplicitamente le variazioni dell'energia libera di Gibbs per i processi di degradazione o distruzione termica, fornendo una misura termodinamica della fattibilità in condizioni specifiche. [8, 19]

• Per il borato di NR, la spontaneità della degradazione è stata valutata tramite un calcolo dell'energia libera di Gibbs, con un ΔG riportato di 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• Per la rutina e gli esteri di rutina con acidi grassi in condizioni pirolitiche, i valori di ΔG erano positivi (84–245 kJ·mol⁻¹) insieme a ΔH positivi (60–242 kJ·mol⁻¹), indicando un profilo di pirolisi endotermico e non spontaneo nell'analisi riportata. [8]

In termini di formalismo cinetico, diverse fonti applicano anche le relazioni dello stato di transizione e dell'energia libera per interpretare l'attivazione dell'idrolisi in sistemi come il complesso spiroborato di curcumina. [21]

2.2 Transizione vetrosa, fusione e inizio della decomposizione

DSC e TGA forniscono indicatori complementari del rischio di processo: gli eventi di fusione o rammollimento possono aumentare drasticamente la diffusione e consentire una rapida conversione chimica, mentre l'inizio della perdita di massa in TGA può indicare l'inizio della decomposizione irreversibile anche nell'apparente stato solido. [4, 9, 15]

• Per l'NRCl, la DSC indica un inizio della fusione a 120.7 ± 0.3 °C e un picco di fusione a 125.2 ± 0.2 °C, seguito da un immediato e netto evento esotermico con picco a 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• Per l'NMN, la decomposizione inizia a 160 °C e si completa entro 165 °C, con un picco DSC endotermico a 162 °C e un'entalpia di decomposizione di 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• Per la quercetina, un intenso endoterma DSC (massimo a 303 °C) è spesso erroneamente attribuito alla fusione, mentre i dati TGA indicano una decomposizione a 230 °C sovrapposta alla perdita di massa. [9]
• Per la curcumina sotto azoto, si osserva una decomposizione a più stadi a partire da 240 °C, con un residuo del 37% rimanente a 600 °C. [18]

2.3 Stabilità amorfa e cristallina

Le formulazioni amorfe possono migliorare la solubilità e la biodisponibilità, ma possono alterare il comportamento termico e la stabilità aumentando la mobilità molecolare rispetto alle forme cristalline, rendendo la temperatura di transizione vetrosa (Tg) un parametro critico di stabilità. [15, 16]

• Le dispersioni solide amorfe (ASD) di fisetina preparate meccano-chimicamente mostrano valori di Tg misurabili nelle seconde scansioni di riscaldamento e dimostrano spostamenti compositivi nella Tg coerenti con la miscibilità. [15]
• Per le nanospugne di resveratrolo e ossiresveratrolo, l'endoterma di fusione del resveratrolo scompare nelle formulazioni in nanospugna, a causa dell'incapsulamento e dell'amorfizzazione. [16]
• Per la quercetina, l'interpretazione combinata DSC/TGA suggerisce decomposizione e rilassamento/rammollimento strutturale nell'intervallo 150–350 °C. [9]

3. Modelli e parametri della cinetica di degradazione

Le fonti incluse impiegano vari modelli cinetici (ad es. primo ordine, pseudo-primo ordine, sigmoidale) e trattamenti della dipendenza dalla temperatura (ad es. comportamento di Arrhenius) per caratterizzare la degradazione. [4, 7, 22]

3.1 Modelli di ordine di reazione

Un approccio standard per la degradazione in fase di soluzione utilizza il modello integrato di primo ordine. [4, 11, 12]

• Per la degradazione dell'NRCl in soluzioni acquose, viene riportata una cinetica di pseudo-primo ordine. [4, 23]
• I marcatori di estratti vegetali sottoposti a spray drying dimostrano vari ordini di reazione, inclusi modelli di ordine zero e di secondo ordine per composti specifici. [20]

3.2 Trattamenti di Arrhenius ed Eyring

Le dipendenze della degradazione dalla temperatura sono spesso modellate utilizzando espressioni di tipo Arrhenius. [4, 10, 12]

• Per l'NRCl, le energie di attivazione variano da 75.4 a 82.8 kJ·mol⁻¹, con il pH che influenza tali valori. [4]
• Il trans-resveratrolo mostra un'energia di attivazione di 84.7 kJ·mol⁻¹ a pH 7.4. [12]
• La curcumina in vari media mostra energie di attivazione tra 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Metodi isoconversionali e model-free

I metodi isoconversionali (ad es. KAS, FWO, Friedman) vengono utilizzati per identificare la decomposizione multi-stadio e i cambiamenti di meccanismo. [8, 18, 25]

• Per la rutina e gli esteri di rutina con acidi grassi, le energie di attivazione variano con il grado di conversione. [8]
• I clatrati di resveratrolo–β-ciclodestrina mostrano aumenti dell'energia di attivazione con il grado di trasformazione. [25]

3.4 Degradazione termo-meccanica e ossidativa accoppiata

I processi di produzione ad alto taglio accoppiano lo stress meccanico con il riscaldamento locale e l'ossidazione, promuovendo percorsi di degradazione. [13, 14, 17]

• L'omogeneizzazione ad alto taglio aumenta significativamente le temperature di uscita con la velocità di rotazione e causa una grave degradazione dell'acido ascorbico dovuta alla temperatura elevata e all'ossidazione. [13]
• I meccanismi di omogeneizzazione ad alta pressione — come il taglio della valvola, la cavitazione e la turbolenza — inducono stress ossidativo e meccanico. [14]
• L'accoppiamento ossidativo accelera la degradazione della quercetina in ambienti ad alta temperatura e alto contenuto di ossigeno. [26]

4. Revisione delle classi di composti

La seguente sintesi sottolinea i parametri cinetici e termodinamici chiave rilevanti per i modelli di produzione, come energie di attivazione, costanti di velocità, emivite, inizio della decomposizione e vincoli relativi alla transizione vetrosa o alla fusione. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Precursori di NAD⁺

• La stabilità dei precursori di NAD⁺ è influenzata significativamente dalla suscettibilità all'idrolisi, dalla sensibilità alle transizioni termiche e dall'ossidazione guidata dall'ossigeno. [4, 5]
• La cinetica di degradazione dell'NRCl mostra un comportamento di pseudo-primo ordine, con energie di attivazione che vanno da 75.4 a 82.8 kJ·mol⁻¹, fortemente influenzate dal pH. [4]
• Allo stato solido, l'NRCl ha una finestra di lavorazione termica stretta, con una rapida degradazione che avviene al di sopra del suo punto di fusione di 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• L'NRH mostra una rapida degradazione in condizioni acide e in presenza di ossigeno, evidenziando la sua instabilità dovuta al suo legame N-glicosidico. [5]
• L'NMN si decompone a temperature superiori a 160 °C e mostra modelli di degradazione sensibili al pH e alla temperatura nelle soluzioni acquose. [6, 27, 28]

Percorso di degradazione dell'NMN

Il percorso primario di degradazione dell'NMN è descritto come l'idrolisi del legame fosfodiesterico che produce nicotinammide e ribosio-5-fosfato, con dipendenze dal pH descritte come idrolisi acido-catalizzata al di sotto di pH 4.5 e scissione mediata da basi al di sopra di pH 7.5. [28]

Stilbenoidi

Gli stilbenoidi includono il resveratrolo e composti correlati che mostrano una forte degradazione dipendente dal pH e dall'ossigeno. La loro stabilità nelle formulazioni reali può deviare dall'estrapolazione di Arrhenius a causa di effetti matrice e percorsi multipli. [7, 12, 29]

Nei sistemi acquosi, il trans-resveratrolo risulta essere stabile a pH acido, ma la sua degradazione aumenta esponenzialmente al di sopra di pH 6.8. L'emivita diminuisce da 329 giorni a pH 1.2 a 3.3 minuti a pH 10. [12]

A pH 7.4, la degradazione del trans-resveratrolo segue una cinetica di primo ordine attraverso le temperature studiate, con un'energia di attivazione di 84.7 kJ·mol^-1. [12]

I meccanismi di degradazione variano con il pH. In condizioni acide, i gruppi ossidrilici sono protetti dall'ossidazione radicalica da H₃O⁺, mentre in ambienti alcalini, gli ioni fenato aumentano la suscettibilità all'ossidazione, promuovendo la formazione di radicali fenossilici. Inoltre, l'ossigeno nel mezzo accelera le reazioni radicaliche che portano alla degradazione. [12]

Gli esperimenti di stabilità termica in soluzione acquosa (19 mg·L^-1) non mostrano cambiamenti spettrali significativi dopo 30 minuti a temperature fino a 70 °C. Tuttavia, temperature elevate portano a una diminuzione dell'assorbanza a 304 nm e nell'intervallo 270–350 nm, indicando una degradazione indotta termicamente. [30]

L'interpretazione meccanicistica degli esperimenti idrotermali propone la scissione ossidativa del doppio legame e la formazione di prodotti di degradazione, tra cui idrossi aldeidi, alcoli e idrossiacidi. L'analisi FTIR ha rivelato bande coerenti con la formazione di aldeidi e acidi carbossilici a 100–120 °C. [30]

Nelle matrici di compresse, la degradazione del resveratrolo segue una cinetica monoesponenziale di primo ordine con valori di k di 0.07140, 0.1937 e 0.231 mesi^-1 rispettivamente a 25, 30 e 40 °C. Tuttavia, la relazione ln(k) vs 1/T è non lineare e classificata come super-Arrhenius, suggerendo reazioni aggiuntive, percorsi multipli o effetti matrice a temperature più elevate. [7]

La ricerca indica che i test accelerati possono sovrastimare la degradazione, con gli autori che raccomandano metodi alternativi per determinare la cinetica di degradazione. [7]

Per i fenolici simili allo stilbene in sistemi secchi, i trattamenti termici come la sterilizzazione a vapore a 121 °C per 20 minuti causano perdite misurabili (ad es. diminuzione del 20.98% della pinosilvina per area di picco) e l'essiccazione in stufa a 105 °C per 24 ore porta a diminuzioni superiori al 50% per diversi fenolici. Tuttavia, la TGA indica temperature di inizio della decomposizione superiori a ~200 °C per i sistemi di pinosilvina. [31]

Flavonoidi

I flavonoidi mostrano una degradazione a più percorsi che è sensibile al pH, alla temperatura, all'ossigeno e alle interazioni formulatitive come il legame proteico. Il loro comportamento termico in DSC/TGA può comportare la sovrapposizione di decomposizione e rammollimento. [9, 22, 24]

Gli studi dimostrano che l'aumento del pH del mezzo da 6.0 a 7.5 accelera la degradazione, con la fisetina e la quercetina che subiscono aumenti rispettivamente di 24 e 12 volte nelle costanti di velocità di degradazione. Inoltre, l'innalzamento della temperatura sopra i 37 °C aumenta ulteriormente le costanti di velocità. [24]

• Per la fisetina: k è aumentato da 8.30×10^-3 a 0.202 h^-1 con l'aumento del pH, e a 0.490 h^-1 a 65 °C.
• Per la quercetina: k è aumentato da 2.81×10^-2 a 0.375 h^-1 con il pH ed è salito a 1.42 h^-1 a 65 °C. [24]

I co-ingredienti proteici possono mitigare la degradazione, come indicato dalla diminuzione dei valori di k in loro presenza. Ad esempio, il k della fisetina è diminuito da 3.58×10^-2 a 1.76×10^-2 h^-1, e il k della quercetina è diminuito da 7.99×10^-2 a 3.80×10^-2 h^-1. La stabilizzazione è attribuita a interazioni idrofobiche e legami a idrogeno, mentre l'SDS causa destabilizzazione. Ulteriori studi sono necessari per quantificare i contributi dei legami a idrogeno. [24]

Per la quercetina a 90 °C in prossimità della neutralità, si osservano forti effetti del pH. La costante di velocità di degradazione aumenta di circa cinque volte da pH 6.5 a 7.5, producendo prodotti di ossidazione intermedi come la quercetina chinone, con acido protocatecuico (PCA) e acido floroglucinolo carbossilico (PGCA) come prodotti finali. [22]

I sistemi ad alta temperatura (150 °C) accelerano la degradazione, con costanti di velocità riportate come 0.253 h^-1 sotto azoto, 0.868 h^-1 in ossigeno e 7.17 h^-1 in ossigeno con colesterolo. La perdita di quercetina aumenta dal 7.9% a 10 minuti in azoto al 20.4% in ossigeno, e diminuisce ulteriormente al 10.9% rimanente con colesterolo più ossigeno. [26]

L'analisi termica mostra che la quercetina ha un piccolo picco endotermico a 90–135 °C (associato a una lieve perdita di massa) e inizia a decomporsi a 230 °C. Un prominente endoterma DSC a 303 °C si sovrappone alla decomposizione, con i legami a idrogeno che vincolano il comportamento simile alla fusione e facilitano la decomposizione. [9]

Per la rutina (un glicoside della quercetina) e i suoi esteri di acidi grassi, la TGA indica che la rutina è termicamente stabile fino a 240 °C, mentre gli esteri mostrano temperature di degradazione iniziale inferiori e una maggiore perdita di massa durante le fasi principali di degradazione. Le energie di attivazione variano da 65 a 246 kJ·mol^-1 a seconda del grado di conversione. [8]

Sistemi carrier derivati dalle ciclodestrine

I sistemi carrier derivati dalle ciclodestrine forniscono un'altra strategia: i clatrati di resveratrolo–β-ciclodestrina mostrano eventi termici tra cui il rilascio di acqua vicino a 50 °C ed eventi di degradazione a temperature più elevate, e le energie libere di legame (ad es. −86 kJ·mol⁻¹ tramite MM/PBSA) quantificano le forti interazioni di inclusione. [25]

Encapsulamento in nanospugne

L'incapsulamento in nanospugne del resveratrolo elimina il suo endoterma di fusione DSC e fornisce fotoprotezione: il resveratrolo libero mostra una degradazione del 59.7% entro 15 minuti sotto esposizione UV, mentre le nanospugne di resveratrolo forniscono una protezione circa due volte superiore, coerente con l'incapsulamento che impedisce l'esposizione diretta ai raggi UV. [16]

Dispersioni solide amorfe

Le dispersioni solide amorfe possono essere ingegnerizzate tramite macinazione meccano-chimica, e il legame a idrogeno tra la fisetina e i gruppi esteri di Eudragit® è esplicitamente identificato, fornendo una base meccanicistica per la miscibilità e l'alterazione della Tg che può stabilizzare contro i cambiamenti dipendenti dalla cristallizzazione nel comportamento di dissoluzione. [15]

Selezione di eccipienti e carrier

La selezione degli eccipienti può alterare i meccanismi cinetici e gli esiti di stabilità, come riportato nei sistemi di estratti vegetali sottoposti a spray drying dove l'ordine di reazione e i tempi di frazione decomposta differiscono in base alle miscele di eccipienti, indicando una cinetica di degradazione dipendente dall'eccipiente. [20]

I co-ingredienti proteici possono stabilizzare i flavonoidi tramite interazioni idrofobiche, abbassando i valori di k per fisetina e quercetina, e la rottura di queste interazioni da parte dell'SDS supporta l'interpretazione che il legame idrofobico sia un meccanismo di stabilizzazione chiave. [24]

Controlli di ingegneria di processo

I controlli di processo che riducono l'esposizione termica e il contatto con l'ossigeno sono direttamente supportati da molteplici set di dati. [5, 18]

Per l'NRCl, l'evidenza DSC/qNMR indica che il superamento della regione di inizio della fusione (~120–130 °C) può produrre una degradazione estremamente rapida, supportando limiti superiori rigidi per la temperatura e il tempo di permanenza nelle operazioni allo stato solido riscaldate. [4]

Per l'NRH, la differenza tra l'emivita in aria e in N₂ a 25 °C implica che l'inertizzazione e l'esclusione dell'ossigeno possono essere sostanziali; gli autori riportano che i campioni sotto una coltre di N₂ a 4 °C non mostrano alcuna degradazione rilevabile dopo 60 giorni, mentre i campioni a 4 °C in aria mostrano una degradazione di circa il 10%. [5]

Per l'omogeneizzazione ad alto taglio, l'osservazione diretta che l'aumento degli rpm aumenta la temperatura di uscita ed è associato a una maggiore perdita di acido ascorbico sensibile all'ossidazione supporta misure ingegneristiche che limitano il riscaldamento guidato dal taglio (ad es. camicie di raffreddamento, tempi di miscelazione più brevi, aggiunta a stadi). [13]

Per lo spray drying, l'affermazione che l'esposizione all'ossigeno e al calore riduce i (poli)fenoli e che le alte temperature possono essere dannose per i fenolici termolabili supporta scelte come l'abbassamento della temperatura di uscita quando possibile e l'uso dell'incapsulamento per ridurre la sensibilità all'ossidazione e al calore. [3]

Antiossidanti e gestione dell'ossigeno

Le strategie basate su antiossidanti e gestione dell'ossigeno sono meccanicisticamente supportate attraverso i set di dati sui polifenoli. [12, 22]

Per la quercetina a 90 °C, gli antiossidanti come la cisteina riducono k, con 200 μmol·L⁻¹ di cisteina che producono una riduzione di k del ~43% rispetto al controllo; l'interpretazione meccanicistica considera la stabilizzazione della quercetina chinone e gli effetti di quenching dei radicali. [22]

Per il trans-resveratrolo, è esplicitamente riportato che l'ossigeno promuove le reazioni radicaliche che portano alla degradazione, supportando atmosfere di lavorazione inerti o barriere all'ossigeno ove possibile per la lavorazione acquosa alcalina/neutra. [12]

Nei sistemi liposomiali, è riportato che il resveratrolo limita l'ossidazione dello stigmasterolo neutralizzando i radicali liberi e integrandone la struttura nelle membrane lipidiche aumentandone la rigidità, riducendo la permeabilità all'ossigeno e agli agenti ossidanti, migliorando così la stabilità termica e ossidativa del sistema. [35]

Discussione

Attraverso la base di evidenze qui sintetizzata, il modello quantitativo più forte è che il microambiente chimico (pH, ossigeno, presenza di acqua) può dominare gli esiti di stabilità anche a temperature modeste, e che diversi bioattivi mostrano nette discontinuità di stabilità a specifiche soglie di transizione termica. [4, 5, 12]

Per i precursori di NAD⁺, il set di dati NRCl evidenzia un doppio regime: in soluzione acquosa, l'idrolisi di pseudo-primo ordine può essere modellata con energie di attivazione di Arrhenius e un aumento della velocità di circa due volte per ogni 10 °C, mentre allo stato solido una stretta regione intorno a 120–130 °C corrisponde alla fusione seguita immediatamente da una rapida decomposizione. [4]

Per il resveratrolo, emerge un rischio di processo dominante dalla sensibilità al pH: l'emivita crolla da lunghe durate a pH acido a pochi minuti ad alto pH, mentre l'ossigeno promuove reazioni radicaliche, indicando che le operazioni ad alto taglio che aumentano il trasferimento di ossigeno e l'alcalinità locale potrebbero essere sproporzionatamente dannose anche se la temperatura della massa rimane moderata. [12]

Per i flavonoidi, l'ossidazione via intermedi chinonici e i meccanismi di deprotonazione dipendenti dal pH (quercetina) si combinano con l'ossidazione ad alta temperatura e l'accoppiamento a catena radicalica (ad es. ossigeno più colesterolo), suggerendo che le formulazioni contenenti lipidi e l'esposizione all'ossigeno possono amplificare fortemente i percorsi di perdita ossidativa. [22, 26]

Per la curcumina, esiste una tensione meccanicistica tra le narrazioni guidate dall'idrolisi (in alcuni lavori sui tamponi gastrointestinali) e quelle guidate dall'auto-ossidazione (nei lavori focalizzati sulle micelle), ma entrambe convergono su un forte effetto del pH e sul ruolo protettivo dei microambienti idrofobici e della limitazione dell'ossigeno. [11, 32]

A livello di operazione unitaria, i processi ad alto taglio possono agire principalmente come acceleratori indiretti generando calore e aumentando la suscettibilità ossidativa; ciò è dimostrato direttamente nell'omogeneizzazione ad alto taglio dove la velocità di rotazione aumenta la temperatura di uscita e coincide con la perdita ossidativa dell'acido ascorbico. [13]

HPH/UHPH introducono un'ulteriore complessità perché la regione della valvola impone taglio estremo, cavitazione e turbolenza, e può generare temperature locali elevate, sebbene i tempi di permanenza possano essere molto brevi (ad es. <0.2 s nelle descrizioni UHPH), implicando che gli esiti chimici possono dipendere dal fatto che la degradazione sia controllata da processi radicalici veloci, fasi limitate dalla diffusione o fasi di attivazione termica più lente. [14, 34]

Infine, diverse fonti sottolineano che la modellazione della stabilità deve essere convalidata meccanicisticamente nella matrice pertinente: i dati sulle compresse di resveratrolo mostrano un comportamento non-Arrhenius ed effetti matrice che limitano l'estrapolazione generale di Arrhenius dai test accelerati, e i marcatori di estratti vegetali sottoposti a spray drying mostrano ordini cinetici e tempi di frazione decomposta dipendenti dall'eccipiente. [7, 20]

Conclusioni

I marcatori quantitativi di transizione termodinamica (DSC/TGA) e la cinetica di degradazione (k, t_1/2, E_a, energie di attivazione dipendenti dalla conversione) forniscono una base rilevante per il processo per la progettazione di condizioni di produzione che preservino la potenza dei composti termolabili per la longevità e dei relativi bioattivi. [4, 8, 9]

Per i precursori di NAD⁺, l'NRCl mostra una stretta finestra di lavorazione termica vicino alla fusione seguita da una rapida decomposizione, mentre la cinetica acquosa mostra un comportamento di pseudo-primo ordine dipendente dal pH con energie di attivazione di 75–83 kJ·mol⁻¹ che possono parametrizzare i modelli di esposizione termica. [4]

Per il resveratrolo, il pH e l'ossigeno sono variabili dominanti, con l'emivita che crolla da centinaia di giorni a pH acido a pochi minuti ad alto pH, e le matrici di formulazione possono produrre un comportamento non-Arrhenius che complica l'estrapolazione dai test accelerati. [7, 12]

Per i flavonoidi e i curcuminoidi, i percorsi di ossidazione (intermedi chinonici per la quercetina; auto-ossidazione per la curcumina) motivano strategie di controllo dell'ossigeno e di incapsulamento idrofobico, che si dimostrano quantitativamente in grado di estendere l'emivita di ordini di grandezza nei sistemi micellari e in modo sostanziale nelle emulsioni di Pickering prodotte sotto miscelazione ad alto taglio. [1, 10, 22, 32]

Per le operazioni unitarie ad alto taglio, le evidenze disponibili mostrano che il taglio può elevare la temperatura e promuovere l'ossidazione (miscelazione ad alto taglio) e che i processi ad alta pressione basati su valvole generano taglio estremo e cavitazione, con pressione, numero di passaggi e temperatura di ingresso come variabili di stress chiave; queste intuizioni supportano l'implementazione della mappatura tempo-temperatura-taglio e della PAT utilizzando analisi indicatrici di stabilità. [12–14]

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano Placeholder Laboratory per le discussioni interne sulle analisi indicatrici di stabilità e sulla mappatura dei processi. [12]

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano l'assenza di conflitti di interesse. [20]