Yüksek Kesme (High-Shear) İşlemede Termolabil Longevity Bileşiklerinin Termodinamik Stabilitesi

Yüksek Kesmeli Üretim Stresi Altında Termolabil Longevity Bileşiklerinin Termodinamik Stabilitesi ve Degradasyon Kinetiği

Yazarlar ve Bağlı Kuruluşlar

A. Researcher* (sorumlu yazar), B. Engineer, C. Formulation Scientist

• Eczacılık Bilimleri Bölümü, Placeholder University
• Proses Mühendisliği Merkezi, Placeholder Institute
• Nütrasötik Üretim Ar-Ge, Placeholder Company

Özet

Termolabil longevity ile ilişkili bileşikler ve polifenolik biyoaktifler, üretim sırasında (örneğin; yüksek kesmeli karıştırma, yüksek basınçlı homojenizasyon ve püskürtmeli kurutma) sıklıkla birleşik termal, oksidatif, pH ve mekanik streslere maruz kalır; bu durum kimyasal degradasyonu hızlandırabilir ve hedeflenen potens değerini düşürebilir. Bu nedenle, üretilebilir tasarım alanlarını tanımlamak ve koruyucu formülasyon stratejilerine rehberlik etmek için kantitatif ve prosese uygun stabilite parametrelerine ihtiyaç duyulmaktadır. [1–3]

Bu sentezdeki yöntemler, aşağıdaki hususları rapor eden çalışmalardan elde edilen kantitatif kanıtlara odaklanmaktadır:

• DSC ve TGA ile değerlendirilen termodinamik/termal geçişler (erime, bozunma başlangıcı, cam geçişleri ve kademeli kütle kaybı davranışı)
• NAD⁺ öncülleri (NR/NRH/NMN), stilbenoidler (resveratrol ile ilgili sistemler), flavonoidler (quercetin, fisetin, rutin/esterler) ve kurkuminoidler için degradasyon kinetiği (sözde birinci derece/birinci derece modeller, Arrhenius aktivasyon enerjileri, pH bağımlılıkları ve parçalanma süresi ölçümleri). [4–11]

Sonuçlar, birkaç temsili longevity bileşiğinin belirli fiziksel durumlarda dar termal işleme pencereleri sergilediğini göstermektedir. Nicotinamide riboside chloride (NRCl), 120.7 ± 0.3 °C'de erime başlangıcı ve erime sonrası hızlı bozunma (örneğin, qNMR ile 130 °C'de %98 degradasyon) gösterirken, sulu degradasyon pH'a bağlı olarak 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ aktivasyon enerjileri ile sözde birinci derece kinetiği izlemektedir. [4]

trans-resveratrol için degradasyon kinetiği güçlü bir şekilde pH ve sıcaklığa bağımlıdır (örneğin, yarı ömür pH 1.2'de 329 günden pH 10'da 3.3 dakikaya düşmektedir) ve tablet matrislerinde hızlandırılmış test ekstrapolasyonu Arrhenius dışı (non-Arrhenius) olabilir. [7, 12]

Yüksek kesmeli ünite operasyonları, yerel ısınmaya ve oksidatif ortamlara neden olabilir; bu durum, yüksek kesmeli homojenizasyonun rotasyonel hızla birlikte çıkış sıcaklığını artırması ve 20,000 rpm'de %42.6 askorbik asit kaybıyla çakışması ve >100 MPa'da valf kesmesi, kavitasyon ve türbülans içeren yüksek basınçlı homojenizasyon mekanizmalarıyla gösterilmiştir. [13, 14]

Sonuçlar, zaman-sıcaklık-kesme haritaları oluşturmak ve enkapsülasyon, amorf katı dispersiyonlar, siklodekstrin/nanosünger sistemleri, oksijen kontrolü ve kesme/sıcaklık minimizasyonu dahil olmak üzere rasyonel hafifletme stratejilerini seçmek için termodinamik geçiş verilerinin (DSC/TGA/Tg) kinetik modellerle (Arrhenius, Arrhenius dışı ve izokonversiyonel yöntemler) entegre edilmesini vurgulamaktadır. [15–18]

Anahtar Kelimeler

termolabil biyoaktifler; degradasyon kinetiği; Arrhenius; DSC; TGA; yüksek basınçlı homojenizasyon; püskürtmeli kurutma; NAD⁺ öncülleri

1. Giriş

Longevity ile ilgili bileşikler, her geçen gün daha fazla nütrasötikler, fonksiyonel gıdalar ve gelişmiş taşıyıcı sistemler olarak formüle edilmekte; bu durum, aktif maddelerin ısıtma, oksijen teması, su aktivitesi, pH değişimleri ve yoğun mekanik enerji girişi gibi birleşik stres faktörlerine maruz kaldığı üretim yollarını tetiklemektedir. [3, 5, 14, 19]

NAD⁺ öncül kimyaları için, sulu ve katı hal stabilitesi merkezidir; çünkü reaktivite, glikozidik veya fosfat bağlı motiflerin hidrolizi yoluyla meydana gelebilir ve işlem sıcaklıkları, hızlı bozunmadan önceki katı hal geçiş eşiklerini aşabilir. [4, 6]

Polifenoller ve ilgili botanik aktifler için stabilite kısıtlamaları arasında, işleme sırasında sıcaklık, pH, metal iyonları ve oksijen mevcudiyetine duyarlı olan otoksidasyon, epimerizasyon ve kinonlara enzimatik oksidasyon yer alır. [17]

Pratik bir sonuç olarak, üretim tasarımı yalnızca nominal dökme sıcaklığına güvenemez; bunun yerine aşağıdakileri entegre etmelidir:

• Cam geçişi, erime ve bozunma başlangıcı gibi termodinamik göstergeler
• Degradasyonun zamana, sıcaklığa, pH'a, oksijene ve (ölçülebildiği yerlerde) mekanik enerji girişine bağımlılığını yakalayan kinetik modeller. [4, 9, 10, 14, 15]

bu makale, dahil edilen kaynakların açık termodinamik geçişler ve/veya kinetik parametreler sağladığı temsili longevity bileşikleri ve ilgili biyoaktifler hakkındaki kantitatif kanıtları sentezlemekte ve bu verileri yüksek kesmeli karıştırma, yüksek basınçlı homojenizasyon/mikroakışkanlaştırma, mekanokimyasal öğütme ve püskürtmeli kurutma dahil olmak üzere yüksek kesmeli ünite operasyonlarının stres profilleriyle ilişkilendirmektedir. [1, 14, 15, 20]

2. Termodinamik Çerçeve

Üretim bağlamında termodinamik stabilite, bir bileşiğin veya formülasyonun daha yüksek moleküler mobiliteye ve dolayısıyla daha yüksek reaksiyon hızlarına veya farklı mekanizmalara sahip durumlara ne zaman geçtiğini gösteren ölçülebilir termal olaylar (DSC/TGA) ve durum tanımlayıcıları (örneğin; amorf ve kristal karşılaştırması; cam geçiş sıcaklığı) kullanılarak operasyonel olarak değerlendirilir. [4, 9, 15]

2.1 Gibbs Serbest Enerjisi ve Faz Stabilitesi

Dahil edilen birkaç kaynak, degradasyon süreçleri veya termal yıkım için Gibbs serbest enerjisi değişimlerini açıkça hesaplayarak belirli koşullar altında fizibiliteye dair termodinamik bir ölçü sağlamaktadır. [8, 19]

• NR borat için, degradasyonun kendiliğindenliği bir Gibbs serbest enerjisi hesaplaması yoluyla değerlendirilmiş ve ΔG, 2.43 kcal·mol⁻¹ olarak rapor edilmiştir. [19]
• Pirolitik koşullar altında rutin ve yağ asidi rutin esterleri için, ΔG değerleri pozitif (84–245 kJ·mol⁻¹) ve ΔH değerleri de pozitif (60–242 kJ·mol⁻¹) olup, rapor edilen analizde endotermik ve kendiliğinden olmayan bir piroliz profiline işaret etmektedir. [8]

Kinetik formalizm açısından, birkaç kaynak kurkumin spiroborat kompleksi gibi sistemlerde hidroliz aktivasyonunu yorumlamak için geçiş durumu ve serbest enerji ilişkilerini de uygulamaktadır. [21]

2.2 Cam Geçişi, Erime ve Bozunma Başlangıcı

DSC ve TGA, proses riski hakkında tamamlayıcı belirteçler sağlar: erime veya yumuşama olayları difüzyonu keskin bir şekilde artırabilir ve hızlı kimyasal dönüşümü mümkün kılabilir; TGA kütle kaybı başlangıcı ise görünür katı halde bile geri dönüşü olmayan bozunmanın başladığını gösterebilir. [4, 9, 15]

• NRCl için DSC, 120.7 ± 0.3 °C'de bir erime başlangıcı ve 125.2 ± 0.2 °C'de bir erime zirvesi, ardından 130.8 ± 0.3 °C'de zirve yapan ani ve keskin bir ekzotermik olay göstermektedir. [4]
• NMN için bozunma 160 °C'de başlar ve 165 °C'de tamamlanır; 162 °C'de bir endotermik DSC zirvesi ve 184 kJ·mol⁻¹ bozunma entalpisi görülür. [6]
• Quercetin için yoğun bir DSC endotermi (maksimum 303 °C) sıklıkla yanlışlıkla erimeye atfedilir, oysa TGA verileri 230 °C'de kütle kaybıyla örtüşen bir bozunmaya işaret eder. [9]
• Azot altındaki kurkumin için, 240 °C'den başlayarak çok aşamalı bir bozunma gözlemlenir ve 600 °C'de %37 kalıntı kalır. [18]

2.3 Amorf ve Kristal Stabilite

Amorf formülasyonlar çözünürlüğü ve biyoyararlanımı artırabilir ancak kristal formlara göre moleküler mobiliteyi artırarak termal davranışı ve stabiliteyi değiştirebilir, bu da cam geçiş sıcaklığını (Tg) kritik bir stabilite parametresi haline getirir. [15, 16]

• Mekanokimyasal olarak hazırlanan fisetin amorf katı dispersiyonları (ASD'ler), ikinci ısıtma taramalarında ölçülebilir Tg değerleri sergiler ve karışabilirlikle tutarlı Tg bileşimsel kaymaları gösterir. [15]
• Resveratrol ve oksi-resveratrol nanosüngerleri için, resveratrolün erime endotermi nanosünger formülasyonlarında kaybolur; bu durum enkapsülasyon ve amorfizasyona atfedilir. [16]
• Quercetin için birleşik DSC/TGA yorumu, 150–350 °C aralığında bozunma ve yapısal gevşeme/yumuşama olduğunu ileri sürer. [9]

3. Degradasyon Kinetiği Modelleri ve Parametreleri

Dahil edilen kaynaklar, degradasyonu karakterize etmek için çeşitli kinetik modeller (örneğin; birinci derece, sözde birinci derece, sigmoidal) ve sıcaklık bağımlılığı yaklaşımları (örneğin; Arrhenius davranışı) kullanmaktadır. [4, 7, 22]

3.1 Reaksiyon Derecesi Modelleri

Çözelti fazı degradasyonu için standart bir yaklaşım, entegre birinci derece modeli kullanır. [4, 11, 12]

• Sulu çözeltilerdeki NRCl degradasyonu için sözde birinci derece kinetiği rapor edilmiştir. [4, 23]
• Püskürtmeli kurutulmuş bitki özü belirteçleri, belirli bileşikler için sıfırıncı derece ve ikinci derece modeller dahil olmak üzere değişen reaksiyon dereceleri sergilemektedir. [20]

3.2 Arrhenius ve Eyring Yaklaşımları

Degradasyonun sıcaklık bağımlılıkları genellikle Arrhenius tipi ifadeler kullanılarak modellenir. [4, 10, 12]

• NRCl için aktivasyon enerjileri 75.4 ile 82.8 kJ·mol⁻¹ arasında değişmekte olup, pH bu değerleri etkilemektedir. [4]
• trans-resveratrol, pH 7.4'te 84.7 kJ·mol⁻¹ aktivasyon enerjisi sergiler. [12]
• Çeşitli ortamlardaki kurkumin, 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹ arasında aktivasyon enerjileri gösterir. [11]

3.3 İzokonversiyonel ve Modelsiz Yöntemler

İzokonversiyonel yöntemler (örneğin; KAS, FWO, Friedman), çok adımlı bozunmayı ve mekanizma değişikliklerini tanımlamak için kullanılır. [8, 18, 25]

• Rutin ve yağ asidi rutin esterleri için aktivasyon enerjileri dönüşüm derecesine göre değişir. [8]
• Resveratrol–β-siklodekstrin klatratları, dönüşüm derecesi ile birlikte aktivasyon enerjisi artışı gösterir. [25]

3.4 Birleşik Termo-Mekanik ve Oksidatif Degradasyon

Yüksek kesmeli üretim süreçleri, mekanik stresi yerel ısınma ve oksidasyon ile birleştirerek degradasyon yollarını teşvik eder. [13, 14, 17]

• Yüksek kesmeli homojenizasyon, rotasyonel hızla birlikte çıkış sıcaklıklarını önemli ölçüde artırır ve yüksek sıcaklık ile oksidasyon nedeniyle ciddi askorbik asit degradasyonuna neden olur. [13]
• Valf kesmesi, kavitasyon ve türbülans gibi yüksek basınçlı homojenizasyon mekanizmaları oksidatif ve mekanik stresi tetikler. [14]
• Oksidatif eşleşme, yüksek sıcaklıklı ve yüksek oksijenli ortamlarda quercetin degradasyonunu hızlandırır. [26]

4. Bileşik Sınıfı İncelemesi

Aşağıdaki sentez; aktivasyon enerjileri, hız sabitleri, yarı ömürler, bozunma başlangıçları ve cam geçişi veya erime ile ilgili kısıtlamalar gibi üretim modelleri için ilgili temel kinetik ve termodinamik parametreleri vurgulamaktadır. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ Öncülleri

• NAD⁺ öncül stabilitesi, hidroliz duyarlılığı, termal geçişlere olan hassasiyet ve oksijen kaynaklı oksidasyondan önemli ölçüde etkilenir. [4, 5]
• NRCl degradasyon kinetiği, pH'dan güçlü bir şekilde etkilenen 75.4 ile 82.8 kJ·mol⁻¹ arasında değişen aktivasyon enerjileri ile sözde birinci derece davranış sergiler. [4]
• Katı halde NRCl, 120.7 ± 0.3 °C'lik erime noktasının üzerinde meydana gelen hızlı degradasyon ile dar bir termal işleme penceresine sahiptir. [4]
• NRH, asidik koşullar altında ve oksijen varlığında hızlı degradasyon göstererek N-glikozidik bağı nedeniyle instabilitesini ortaya koyar. [5]
• NMN, 160 °C'nin üzerindeki sıcaklıklarda bozunur ve sulu çözeltilerde pH ve sıcaklığa duyarlı degradasyon paternleri sergiler. [6, 27, 28]

NMN Degradasyon Yolu

Birincil NMN degradasyon yolu, nikotinamid ve riboz-5-fosfat üreten fosfodiester bağının hidrolizi olarak tanımlanır; pH bağımlılıkları pH 4.5'in altında asit katalizli hidroliz ve pH 7.5'in üzerinde baz aracılı bölünme olarak tarif edilir. [28]

Stilbenoidler

Stilbenoidler, güçlü pH ve oksijen bağımlı degradasyon sergileyen resveratrol ve ilgili bileşikleri içerir. Gerçek formülasyonlardaki stabiliteleri, matris etkileri ve çoklu yollar nedeniyle Arrhenius ekstrapolasyonundan sapabilir. [7, 12, 29]

Sulu sistemlerde, trans-resveratrolün asidik pH'da stabil olduğu, ancak degradasyonunun pH 6.8'in üzerinde katlanarak arttığı rapor edilmiştir. Yarı ömür pH 1.2'de 329 günden pH 10'da 3.3 dakikaya düşer. [12]

pH 7.4'te, trans-resveratrol degradasyonu incelenen sıcaklıklarda 84.7 kJ·mol^-1 aktivasyon enerjisi ile birinci derece kinetiği izler. [12]

Degradasyon mekanizmaları pH ile değişir. Asidik koşullarda hidroksil grupları H₃O⁺ tarafından radikal oksidasyondan korunurken, alkali ortamlarda fenat iyonları oksidasyona duyarlılığı artırarak fenoksi radikali oluşumunu teşvik eder. Ek olarak, ortamdaki oksijen degradasyona yol açan radikal reaksiyonları hızlandırır. [12]

Sulu çözeltideki (19 mg·L^-1) termal stabilite deneyleri, 70 °C'ye kadar olan sıcaklıklarda 30 dakika sonra önemli bir spektral değişiklik göstermez. Ancak yükselen sıcaklıklar, 304 nm'de ve 270–350 nm aralığında absorbansın azalmasına neden olarak termal kaynaklı degradasyona işaret eder. [30]

Hidrotermal deneylerin mekanistik yorumu, çift bağın oksidatif bölünmesini ve hidroksi aldehitler, alkoller ve hidroksi asitler dahil degradasyon ürünlerinin oluşumunu önermektedir. FTIR analizi, 100–120 °C'de aldehit ve karboksilik asit oluşumuyla tutarlı bantlar ortaya koymuştur. [30]

Tablet matrislerinde, resveratrol degradasyonu 25, 30 ve 40 °C'de sırasıyla 0.07140, 0.1937 ve 0.231 ay^-1 k değerleri ile birinci derece monoeksponansiyel kinetiği izler. Bununla birlikte, ln(k) ve 1/T ilişkisi doğrusal değildir ve süper-Arrhenius olarak sınıflandırılır; bu durum yüksek sıcaklıklarda ek reaksiyonlara, çoklu yollara veya matris etkilerine işaret eder. [7]

Araştırmalar, hızlandırılmış testlerin degradasyonu fazla tahmin edebileceğini göstermekte ve yazarlar degradasyon kinetiğini belirlemek için alternatif yöntemler önermektedir. [7]

Kuru sistemlerdeki stilben benzeri fenolikler için, 121 °C'de 20 dakika boyunca buhar sterilizasyonu gibi termal işlemler ölçülebilir kayıplara neden olur (örneğin, pinosilvinin pik alanına göre %20.98 azalması) ve 105 °C'de 24 saat fırında kurutma, birkaç fenolik için %50'den fazla azalmaya yol açar. Ancak TGA, pinosilvin sistemleri için 200 °C'nin üzerinde bozunma başlangıç sıcaklıkları göstermektedir. [31]

Flavonoidler

Flavonoidler, pH, sıcaklık, oksijen ve protein bağlanması gibi formülasyon etkileşimlerine duyarlı çok yollu degradasyon sergilerler. DSC/TGA'daki termal davranışları, örtüşen bozunma ve yumuşamayı içerebilir. [9, 22, 24]

Çalışmalar, ortam pH'ının 6.0'dan 7.5'e çıkarılmasının degradasyonu hızlandırdığını, fisetin ve quercetin'in sırasıyla degradasyon hızı sabitlerinde 24 kat ve 12 kat artış yaşadığını göstermektedir. Ayrıca sıcaklığın 37 °C'nin üzerine çıkarılması hız sabitlerini daha da artırmaktadır. [24]

• Fisetin için: pH yükseltildikçe k değeri 8.30×10^-3'ten 0.202 sa^-1'e ve 65 °C'de 0.490 sa^-1'e çıkmıştır.
• Quercetin için: k değeri pH ile 2.81×10^-2'den 0.375 sa^-1'e çıkmış ve 65 °C'de 1.42 sa^-1'e yükselmiştir. [24]

Protein yardımcı bileşenleri, varlıklarında azalan k değerlerinin de gösterdiği üzere degradasyonu hafifletebilir. Örneğin, fisetin k değeri 3.58×10^-2'den 1.76×10^-2 sa^-1'e, quercetin k değeri ise 7.99×10^-2'den 3.80×10^-2 sa^-1'e düşmüştür. Stabilizasyon, hidrofobik etkileşimlere ve hidrojen bağına atfedilirken, SDS destabilizasyona neden olmaktadır. Hidrojen bağı katkılarını kantitatif olarak belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. [24]

Nötrlüğe yakın 90 °C'deki quercetin için güçlü pH etkileri gözlenmektedir. Degradasyon hızı sabiti pH 6.5'ten 7.5'e yaklaşık beş kat artarak quercetin kinon gibi ara oksidasyon ürünleri ve son ürün olarak protokateşuik asit (PCA) ve floroglusinol karboksilik asit (PGCA) verir. [22]

Yüksek sıcaklıklı sistemler (150 °C) degradasyonu hızlandırır; hız sabitleri azot altında 0.253 sa^-1, oksijende 0.868 sa^-1 ve oksijenli kolesterolde 7.17 sa^-1 olarak bildirilmiştir. Quercetin kaybı, azotta 10 dakikada %7.9'dan oksijende %20.4'e yükselir ve kolesterol artı oksijen ile %10.9 kalan seviyesine kadar geriler. [26]

Termal analiz, quercetin'in 90–135 °C'de küçük bir endotermik zirveye (küçük kütle kaybıyla ilişkili) sahip olduğunu ve 230 °C'de bozunmaya başladığını gösterir. 303 °C'deki belirgin bir DSC endotermi bozunma ile örtüşür; hidrojen bağı hem erime benzeri davranışı kısıtlamakta hem de bozunmayı kolaylaştırmaktadır. [9]

Rutin (bir quercetin glikozidi) ve yağ asidi esterleri için TGA, rutinin 240 °C'ye kadar termal olarak stabil olduğunu, oysa esterlerin daha düşük başlangıç degradasyon sıcaklıkları ve ana degradasyon aşamalarında daha yüksek kütle kaybı sergilediğini göstermektedir. Aktivasyon enerjileri, dönüşüm derecesine bağlı olarak 65 ile 246 kJ·mol^-1 arasında değişmektedir. [8]

Siklodekstrin Türevi Taşıyıcı Sistemler

Siklodekstrin türevi taşıyıcı sistemler başka bir strateji sunar: resveratrol–β-siklodekstrin klatratları, 50 °C civarında su salınımı ve daha yüksek sıcaklıklı degradasyon olayları dahil olmak üzere termal olaylar gösterir ve bağlanma serbest enerjileri (örneğin, MM/PBSA ile −86 kJ·mol⁻¹) güçlü inklüzyon etkileşimlerini kantitatif olarak tanımlar. [25]

Nanosünger Enkapsülasyonu

Resveratrolün nanosünger enkapsülasyonu DSC erime endotermini ortadan kaldırır ve fotokoruma sağlar: serbest resveratrol UV maruziyeti altında 15 dakika içinde %59.7 degradasyon gösterirken, resveratrol nanosüngerleri, enkapsülasyonun doğrudan UV maruziyetini önlemesiyle tutarlı olarak yaklaşık iki kat koruma sağlar. [16]

Amorf Katı Dispersiyonlar

Amorf katı dispersiyonlar mekanokimyasal öğütme yoluyla tasarlanabilir; fisetin ve Eudragit® ester grupları arasındaki hidrojen bağı açıkça tanımlanmış olup, bu durum karışabilirlik ve çözünme davranışındaki kristalleşmeye bağlı değişikliklere karşı stabilize edebilen değişmiş Tg için mekanistik bir temel sağlar. [15]

Eksipiyan ve Taşıyıcı Seçimi

Eksipiyan seçimi, reaksiyon derecesi ve bozunma sürelerinin eksipiyan karışımlarına göre farklılık gösterdiği püskürtmeli kurutulmuş bitki özü sistemlerinde rapor edildiği üzere, kinetik mekanizmaları ve stabilite sonuçlarını değiştirebilir ve eksipiyana bağımlı degradasyon kinetiğine işaret eder. [20]

Protein yardımcı bileşenleri, fisetin ve quercetin için k değerlerini düşürerek flavonoidleri hidrofobik etkileşimler yoluyla stabilize edebilir; SDS'nin bu etkileşimleri bozması, hidrofobik bağlanmanın temel bir stabilize edici mekanizma olduğu yorumunu destekler. [24]

Proses Mühendisliği Kontrolleri

Termal maruziyeti ve oksijen temasını azaltan proses kontrolleri, birden fazla veri seti tarafından doğrudan desteklenmektedir. [5, 18]

NRCl için DSC/qNMR kanıtları, erime başlangıcı bölgesinin (~120–130 °C) aşılmasının son derece hızlı degradasyona neden olabileceğini göstermekte ve ısıtmalı katı hal operasyonlarında sıcaklık ve kalış süresi üzerinde kesin üst sınırları desteklemektedir. [4]

NRH için, hava ve N₂ altındaki yarı ömür farkı 25 °C'de inertleştirme ve oksijen dışlamasının önemli olabileceğini gösterir; yazarlar, 4 °C'de N₂ battaniyesi altındaki örneklerin 60 gün sonra saptanabilir bir degradasyon göstermediğini, 4 °C'de havadaki örneklerin ise ~%10 degradasyon gösterdiğini rapor etmektedir. [5]

Yüksek kesmeli homojenizasyon için, rpm artışının çıkış sıcaklığını artırdığı ve oksidasyona duyarlı askorbik asidin daha yüksek kaybıyla ilişkili olduğu doğrudan gözlemi, kesme kaynaklı ısınmayı sınırlayan mühendislik önlemlerini (örneğin; soğutma ceketleri, daha kısa karıştırma süreleri, aşamalı ekleme) desteklemektedir. [13]

Püskürtmeli kurutma için, oksijen ve ısı maruziyetinin (poli)fenolleri azalttığı ve yüksek sıcaklıkların termolabil fenolikler için zararlı olabileceği iddiası, mümkün olduğunda çıkış sıcaklığının düşürülmesi ve oksidasyon ile ısı hassasiyetini azaltmak için enkapsülasyon kullanılması gibi seçenekleri desteklemektedir. [3]

Antioksidanlar ve Oksijen Yönetimi

Antioksidan ve oksijen yönetimi stratejileri polifenol veri setlerinde mekanistik olarak desteklenmektedir. [12, 22]

90 °C'deki quercetin için, sistein gibi antioksidanlar k değerini düşürür; 200 μmol·L⁻¹ sistein kontrol grubuna kıyasla k değerinde ~%43 azalma sağlar ve mekanistik yorum, quercetin kinonun stabilizasyonunu ve radikal sönümleme etkilerini dikkate alır. [22]

trans-resveratrol için oksijenin, degradasyona yol açan radikal reaksiyonları açıkça teşvik ettiği rapor edilmiştir; bu durum alkali/nötr sulu işleme için mümkün olduğunda inert işleme atmosferlerini veya oksijen bariyerlerini destekler. [12]

Lipozomal sistemlerde, resveratrolün serbest radikalleri nötralize ederek stigmasterol oksidasyonunu sınırladığı ve lipid çift katmanlarına entegre olarak sertliği artırdığı, oksijene ve oksitleyici ajanlara karşı geçirgenliği azalttığı, böylece sistemin termal ve oksidatif stabilitesini artırdığı bildirilmiştir. [35]

Tartışma

Burada sentezlenen kanıt tabanı genelinde en güçlü kantitatif patern, kimyasal mikroçevrenin (pH, oksijen, su varlığı) ılımlı sıcaklıklarda bile stabilite sonuçlarını domine edebilmesi ve birkaç biyoaktifin belirli termal geçiş eşiklerinde keskin stabilite süreksizlikleri sergilemesidir. [4, 5, 12]

NAD⁺ öncülleri için NRCl veri seti ikili bir rejimi vurgular: sulu çözeltide, sözde birinci derece hidroliz Arrhenius aktivasyon enerjileri ve her 10 °C'de yaklaşık iki kat hız artışı ile modellenebilirken; katı halde 120–130 °C civarındaki dar bir bölge, erimeyi ve hemen ardından gelen hızlı bozunmayı karşılar. [4]

Resveratrol için, baskın bir proses riski pH hassasiyetinden kaynaklanır: yarı ömür asidik pH'daki uzun sürelerden yüksek pH'daki dakikalara inerken, oksijen radikal reaksiyonlarını teşvik eder; bu durum oksijen transferini ve yerel alkaliniteyi artıran yüksek kesmeli operasyonların, dökme sıcaklığı ılımlı kalsa bile orantısız şekilde zarar verici olabileceğini gösterir. [12]

Flavonoidler için, kinon ara ürünleri yoluyla oksidasyon ve pH'a bağlı deprotonasyon mekanizmaları (quercetin), yüksek sıcaklık oksidasyonu ve radikal zincir eşleşmesi (örneğin; oksijen artı kolesterol) ile birleşir; bu da lipid içeren formülasyonların ve oksijen maruziyetinin oksidatif kayıp yollarını güçlü bir şekilde artırabileceğini düşündürür. [22, 26]

Kurkumin için, hidroliz odaklı anlatılar (bazı GI tampon çalışmalarında) ile otoksidasyon odaklı anlatılar (misel odaklı çalışmalarda) arasında mekanistik bir gerilim vardır, ancak her ikisi de güçlü bir pH etkisi ve hidrofobik mikroçevrelerin ve oksijen sınırlamasının koruyucu rolü üzerinde birleşir. [11, 32]

Ünite operasyon düzeyinde, yüksek kesmeli süreçler temel olarak ısı üreterek ve oksidatif duyarlılığı artırarak dolaylı hızlandırıcılar olarak işlev görebilir; bu durum, rotasyonel hızın çıkış sıcaklığını artırdığı ve askorbik asidin oksidatif kaybıyla çakıştığı yüksek kesmeli homojenizasyonda doğrudan gösterilmiştir. [13]

HPH/UHPH ek karmaşıklık getirir; çünkü valf bölgesi aşırı kesme, kavitasyon ve türbülans uygular ve kalış süreleri çok kısa olsa bile (örneğin; UHPH tanımlarında <0.2 s) yüksek yerel sıcaklıklar üretebilir; bu da kimyasal sonuçların degradasyonun hızlı radikal süreçleri, difüzyon sınırlı adımlar veya daha yavaş termal aktivasyon adımları tarafından kontrol edilip edilmediğine bağlı olabileceğini ima eder. [14, 34]

Son olarak, birkaç kaynak stabilite modellemesinin ilgili matriste mekanistik olarak doğrulanması gerektiğini vurgulamaktadır: resveratrol tablet verileri, hızlandırılmış testlerden genel Arrhenius ekstrapolasyonunu sınırlayan Arrhenius dışı davranış ve matris etkileri gösterirken, püskürtmeli kurutulmuş bitki özü belirteçleri eksipiyana bağlı kinetik dereceler ve bozunma süreleri sergilemektedir. [7, 20]

Sonuçlar

Kantitatif termodinamik geçiş belirteçleri (DSC/TGA) ve degradasyon kinetiği (k, t_1/2, E_a, dönüşüme bağlı aktivasyon enerjileri), termolabil longevity bileşiklerinin ve ilgili biyoaktiflerin potensini koruyan üretim koşullarını tasarlamak için prosese uygun bir temel sağlar. [4, 8, 9]

NAD⁺ öncülleri için NRCl, erime noktasına yakın dar bir termal işleme penceresi ve ardından hızlı bozunma sergilerken, sulu kinetik, termal maruziyet modellerini parametreleyebilen 75–83 kJ·mol⁻¹ aktivasyon enerjileri ile pH'a bağlı sözde birinci derece davranış gösterir. [4]

Resveratrol için pH ve oksijen baskın değişkenlerdir; yarı ömür asidik pH'daki yüzlerce günden yüksek pH'daki dakikalara iner ve formülasyon matrisleri hızlandırılmış test ekstrapolasyonunu karmaşıklaştıran Arrhenius dışı davranışlar üretebilir. [7, 12]

Flavonoidler ve kurkuminoidler için oksidasyon yolları (quercetin için kinon ara ürünleri; kurkumin için otoksidasyon), oksijen kontrolü ve hidrofobik enkapsülasyon stratejilerini motive eder; bunların misel sistemlerde yarı ömrü mertebelerce ve yüksek kesmeli karıştırma altında üretilen Pickering emülsiyonlarında önemli ölçüde uzattığı kantitatif olarak gösterilmiştir. [1, 10, 22, 32]

Yüksek kesmeli ünite operasyonları için mevcut kanıtlar, kesmenin sıcaklığı yükseltebileceğini ve oksidasyonu teşvik edebileceğini (yüksek kesmeli karıştırma) ve valf bazlı yüksek basınçlı süreçlerin basınç, geçiş sayısı ve giriş sıcaklığı temel stres değişkenleri olmak üzere aşırı kesme ve kavitasyon oluşturduğunu göstermektedir; bu içgörüler, stabilite gösteren analitikler kullanarak zaman-sıcaklık-kesme haritalaması ve PAT uygulanmasını desteklemektedir. [12–14]

Teşekkür

Yazarlar, stabilite gösteren analitikler ve proses haritalama üzerine yapılan dahili tartışmalar için Placeholder Laboratory'ye teşekkür eder. [12]

Çıkar Çatışması

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir. [20]