Краткий обзор
Появляющиеся данные все чаще указывают на участие оси «кишечник-мозг» — сложной двунаправленной коммуникационной сети между микробиотой кишечника и центральной нервной системой — в патофизиологии синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [1–4]. В настоящем обзоре обобщены современные данные о роли кишечного микробиома в СДВГ, охватывающие биологические механизмы, данные наблюдательных и интервенционных исследований, а также клинические последствия.
Механистически предполагается, что кишечные микробы влияют на СДВГ через несколько путей, включая производство нейроактивных метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), модуляцию нейротрансмиттерных систем (дофамин, серотонин), регуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и передачу сигналов через блуждающий нерв [5–20]. Дисбиоз — дисбаланс в микробном сообществе кишечника — связан с повышенной проницаемостью кишечника, что приводит к системному воспалению и нейровоспалению, которые также вовлечены в патогенез СДВГ [4, 10, 17, 21–27].
Наблюдательные исследования постоянно сообщают о различиях в микробиоте кишечника у лиц с СДВГ по сравнению с нейротипичными контрольными группами, хотя результаты часто неоднородны [4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Общие закономерности включают измененное микробное разнообразие и изменения в численности определенных бактериальных таксонов, таких как снижение уровня противовоспалительных бактерий, например, Faecalibacterium, и противоречивые данные по родам, таким как Bifidobacterium [4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Доклинические исследования с использованием трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) от доноров с СДВГ к безмикробным животным продемонстрировали причинно-следственную связь между микробиомом и поведенческими и нейробиологическими фенотипами, сходными с СДВГ [3, 4, 33, 34]. Вмешательства, направленные на микробиом кишечника, включая пробиотики, пребиотики, синбиотики и специфические диетические модели, дали многообещающие, но непоследовательные результаты в модуляции симптомов СДВГ [20, 35–37]. Некоторые рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показывают улучшение симптомов, качества жизни или нейрокогнитивных функций, особенно при использовании специфических пробиотических штаммов, таких как Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium bifidum [4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Клинически эти данные открывают потенциальные пути для новых биомаркеров (например, фекальные КЦЖК, специфические микробные таксоны) и вспомогательных терапий [17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Однако область ограничена такими факторами, как малые размеры выборок, методологическая гетерогенность и отсутствие понимания причинных механизмов [4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Будущие исследования требуют крупномасштабных, продольных, мультиомных исследований и хорошо спланированных РКИ для валидации биомаркеров, установления причинно-следственной связи и определения эффективности и безопасности микробиом-ориентированных вмешательств для СДВГ [2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Введение
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — это распространенное расстройство нейроразвития, характеризующееся устойчивыми проявлениями невнимательности, гиперактивности и импульсивности, которые нарушают функционирование и развитие. Хотя его этиология является многофакторной, включающей генетические и средовые факторы, новые исследования сосредоточены на оси «микробиота-кишечник-мозг» как потенциальном факторе [1–4, 13, 38, 54]. Эта ось представляет собой сложную двунаправленную систему коммуникации, связывающую микробиом кишечника с центральной нервной системой через нервные, эндокринные и иммунные пути [6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
Микробиота кишечника, обширное сообщество микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте, может производить широкий спектр нейроактивных молекул, включая нейротрансмиттеры и их предшественники, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и другие метаболиты, которые могут влиять на функцию мозга и поведение [1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Изменения в составе и функции этой микробной экосистемы, состояние, известное как дисбиоз, были связаны с различными нервно-психическими состояниями [10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. Обоснование для изучения этой оси при СДВГ подтверждается наблюдениями измененных микробных профилей кишечника у пораженных лиц и правдоподобными биологическими механизмами, посредством которых эти микробы могут влиять на нейроразвитие, воспаление и нейротрансмиттерные системы, которые, как известно, нарушены при СДВГ [42, 58]. Понимание этой взаимосвязи обещает разработку новых диагностических маркеров и терапевтических стратегий, включая такие вмешательства, как пробиотики, пребиотики и диетические модификации, предназначенные для модуляции микробиома кишечника и, в свою очередь, улучшения симптомов СДВГ [6, 22, 27, 28, 35].
Механизмы связи микробиоты кишечника с СДВГ
Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират) и энергетическая/дофаминергическая сигнализация
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), преимущественно ацетат, пропионат и бутират, являются основными метаболитами, образующимися в результате бактериальной ферментации пищевых волокон в толстой кишке [7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Эти молекулы являются не только ключевым источником энергии для клеток кишечника, но и выступают в качестве важнейших сигнальных молекул в оси «кишечник-мозг» [17, 43, 65, 66]. КЦЖК могут проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать нейроактивное и противовоспалительное действие [9, 11, 47]. Их функции включают поддержание целостности кишечного и гематоэнцефалического барьеров, регуляцию созревания микроглии и модуляцию иммунных ответов [6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. В животных моделях КЦЖК, как было показано, влияют на митохондриальный энергетический метаболизм [7].
Несколько исследований напрямую связали уровни КЦЖК с симптомами СДВГ. Было обнаружено, что концентрации уксусной, пропионовой и масляной кислот в кале значительно ниже у детей с СДВГ [29, 31, 48, 64], и в некоторых случаях эти уровни даже ниже у детей, получающих медикаменты, по сравнению с их немедикаментозными сверстниками [41, 43, 66]. В частности, пропионовая кислота показала сильную отрицательную корреляцию с тяжестью невнимательности, гиперактивности и комбинированных симптомов [29, 41, 43, 45, 66]. Механистически пропионовая кислота может регулировать синтез дофамина, влияя на ключевые ферменты, такие как тирозингидроксилаза [41, 43, 45, 66], а также может модулировать другие нейротрансмиттеры, такие как серотонин [41, 43, 45]. Это предполагает, что дефицит производства КЦЖК из-за дисбиоза кишечника может способствовать дисбалансу нейротрансмиттеров, наблюдаемому при СДВГ [24, 41, 43].
Триптофан/кинуренин и серотонинергические пути
Микробиота кишечника играет значительную роль в метаболизме триптофана, который является предшественником нейротрансмиттера серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT) [6, 14, 15, 19, 42]. Значительная часть серотонина в организме вырабатывается в кишечнике энтерохромаффинными клетками, процесс, на который влияет микробиом [22, 24, 25, 62]. Хотя сам серотонин нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер, его предшественник триптофан может, что делает его доступность решающей для центрального синтеза серотонина [6, 14]. Некоторые бактерии, такие как Clostridium perfringens, могут напрямую модулировать синтез серотонина, экспрессируя лимитирующий фермент триптофангидроксилазу-1 [7].
Помимо производства серотонина, около 90% триптофана катаболизируется через кинурениновый путь, процесс, на который также влияет микробиом кишечника [9, 11, 13]. Этот путь производит несколько нейроактивных метаболитов, таких как кинуреновая кислота (КА) и хинолиновая кислота, которые могут влиять на нейротрансмиссию и нейровоспаление [7, 13, 20]. Дисбиоз может нарушать баланс этого пути, потенциально способствуя неврологическим и поведенческим симптомам СДВГ [68]. Недавние исследования в когорте новорожденных связали микробный метаболит, производный от триптофана, индол-3-молочную кислоту (ИМК), как с неонатальными уровнями Bifidobacterium, так и с последующим развитием СДВГ, предполагая специфическую механистическую связь на ранних стадиях нейроразвития [32, 69].
Предшественники катехоламинов (фенилаланин/тирозин) и синтез дофамина
Основная патофизиология СДВГ тесно связана с нарушением регуляции катехоламиновых нейротрансмиттеров, в частности дофамина и норадреналина [22]. Микробиота кишечника может влиять на эти системы, метаболизируя аминокислотные предшественники, такие как фенилаланин и тирозин [57, 61, 70]. Фенилаланин — незаменимая аминокислота, которая может быть преобразована в тирозин, являющийся непосредственным предшественником дофамина [13, 42, 71]. Некоторые бактерии, в частности виды рода Bifidobacterium, обладают ферментом циклогексадиенилдегидратазой (CDT), которая участвует в синтезе фенилаланина [13, 16, 18, 19, 72, 73]. Исследования показали, что повышенное содержание Bifidobacterium в некоторых когортах СДВГ связано с более высокой прогнозируемой микробной способностью к производству этого предшественника дофамина [45, 70, 72]. Этот повышенный потенциал синтеза фенилаланина в кишечнике был связан с измененными реакциями предвкушения вознаграждения в мозге, ключевым нейронным признаком СДВГ [61, 70, 72].
Нейробиологические изменения, связанные с поведенческими изменениями
Эти поведенческие изменения сопровождались нейробиологическими нарушениями. Например, мыши, колонизированные микробиотой СДВГ, демонстрировали нарушенную структурную целостность в областях мозга, таких как гиппокамп, и снижение функциональной связности в состоянии покоя между областями мозга [3, 34]. Эти исследования предоставляют убедительные доклинические доказательства того, что измененная микробиота кишечника может быть причинным фактором в развитии релевантных для СДВГ мозговых и поведенческих фенотипов [3, 34].
Метаболомические и мультиомные данные
Интеграция данных микробиома с другими типами биологических данных, такими как метаболомика (изучение малых молекул), обеспечивает более функциональный взгляд на ось «кишечник-мозг». Несколько исследований связали микробные изменения при СДВГ с изменениями в метаболитах.
- Уровни КЦЖК: Повторяющимся результатом является изменение уровней КЦЖК, при этом некоторые исследования сообщают о более низких фекальных или плазменных КЦЖК у лиц с СДВГ [31, 46, 48, 64]. Уровни пропионовой кислоты, в частности, отрицательно коррелировали с тяжестью симптомов [29, 41, 43, 66], предполагая, что она может быть потенциальным биомаркером [41, 43, 45, 66].
- Нейротрансмиттерные пути: Сниженные уровни Bifidobacterium у детей с СДВГ коррелировали с нарушением регуляции метаболитов, участвующих в путях предшественников нейротрансмиттеров, включая те, что связаны с дофамином, серотонином и глутаматом [23, 26, 42].
- Никотинамид: Сниженные уровни никотинамида, предшественника NAD+, который критически важен для клеточной энергии и здоровья нейронов, были выявлены у лиц с СДВГ [33, 71, 94, 95].
- Индол-3-молочная кислота (ИМК): Проспективное когортное исследование новорожденных выявило ИМК в пятнах неонатальной крови как медиатор связи между более высоким неонатальным содержанием Bifidobacterium и повышенным риском СДВГ в возрасте 10 лет [32, 69].
Эти данные подчеркивают, что не только наличие определенных бактерий, но и их функциональная активность, вероятно, играют критическую роль в связи оси «кишечник-мозг» при СДВГ.
Вмешательства
Пробиотики
Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья. Несколько РКИ исследовали влияние специфических пробиотических штаммов на симптомы СДВГ, с неоднозначными результатами [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): Это один из наиболее изученных штаммов. Долгосрочное наблюдение за детским РКИ показало, что прием LGG в раннем возрасте был связан со значительно более низким риском развития СДВГ или синдрома Аспергера к 13 годам; ни у одного ребенка в пробиотической группе не был поставлен диагноз по сравнению с 17,1% в группе плацебо [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Однако другое РКИ у детей и подростков с СДВГ показало, что трехмесячный прием LGG улучшил сообщаемое качество жизни и снизил некоторые провоспалительные цитокины, но не привел к значительному изменению основных симптомов СДВГ по оценкам родителей или учителей [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: Открытые исследования этого штамма сообщают об улучшениях в симптомах невнимательности и гиперактивности у детей с СДВГ [29, 31, 54, 109]. Эти клинические улучшения сопровождались изменениями в составе микробиоты кишечника, такими как снижение соотношения Firmicutes к Bacteroidetes [38, 54, 110].
- Многоштаммовые составы: Некоторые исследования использовали комбинации различных пробиотических штаммов. Одно РКИ показало, что многоштаммовый пробиотик значительно снизил баллы по шкале оценки СДВГ по сравнению с плацебо [27]. Другое исследование среди студентов колледжей сообщило, что многоштаммовая добавка снизила гиперактивность [76]. Однако метаанализ семи исследований пришел к выводу, что в целом не было существенной разницы в терапевтической эффективности между пробиотиками и плацебо для общих симптомов СДВГ [108].
Данные о пробиотиках многообещающие, но противоречивые, вероятно, из-за различий в используемых штаммах, дозировке, продолжительности лечения и характеристиках изучаемых популяций [7, 108].
Пребиотики и синбиотики
Пребиотики — это субстраты, избирательно используемые микроорганизмами-хозяевами, приносящие пользу для здоровья, тогда как синбиотики представляют собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков. Меньше исследований оценивали их при СДВГ.
- Одно РКИ синбиотической формулы (Synbiotic 2000 Forte) у детей и взрослых не выявило значимого влияния на основные симптомы СДВГ по сравнению с плацебо [7, 20, 37, 48], хотя наблюдалась тенденция к снижению аутистических симптомов [7, 20] и улучшению регуляции эмоций в подгруппе взрослых [6, 16].
- Предполагалось, что это вмешательство действует путем повышения уровней КЦЖК, в частности бутирата [22, 24, 27, 44, 112].
Данные о пребиотиках и синбиотиках в настоящее время очень ограничены и требуют дальнейшего изучения [36, 37].
Трансплантация фекальной микробиоты
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) включает перенос фекального материала от здорового донора реципиенту для восстановления здорового микробного баланса [46].
- Данные о ТФМ при СДВГ крайне предварительны и состоят в основном из клинических случаев [28, 29]. В одном отчете описывается 22-летняя женщина, у которой симптомы коморбидного СДВГ и тревожности улучшились после получения ТФМ по поводу рецидивирующей инфекции Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Хотя доклинические исследования на животных показывают, что ТФМ может обращать вспять СДВГ-подобное поведение и нормализовать нейротрансмиттерные пути, в настоящее время нет РКИ, оценивающих ТФМ для СДВГ у людей, особенно у детей, где безопасность является основным соображением [15, 31, 46, 48].
Диетические модели
Различные диетические вмешательства были изучены при СДВГ [44, 56, 77, 109, 113].
- Элиминационные диеты: Диеты, исключающие определенные продукты, такие как искусственные пищевые красители и консерванты (например, диета Феингольда), или олигоантигенные диеты (диеты с ограниченным набором продуктов), показали в некоторых клинических испытаниях снижение симптомов СДВГ [24, 25, 27].
- Омега-3 жирные кислоты: Добавки с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) были связаны с улучшением симптомов СДВГ во множестве РКИ и систематических обзоров [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- Общие диетические модели: Диеты с высоким содержанием обработанных продуктов были связаны с профилем микробиоты, ассоциированным с более высокими показателями СДВГ, включая снижение альфа-разнообразия и меньшее количество полезных бактерий [78, 80]. Напротив, диеты, богатые клетчаткой, которые могут увеличивать производство КЦЖК, предлагаются в качестве потенциально полезного подхода [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Клинические последствия
Потенциальные биомаркеры
Несколько микробных и метаболических признаков были выявлены как потенциальные биомаркеры для СДВГ, хотя ни один из них еще не валидирован для клинического использования.
- Микробные таксоны: Последовательно сообщалось о снижении уровня Faecalibacterium при СДВГ, и этот род был предложен в качестве потенциального биомаркера [8, 35].
- Метаболиты: Уровни фекальных КЦЖК, особенно пропионовой кислоты, демонстрируют потенциал в качестве функциональных биомаркеров из-за их отрицательной корреляции с тяжестью симптомов СДВГ [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Потенциал прецизионной психиатрии
Гетерогенность как в проявлениях СДВГ, так и в профилях микробиома кишечника предполагает, что подход "один размер подходит всем" может быть неэффективным. Стратификация пациентов на основе их состава микробиома, метаболических профилей или маркеров воспаления может привести к более персонализированным и эффективным методам лечения [16, 68].
Соображения относительно стимулирующей терапии и взаимодействия микробиоты
Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что психостимулирующие препараты, такие как метилфенидат, сами по себе могут влиять на микробиоту кишечника и выработку КЦЖК [45]. Это поднимает вопросы о долгосрочных эффектах этих препаратов на здоровье кишечника и предполагает, что мониторинг и поддержка здоровья кишечника могут быть ценным компонентом комплексного лечения СДВГ [41, 43, 45, 118].
Соображения безопасности
Хотя диетические вмешательства, пробиотики и пребиотики обычно считаются безопасными, их использование в клинических популяциях требует осторожности. Например, элиминационные диеты должны тщательно контролироваться, чтобы избежать дефицита питательных веществ [119]. Для более инвазивных вмешательств, таких как ТФМ, безопасность является первостепенной задачей, особенно в педиатрических популяциях, и в настоящее время нет установленных протоколов для ее использования при СДВГ [15, 46, 47, 51].
Ограничения и пробелы в знаниях
Несмотря на многообещающие данные, исследования оси «кишечник-мозг» при СДВГ сопряжены с ограничениями и значительными пробелами в знаниях. Ключевые ограничения включают:
- Гетерогенность исследований [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- Малые размеры выборок [2, 8, 23, 33, 42].
- Смешивающие факторы, такие как диета, медикаменты, генетика или образ жизни [8, 37].
- Проблемы в установлении причинно-следственной связи [1, 40, 99, 107].
Будущие направления
Будущие исследования должны быть сосредоточены на следующих областях:
- Продольные и мультиомные когорты для понимания развития микробиома кишечника с младенчества и его связи с СДВГ [5, 8, 43].
- Хорошо спланированные РКИ для строгой оценки микробиом-ориентированных вмешательств [6, 12, 22].
- Механистические трансляционные работы для понимания биологической связи между микробами и нейробиологией, связанной с СДВГ [1, 42, 59].
Заключение
Изучение оси «кишечник-мозг» представляет собой многообещающее направление в исследованиях СДВГ. Хотя данные пока предварительны, растущий объем информации указывает на измененную микробную среду кишечника у лиц с СДВГ. Будущие исследования и клинические испытания необходимы для устранения существующих ограничений и продвижения области к персонализированным микробиом-основанным терапиям для управления СДВГ.
