执行摘要
越来越多的证据表明，肠-脑轴——肠道微生物群与中枢神经系统之间复杂的双向通信网络——与注意缺陷多动障碍 (ADHD) 的病理生理学有关[1–4]。本综述综合了当前关于肠道微生物组在 ADHD 中作用的发现，涵盖了生物学机制、观察性和干预性证据以及临床意义。
从机制上讲，肠道微生物被认为通过多种途径影响 ADHD，包括产生神经活性代谢物，如短链脂肪酸 (SCFAs)、调节神经递质系统（多巴胺、血清素）、调节下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴，以及通过迷走神经进行信号传导[5–20]。生态失调——肠道微生物群落的失衡——与肠道通透性增加有关，导致全身炎症和神经炎症，这些也与 ADHD 相关[4, 10, 17, 21–27]。
观察性研究一致报告了 ADHD 患者与神经正常对照组相比，肠道微生物群存在差异，尽管研究结果通常具有异质性[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]。常见的模式包括微生物多样性改变和特定细菌类群丰度的变化，例如抗炎细菌如Faecalibacterium水平降低，以及对Bifidobacterium等属的报告存在冲突[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]。临床前研究使用来自 ADHD 人类供体的粪便微生物移植 (FMT) 到无菌动物身上，已经证明微生物组与 ADHD 样行为和神经生物学表型之间存在因果关系[3, 4, 33, 34]。针对肠道微生物组的干预措施，包括益生菌、益生元、合生元和特定饮食模式，在调节 ADHD 症状方面取得了有希望但结果不一致的效果[20, 35–37]。一些随机对照试验 (RCTs) 显示症状、生活质量或神经认知功能有所改善，特别是使用特定益生菌菌株，如Lactobacillus rhamnosus GG 和Bifidobacterium bifidum[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40]。
在临床上，这些发现为新型生物标志物（例如，粪便 SCFAs、特定微生物类群）和辅助疗法开辟了潜在途径[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]。然而，该领域受到小样本量、方法学异质性和对因果机制缺乏理解等限制[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]。未来的研究需要大规模、纵向、多组学研究和高功率 RCTs 来验证生物标志物、建立因果关系并确定针对 ADHD 的微生物组干预措施的疗效和安全性[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53]。
引言
注意缺陷多动障碍 (ADHD) 是一种常见的神经发育障碍，其特征是持续的注意力不集中、多动和冲动模式，干扰功能和发展。尽管其病因是多因素的，涉及遗传和环境因素，但新兴研究已将微生物-肠-脑轴作为潜在的促成因素[1–4, 13, 38, 54]。该轴代表一个复杂的双向通信系统，通过神经、内分泌和免疫途径将肠道微生物组与中枢神经系统连接起来[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56]。
肠道微生物群是居住在胃肠道中的大量微生物群落，可以产生多种神经活性分子，包括神经递质及其前体、短链脂肪酸 (SCFAs) 和其他可以影响大脑功能和行为的代谢物[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]。这种微生物生态系统的组成和功能改变，即生态失调，与各种神经精神疾病相关[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]。在 ADHD 中研究该轴的理由得到了以下观察结果的支持：受影响个体肠道微生物谱的改变，以及这些微生物可能影响神经发育、炎症和 ADHD 中已知失调的神经递质系统的合理生物学机制[42, 58]。了解这种关系有望开发出新的诊断标志物和治疗策略，包括益生菌、益生元和饮食调整等干预措施，旨在调节肠道微生物组，进而改善 ADHD 症状[6, 22, 27, 28, 35]。
连接肠道微生物群与 ADHD 的机制
短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）和能量/多巴胺能信号传导
短链脂肪酸 (SCFAs)，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是结肠中膳食纤维经细菌发酵产生的主要代谢物[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]。这些分子不仅是肠道细胞的关键能量来源，还在肠-脑轴内充当重要的信号分子[17, 43, 65, 66]。SCFAs 可以穿过血脑屏障，发挥神经活性和抗炎作用[9, 11, 47]。它们的功能包括维持肠道和血脑屏障的完整性、调节小胶质细胞成熟以及调节免疫反应[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]。在动物模型中，SCFAs 已被证明会影响线粒体能量代谢[7]。
多项研究已将 SCFA 水平与 ADHD 症状直接联系起来。在 ADHD 儿童中，粪便中乙酸、丙酸和丁酸的浓度显著降低[29, 31, 48, 64]，在某些情况下，服药儿童的这些水平甚至低于未服药的同龄人[41, 43, 66]。特别是，丙酸与注意力不集中、多动和综合症状的严重程度呈强烈的负相关[29, 41, 43, 45, 66]。从机制上讲，丙酸可能通过影响酪氨酸羟化酶等关键酶来调节多巴胺的合成[41, 43, 45, 66]，也可以调节血清素等其他神经递质[41, 43, 45]。这表明肠道菌群失调导致的 SCFA 产生不足可能导致 ADHD 中观察到的神经递质失衡[24, 41, 43]。
色氨酸/犬尿氨酸和血清素能通路
肠道微生物群在色氨酸代谢中发挥着重要作用，色氨酸是神经递质血清素（5-羟色胺，5-HT）的前体[6, 14, 15, 19, 42]。人体大部分血清素由肠道中的肠嗜铬细胞产生，这一过程受微生物组影响[22, 24, 25, 62]。虽然血清素本身不易穿过血脑屏障，但其前体色氨酸可以，因此其可用性对于中枢血清素合成至关重要[6, 14]。一些细菌，例如Clostridium perfringens，可以通过表达限速酶色氨酸羟化酶-1 来直接调节血清素合成[7]。
除了血清素的产生，大约 90% 的色氨酸通过犬尿氨酸途径进行分解代谢，这一过程也受到肠道微生物组的影响[9, 11, 13]。该途径产生多种神经活性代谢物，如犬尿酸 (KA) 和喹啉酸，它们可以影响神经传递和神经炎症[7, 13, 20]。生态失调可以改变该途径的平衡，可能导致 ADHD 的神经和行为症状[68]。最近一项出生队列研究将色氨酸衍生的微生物代谢物吲哚-3-乳酸 (ILA) 与新生儿Bifidobacterium水平和后期 ADHD 的发展联系起来，表明在早期神经发育过程中存在特定的机制联系[32, 69]。
儿茶酚胺前体（苯丙氨酸/酪氨酸）和多巴胺合成
ADHD 的核心病理生理学与儿茶酚胺类神经递质（特别是多巴胺和去甲肾上腺素）的失调密切相关[22]。肠道微生物群可以通过代谢苯丙氨酸和酪氨酸等氨基酸前体来影响这些系统[57, 61, 70]。苯丙氨酸是一种必需氨基酸，可以转化为酪氨酸，而酪氨酸是多巴胺的直接前体[13, 42, 71]。某些细菌，尤其是Bifidobacterium属内的物种，拥有环己二烯脱水酶 (CDT)，这种酶参与苯丙氨酸的合成[13, 16, 18, 19, 72, 73]。研究发现，在一些 ADHD 队列中，Bifidobacterium丰度的增加与产生这种多巴胺前体的预测微生物能力更高相关[45, 70, 72]。肠道中苯丙氨酸合成潜力的增加已被证明与大脑中奖赏预期反应的改变有关，这是 ADHD 的一个关键神经标志[61, 70, 72]。
与行为改变相关的神经生物学改变
这些行为改变伴随着神经生物学上的变异。例如，定植有 ADHD 微生物群的小鼠在海马体等脑区表现出结构完整性受损，并且脑区之间的静息态功能连接性降低[3, 34]。这些研究提供了强有力的临床前证据，表明改变的肠道微生物群可能是 ADHD 相关大脑和行为表型发展的一个因果因素[3, 34]。
代谢组学和多组学发现
将微生物组数据与其他生物数据类型（例如代谢组学，即小分子研究）相结合，可以更全面地了解肠-脑轴的功能。多项研究已将 ADHD 中的微生物变化与代谢物的改变联系起来。
- SCFA 水平： 一个反复出现的发现是 SCFA 水平的改变，一些研究报告 ADHD 患者的粪便或血浆 SCFA 较低[31, 46, 48, 64]。特别是，丙酸水平与症状严重程度呈负相关[29, 41, 43, 66]，表明它可能是一个潜在的生物标志物[41, 43, 45, 66]。
- 神经递质通路： ADHD 儿童中Bifidobacterium水平降低与涉及神经递质前体通路（包括多巴胺、血清素和谷氨酸）的代谢物失调相关[23, 26, 42]。
- 烟酰胺： 在 ADHD 患者中发现烟酰胺水平降低，烟酰胺是 NAD+ 的前体，对细胞能量和神经元健康至关重要[33, 71, 94, 95]。
- 吲哚-3-乳酸 (ILA)： 一项前瞻性出生队列研究发现，新生儿血斑中的 ILA 介导了新生儿Bifidobacterium丰度较高与 10 岁时 ADHD 风险增加之间的联系[32, 69]。
这些发现强调，在 ADHD 的肠-脑轴连接中，重要的不仅仅是某些细菌的存在，而是它们的代谢产物。
干预措施
益生菌
益生菌是活的微生物，当摄入足够量时，对健康有益。多项随机对照试验 (RCTs) 研究了特定益生菌菌株对 ADHD 症状的影响，但结果喜忧参半[8, 12, 20, 36, 37, 108]。
- 鼠李糖乳杆菌 GG (LGG)： 这是研究最多的菌株之一。一项婴儿 RCT 的长期随访发现，早期 LGG 补充与 13 岁时患 ADHD 或阿斯伯格综合征的风险显著降低相关；益生菌组没有儿童被诊断，而安慰剂组的比例为 17.1% [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]。然而，另一项针对 ADHD 儿童和青少年的 RCT 发现，三个月的 LGG 补充改善了自我报告的生活质量并降低了一些促炎细胞因子，但父母或教师评分的核心 ADHD 症状并未显著改变[7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79]。
- 双歧杆菌 Bf-688： 该菌株的开放标签试验报告，ADHD 儿童的注意力不集中和多动症状有所改善[29, 31, 54, 109]。这些临床改善伴随着肠道微生物群组成的变化，例如厚壁菌门与拟杆菌门比例的下降[38, 54, 110]。
- 多菌株配方： 一些研究使用了不同益生菌菌株的组合。一项 RCT 发现，与安慰剂相比，多菌株益生菌显著降低了 ADHD 评定量表分数[27]。另一项针对大学生的试验报告，多菌株补充剂降低了多动症状[76]。然而，一项对七项试验进行的荟萃分析得出结论，总体而言，对于总 ADHD 症状，益生菌和安慰剂在治疗效果上没有显著差异[108]。
益生菌的证据很有希望，但结果不一致，这可能与所用菌株、剂量、治疗持续时间以及研究人群特征的差异有关[7, 108]。
益生元和合生元
益生元是宿主微生物选择性利用的底物，能带来健康益处；而合生元是益生菌和益生元的组合。针对 ADHD 的这些评估研究较少。
- 一项针对儿童和成人的合生元配方（Synbiotic 2000 Forte）的随机对照试验 (RCT) 未发现与安慰剂相比，其对核心 ADHD 症状有显著影响[7, 20, 37, 48]，尽管在某些成年人亚组中，自闭症症状有减少趋势[7, 20]且情绪调节有所改善[6, 16]。
- 据推测，这种干预措施通过增加 SCFA 水平，特别是丁酸来发挥作用[22, 24, 27, 44, 112]。
目前益生元和合生元的证据非常有限，需要进一步研究[36, 37]。
粪便微生物移植
粪便微生物移植 (FMT) 涉及将健康捐赠者的粪便物质转移到受体体内，以恢复健康的微生物平衡[46]。
- FMT 在 ADHD 中的证据极为初步，主要包括病例报告[28, 29]。一份报告描述了一名 22 岁女性，她在接受 FMT 治疗复发性Clostridioides difficile感染后，合并的 ADHD 和焦虑症状有所改善[4, 6, 15, 28, 29, 48]。
- 虽然临床前动物研究表明 FMT 可以逆转 ADHD 样行为并使神经递质通路正常化，但目前尚无评估 FMT 在人类 ADHD 中应用的随机对照试验 (RCTs)，特别是在儿童中，安全性是一个主要考虑因素[15, 31, 46, 48]。
饮食模式
各种饮食干预措施已在 ADHD 中进行探索[44, 56, 77, 109, 113]。
- 排除饮食： 排除某些食物的饮食，例如人工食用色素和防腐剂（例如费因戈尔德饮食），或寡抗原饮食（少量食物饮食），在一些临床试验中已显示能减轻 ADHD 症状[24, 25, 27]。
- Omega-3 脂肪酸： 补充 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 在多项 RCTs 和系统评价中均与 ADHD 症状的改善相关[9, 13, 14, 17, 18, 102]。
- 一般饮食模式： 高加工食品饮食与微生物群谱相关，该微生物群谱与较高的 ADHD 评分相关，包括 α 多样性降低和有益细菌减少[78, 80]。相反，富含纤维的饮食可以增加 SCFA 的产生，被认为是一种潜在有益的方法[9, 13, 17, 19, 100, 101]。
临床意义
候选生物标志物
尽管尚未有任何微生物和代谢特征被验证用于临床，但它们已成为 ADHD 的潜在生物标志物。
- 微生物分类群： Faecalibacterium被一致报告在 ADHD 中减少，并被提议作为潜在的生物标志物[8, 35]。
- 代谢物： 粪便 SCFA 水平，特别是丙酸，因其与 ADHD 症状严重程度呈负相关而显示出作为功能生物标志物的潜力[29, 41, 43, 45, 48, 66]。
精准精神病学潜力
ADHD 表现和肠道微生物组谱的异质性表明，“一刀切”的方法可能无效。根据患者的微生物组组成、代谢谱或炎症标志物进行分层，可能导致更个性化和有效的治疗[16, 68]。
兴奋剂治疗和微生物群相互作用的考量
新出现的证据表明，像哌醋甲酯这样的精神兴奋剂药物本身可能会影响肠道微生物群和 SCFA 的产生[45]。这引发了关于这些药物对肠道健康的长期影响的疑问，并表明监测和支持肠道健康可能是全面 ADHD 管理的一个重要组成部分[41, 43, 45, 118]。
安全考量
虽然饮食干预、益生菌和益生元通常被认为是安全的，但其在临床人群中的使用需要谨慎。例如，排除饮食必须仔细监测，以避免营养缺乏[119]。对于像 FMT 这样更具侵入性的干预措施，安全性是首要关注的问题，尤其是在儿科人群中，目前尚无针对其在 ADHD 中使用的既定方案[15, 46, 47, 51]。
局限性与知识空白
尽管研究结果令人鼓舞，但 ADHD 中肠-脑轴的研究仍存在局限性和显著的知识空白。主要局限性包括：
- 研究异质性[4, 6, 16, 20, 25, 27, 44]。
- 样本量小[2, 8, 23, 33, 42]。
- 混杂因素，例如饮食、药物、遗传或生活方式[8, 37]。
- 建立因果关系的挑战[1, 40, 99, 107]。
未来方向
未来的研究应侧重于以下领域：
- 纵向和多组学队列研究，以了解肠道微生物组从婴儿期开始的发育及其与 ADHD 的联系[5, 8, 43]。
- 高功率随机对照试验 (RCTs)，以严格评估微生物组靶向干预措施[6, 12, 22]。
- 机制转化工作，以了解微生物与 ADHD 相关神经生物学之间的生物学联系[1, 42, 59]。
结论
肠-脑轴的研究代表了 ADHD 研究中一个有前景的前沿领域。尽管证据仍处于初步阶段，但不断增长的数据表明，ADHD 患者的肠道微生物环境存在改变。未来的研究和临床试验对于解决现有局限性并推动该领域向个性化微生物组疗法发展以管理 ADHD 至关重要。
