Sažetak
Sve veći broj dokaza sve više upućuje na os crijevo-mozak—složen dvosmjerni komunikacijski sustav između crijevne mikrobiote i središnjeg živčanog sustava—u patofiziologiji poremećaja pažnje s hiperaktivnošću (ADHD) [1–4]. Ovaj pregled sintetizira trenutačne nalaze o ulozi crijevnog mikrobioma u ADHD-u, pokrivajući biološke mehanizme, opservacijske i intervencijske dokaze te kliničke implikacije.
Mehanistički, crijevni mikrobi se predlažu da utječu na ADHD putem nekoliko putova, uključujući proizvodnju neuroaktivnih metabolita poput kratkolančanih masnih kiselina (SCFA), modulaciju neurotransmiterskih sustava (dopamin, serotonin), regulaciju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osi i signalizaciju putem vagusnog živca [5–20]. Disbioza—neravnoteža u crijevnoj mikrobnoj zajednici—povezana je s povećanom crijevnom propusnošću, što dovodi do sistemske upale i neuroinflamacije, koje su također uključene u ADHD [4, 10, 17, 21–27].
Opservacijske studije dosljedno izvješćuju o razlikama u crijevnoj mikrobioti osoba s ADHD-om u usporedbi s neurotipičnom kontrolnom skupinom, iako su nalazi često heterogeni [4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Uobičajeni obrasci uključuju promijenjenu mikrobnu raznolikost i promjene u obilju specifičnih bakterijskih taksona, poput smanjene razine protuupalnih bakterija kao što je Faecalibacterium i proturječna izvješća o rodovima kao što je Bifidobacterium [4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Pretkliničke studije koje koriste transplantaciju fekalne mikrobiote (FMT) od ljudskih donora s ADHD-om na životinjama bez klica pokazale su uzročnu vezu između mikrobioma i ponašajnih i neurobioloških fenotipova sličnih ADHD-u [3, 4, 33, 34]. Intervencije usmjerene na crijevni mikrobiom, uključujući probiotike, prebiotike, sinbiotike i specifične prehrambene obrasce, dale su obećavajuće, ali nedosljedne rezultate u moduliranju simptoma ADHD-a [20, 35–37]. Neke randomizirane kontrolirane studije (RCT) pokazuju poboljšanja u simptomima, kvaliteti života ili neurokognitivnim funkcijama, posebno s specifičnim probiotičkim sojevima kao što su Lactobacillus rhamnosus GG i Bifidobacterium bifidum [4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Klinički, ovi nalazi otvaraju potencijalne puteve za nove biomarkere (npr. fekalni SCFA, specifični mikrobni taksoni) i pomoćne terapije [17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Međutim, ovo područje je ograničeno nedostacima kao što su mali uzorci, metodološka heterogenost i nedostatak razumijevanja uzročnih mehanizama [4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Buduća istraživanja zahtijevaju opsežne, longitudinalne, multi-omičke studije i dobro opremljene RCT-ove kako bi se validirali biomarkeri, uspostavila uzročnost i odredila učinkovitost i sigurnost intervencija usmjerenih na mikrobiom za ADHD [2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Uvod
Poremećaj pažnje s hiperaktivnošću (ADHD) čest je neurorazvojni poremećaj karakteriziran trajnim obrascima nepažnje, hiperaktivnosti i impulzivnosti koji ometaju funkcioniranje i razvoj. Iako je njegova etiologija multifaktorijalna, uključujući genetske i okolišne čimbenike, nova istraživanja usredotočila su se na os mikrobiota-crijevo-mozak kao potencijalni čimbenik [1–4, 13, 38, 54]. Ova os predstavlja složen, dvosmjeran komunikacijski sustav koji povezuje crijevni mikrobiom sa središnjim živčanim sustavom putem neuralnih, endokrinih i imunoloških putova [6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
Crijevna mikrobiota, velika zajednica mikroorganizama koji nastanjuju gastrointestinalni trakt, može proizvesti širok spektar neuroaktivnih molekula, uključujući neurotransmitere i njihove prekursore, kratkolančane masne kiseline (SCFA) i druge metabolite koji mogu utjecati na funkciju mozga i ponašanje [1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Promjene u sastavu i funkciji ovog mikrobnog ekosustava, stanje poznato kao disbioza, povezane su s različitim neuropsihijatrijskim stanjima [10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. Razlog za proučavanje ove osi kod ADHD-a potkrijepljen je opažanjima promijenjenih crijevnih mikrobnih profila kod oboljelih pojedinaca i vjerojatnim biološkim mehanizmima putem kojih ti mikrobi mogu utjecati na neurorazvoj, upalu i neurotransmiterske sustave za koje je poznato da su disregulirani kod ADHD-a [42, 58]. Razumijevanje ovog odnosa obećava razvoj novih dijagnostičkih markera i terapijskih strategija, uključujući intervencije poput probiotika, prebiotika i prehrambenih modifikacija osmišljenih za moduliranje crijevnog mikrobioma i, zauzvrat, poboljšanje simptoma ADHD-a [6, 22, 27, 28, 35].
Mehanizmi koji povezuju crijevnu mikrobiotu s ADHD-om
Kratkolančane masne kiseline (acetat, propionat, butirat) i energetsko/dopaminergičko signaliziranje
Kratkolančane masne kiseline (SCFA), prvenstveno acetat, propionat i butirat, glavni su metaboliti proizvedeni bakterijskom fermentacijom prehrambenih vlakana u debelom crijevu [7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Ove molekule nisu samo ključni izvor energije za crijevne stanice, već djeluju i kao ključne signalne molekule unutar osi crijevo-mozak [17, 43, 65, 66]. SCFA mogu proći krvno-moždanu barijeru i ispoljiti neuroaktivne i protuupalne učinke [9, 11, 47]. Njihove funkcije uključuju održavanje integriteta crijevne i krvno-moždane barijere, regulaciju sazrijevanja mikroglije i modulaciju imunoloških odgovora [6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. U životinjskim modelima, pokazalo se da SCFA utječu na mitohondrijski energetski metabolizam [7].
Nekoliko studija izravno je povezalo razine SCFA sa simptomima ADHD-a. Fekalne koncentracije octene, propionske i maslačne kiseline značajno su niže kod djece s ADHD-om [29, 31, 48, 64], au nekim slučajevima te su razine čak niže kod djece na lijekovima u usporedbi s vršnjacima koji nisu na lijekovima [41, 43, 66]. Konkretno, propionska kiselina pokazala je snažnu negativnu korelaciju s težinom nepažnje, hiperaktivnosti i kombiniranih simptoma [29, 41, 43, 45, 66]. Mehanistički, propionska kiselina može regulirati sintezu dopamina utječući na ključne enzime poput tirozin hidroksilaze [41, 43, 45, 66], a također može modulirati druge neurotransmitere poput serotonina [41, 43, 45]. To sugerira da nedostatak proizvodnje SCFA zbog disbioze crijeva može pridonijeti neravnoteži neurotransmitera uočenoj kod ADHD-a [24, 41, 43].
Triptofan/kinurenin i serotonergički putovi
Crijevna mikrobiota igra značajnu ulogu u metabolizmu triptofana, koji je prekursor neurotransmitera serotonina (5-hidroksitriptamin, 5-HT) [6, 14, 15, 19, 42]. Značajan dio serotonina u tijelu proizvode enterokromafinske stanice u crijevima, proces pod utjecajem mikrobioma [22, 24, 25, 62]. Dok sam serotonin ne prolazi lako krvno-moždanu barijeru, njegov prekursor triptofan može, što njegovu dostupnost čini ključnom za centralnu sintezu serotonina [6, 14]. Neke bakterije, kao što je Clostridium perfringens, mogu izravno modulirati sintezu serotonina ekspresijom enzima triptofan hidroksilaze-1 koji ograničava brzinu reakcije [7].
Osim proizvodnje serotonina, oko 90% triptofana katabolizira se putem kinureninskog puta, procesa na koji također utječe crijevni mikrobiom [9, 11, 13]. Ovaj put proizvodi nekoliko neuroaktivnih metabolita, kao što su kinurenska kiselina (KA) i kinolinska kiselina, koji mogu utjecati na neurotransmisiju i neuroinflamaciju [7, 13, 20]. Disbioza može promijeniti ravnotežu ovog puta, potencijalno pridonoseći neurološkim i bihevioralnim simptomima ADHD-a [68]. Nedavno istraživanje na kohorti rođenih povezalo je mikrobni metabolit dobiven iz triptofana, indol-3-mliječnu kiselinu (ILA), s neonatalnim razinama Bifidobacterium i kasnijim razvojem ADHD-a, sugerirajući specifičnu mehaničku vezu tijekom ranog neurorazvoja [32, 69].
Prekursori kateholamina (fenilalanin/tirozin) i sinteza dopamina
Osnovna patofiziologija ADHD-a snažno je povezana s disregulacijom kateholaminskih neurotransmitera, posebno dopamina i noradrenalina [22]. Crijevna mikrobiota može utjecati na ove sustave metaboliziranjem prekursora aminokiselina poput fenilalanina i tirozina [57, 61, 70]. Fenilalanin je esencijalna aminokiselina koja se može pretvoriti u tirozin, koji je izravni prekursor dopamina [13, 42, 71]. Određene bakterije, posebno vrste unutar roda Bifidobacterium, posjeduju enzim cikloheksadienil dehidratazu (CDT), koji je uključen u sintezu fenilalanina [13, 16, 18, 19, 72, 73]. Studije su otkrile da je povećana zastupljenost Bifidobacterium u nekim ADHD kohortama povezana s višim predviđenim mikrobnim kapacitetom za proizvodnju ovog prekursora dopamina [45, 70, 72]. Ovaj povećani potencijal za sintezu fenilalanina u crijevima povezan je s promijenjenim odgovorima anticipacije nagrade u mozgu, ključnim neuralnim obilježjem ADHD-a [61, 70, 72].
Neurobiološke promjene povezane s bihevioralnim promjenama
Te bihevioralne promjene bile su praćene neurobiološkim promjenama. Na primjer, miševi kolonizirani mikrobiotom osoba s ADHD-om pokazali su narušen strukturni integritet u regijama mozga poput hipokampusa i smanjenu funkcionalnu povezanost u stanju mirovanja između područja mozga [3, 34]. Ove studije pružaju snažne pretkliničke dokaze da promijenjena crijevna mikrobiota može biti uzročni čimbenik u razvoju moždanih i bihevioralnih fenotipova relevantnih za ADHD [3, 34].
Metabolomski i multi-omički nalazi
Integracija podataka o mikrobiomu s drugim vrstama bioloških podataka, poput metabolomike (proučavanje malih molekula), pruža funkcionalniji uvid u os crijevo-mozak. Nekoliko studija povezalo je mikrobne promjene kod ADHD-a s promjenama u metabolitima.
- Razine SCFA: Ponovljeni nalaz je promjena u razinama SCFA, pri čemu neke studije izvješćuju o nižim fekalnim ili plazmatskim SCFA kod pojedinaca s ADHD-om [31, 46, 48, 64]. Razine propionske kiseline, posebno, negativno su korelirale s težinom simptoma [29, 41, 43, 66], što sugerira da bi mogla biti potencijalni biomarker [41, 43, 45, 66].
- Neurotransmiterički putovi: Smanjene razine Bifidobacterium kod djece s ADHD-om korelirale su s disregulacijom metabolita uključenih u prekursorske putove neurotransmitera, uključujući one za dopamin, serotonin i glutamat [23, 26, 42].
- Nikotinamid: Smanjene razine nikotinamida, prekursora NAD+, koji je ključan za staničnu energiju i neuronsko zdravlje, identificirane su kod osoba s ADHD-om [33, 71, 94, 95].
- Indol-3-mliječna kiselina (ILA): Prospektivna studija kohorte rođenih identificirala je ILA u neonatalnim krvnim mrljama kao posrednika veze između veće neonatalne zastupljenosti Bifidobacterium i povećanog rizika od ADHD-a u dobi od 10 godina [32, 69].
Ovi nalazi naglašavaju da nije samo prisutnost određenih bakterija, već i njihov funkcionalni ishod vjerojatno ključan u povezanosti osi crijevo-mozak kod ADHD-a.
Intervencije
Probiotici
Probiotici su živi mikroorganizmi koji, kada se primjenjuju u odgovarajućim količinama, pružaju zdravstvenu korist. Nekoliko RCT-ova istraživalo je učinke specifičnih probiotičkih sojeva na simptome ADHD-a, s mješovitim rezultatima [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): Ovo je jedan od najistraživanijih sojeva. Dugoročno praćenje RCT-a na dojenčadi pokazalo je da je suplementacija LGG-om u ranoj dobi povezana sa značajno nižim rizikom od razvoja ADHD-a ili Aspergerovog sindroma do 13. godine; nijedno dijete u probiotičkoj skupini nije dobilo dijagnozu u usporedbi s 17.1% u placebo skupini [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Međutim, drugi RCT kod djece i adolescenata s ADHD-om otkrio je da je tri mjeseca suplementacije LGG-om poboljšalo samoprocjenu kvalitete života i smanjilo neke proinflamatorne citokine, ali nije značajno promijenilo temeljne simptome ADHD-a kako su ocijenili roditelji ili učitelji [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: Otvorene studije ovog soja prijavile su poboljšanja simptoma nepažnje i hiperaktivnosti kod djece s ADHD-om [29, 31, 54, 109]. Ova klinička poboljšanja bila su praćena promjenama u sastavu crijevne mikrobiote, kao što je smanjenje omjera Firmicutes-to-Bacteroidetes [38, 54, 110].
- Formulacije s više sojeva: Neke studije koristile su kombinacije različitih probiotičkih sojeva. Jedan RCT otkrio je da je probiotik s više sojeva značajno smanjio rezultate na ljestvici za ocjenjivanje ADHD-a u usporedbi s placebom [27]. Druga studija na studentima izvijestila je da dodatak s više sojeva smanjuje hiperaktivnost [76]. Međutim, meta-analiza sedam studija zaključila je da, općenito, nije bilo značajne razlike u terapijskoj učinkovitosti između probiotika i placeba za ukupne simptome ADHD-a [108].
Dokazi za probiotike su obećavajući, ali nedosljedni, vjerojatno zbog razlika u korištenim sojevima, doziranju, trajanju liječenja i karakteristikama studiranih populacija [7, 108].
Prebiotici i sinbiotici
Prebiotici su supstrati koje selektivno koriste mikroorganizmi domaćina, donoseći zdravstvenu korist, dok su sinbiotici kombinacija probiotika i prebiotika. Manje studija je procijenilo njihovu učinkovitost kod ADHD-a.
- Jedan RCT sinbiotičke formule (Synbiotic 2000 Forte) kod djece i odraslih nije pronašao značajan učinak na temeljne simptome ADHD-a u usporedbi s placebom [7, 20, 37, 48], iako je postojao trend smanjenja autističnih simptoma [7, 20] i poboljšanje emocionalne regulacije u podskupini odraslih [6, 16].
- Predloženo je da ova intervencija djeluje povećanjem razina SCFA, posebno butirata [22, 24, 27, 44, 112].
Dokazi za prebiotike i sinbiotike trenutačno su vrlo ograničeni i zahtijevaju daljnja istraživanja [36, 37].
Transplantacija fekalne mikrobiote
Transplantacija fekalne mikrobiote (FMT) uključuje prijenos fekalne tvari od zdravog donora na primatelja radi obnavljanja zdrave mikrobne ravnoteže [46].
- Dokazi za FMT kod ADHD-a iznimno su preliminarni i sastoje se uglavnom od prikaza slučajeva [28, 29]. Jedan izvještaj opisuje 22-godišnju ženu čiji su se komorbidni simptomi ADHD-a i anksioznosti poboljšali nakon primanja FMT-a zbog rekurentne infekcije Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Iako pretkliničke studije na životinjama sugeriraju da FMT može preokrenuti ponašanja slična ADHD-u i normalizirati putove neurotransmitera, trenutačno nema RCT-ova koji procjenjuju FMT za ADHD kod ljudi, posebno kod djece, gdje je sigurnost glavni faktor [15, 31, 46, 48].
Prehrambeni obrasci
Različite prehrambene intervencije istraživane su kod ADHD-a [44, 56, 77, 109, 113].
- Eliminacijske dijete: Dijete koje eliminiraju određene namirnice, poput umjetnih bojila i konzervansa (npr. Feingold dijeta), ili oligoantigene dijete (dijete s malo namirnica), pokazale su se u nekim kliničkim studijama kao učinkovite u smanjenju simptoma ADHD-a [24, 25, 27].
- Omega-3 masne kiseline: Suplementacija omega-3 polinezasićenim masnim kiselinama (PUFA) povezana je s poboljšanjem simptoma ADHD-a u više RCT-ova i sustavnih pregleda [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- Opći prehrambeni obrasci: Dijete bogate prerađenom hranom povezane su s profilom mikrobiote povezanim s višim rezultatima za ADHD, uključujući smanjenu alfa raznolikost i manje korisnih bakterija [78, 80]. Suprotno tome, dijete bogate vlaknima koje mogu povećati proizvodnju SCFA predlažu se kao potencijalno koristan pristup [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Kliničke implikacije
Potencijalni biomarkeri
Nekoliko mikrobnih i metaboličkih značajki pojavilo se kao potencijalni biomarkeri za ADHD, iako nijedan još nije validiran za kliničku primjenu.
- Mikrobni taksoni: Faecalibacterium je dosljedno prijavljivan kao smanjen kod ADHD-a i predložen je kao potencijalni biomarker [8, 35].
- Metaboliti: Fekalne razine SCFA, posebno propionska kiselina, obećavaju kao funkcionalni biomarkeri zbog svoje negativne korelacije s težinom simptoma ADHD-a [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Potencijal precizne psihijatrije
Heterogenost u prezentaciji ADHD-a i profilima crijevnog mikrobioma sugerira da pristup „jedna veličina za sve“ možda neće biti učinkovit. Stratifikacija pacijenata na temelju sastava mikrobioma, metaboličkih profila ili upalnih markera mogla bi dovesti do personaliziranijih i učinkovitijih tretmana [16, 68].
Razmatranja za stimulativnu terapiju i interakcije mikrobiote
Novi dokazi sugeriraju da psihostimulativni lijekovi poput metilfenidata mogu sami utjecati na crijevnu mikrobiotu i proizvodnju SCFA [45]. To postavlja pitanja o dugoročnim učincima ovih lijekova na zdravlje crijeva i sugerira da praćenje i podržavanje zdravlja crijeva može biti vrijedna komponenta sveobuhvatnog upravljanja ADHD-om [41, 43, 45, 118].
Sigurnosna razmatranja
Iako se prehrambene intervencije, probiotici i prebiotici općenito smatraju sigurnima, njihova primjena u kliničkim populacijama zahtijeva oprez. Eliminacijske dijete, na primjer, moraju se pažljivo pratiti kako bi se izbjegli nutricionistički nedostaci [119]. Za invazivnije intervencije poput FMT-a, sigurnost je najvažnija briga, posebno u pedijatrijskim populacijama, i trenutačno ne postoje utvrđeni protokoli za njegovu primjenu kod ADHD-a [15, 46, 47, 51].
Ograničenja i praznine u znanju
Unatoč obećavajućim nalazima, istraživanje osi crijevo-mozak kod ADHD-a opterećeno je ograničenjima i značajnim prazninama u znanju. Ključna ograničenja uključuju:
- Heterogenost studija [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- Mali uzorci [2, 8, 23, 33, 42].
- Konfundirajući čimbenici kao što su prehrana, lijekovi, genetika ili stil života [8, 37].
- Izazovi u uspostavljanju uzročnosti [1, 40, 99, 107].
Budući smjerovi
Buduća istraživanja trebala bi se usredotočiti na sljedeća područja:
- Longitudinalne i multi-omičke kohorte za razumijevanje razvoja crijevnog mikrobioma od dojenačke dobi i njegove povezanosti s ADHD-om [5, 8, 43].
- Dobro opremljeni RCT-ovi za rigoroznu procjenu intervencija usmjerenih na mikrobiom [6, 12, 22].
- Mehanistički translacijski rad za razumijevanje biološke veze između mikroba i neurobiologije povezane s ADHD-om [1, 42, 59].
Zaključak
Proučavanje osi crijevo-mozak predstavlja obećavajuću granicu u istraživanju ADHD-a. Iako su dokazi još uvijek preliminarni, sve veći broj podataka sugerira promijenjeno mikrobno okruženje crijeva kod osoba s ADHD-om. Buduća istraživanja i klinička ispitivanja potrebna su za rješavanje postojećih ograničenja i napredovanje područja prema personaliziranim terapijama temeljenim na mikrobiomu za upravljanje ADHD-om.
