肿瘤营养中的葡萄糖悖论：高升糖医学用途食品与癌症预后

摘要

癌症相关营养不良和恶病质是临床上常见的严重综合征，其特征不仅在于体重减轻，还表现为功能下降、炎症激活以及包括胰岛素抵抗和碳水化合物代谢异常在内的代谢紊乱[1, 2]。在常规临床实践中，存在营养风险的患者经常接受标准口服营养补充剂 (ONS) 和商业肠内配方的支持，这些补充剂和配方将大部分热量以易快速消化的碳水化合物形式提供（通常通过麦芽糊精、含葡萄糖的混合碳水化合物和/或添加糖），这在产品标签和配方调查中的原料说明及宏量营养素能量分布中均有体现[3–5]。这造成了一个临床悖论：与癌症预后恶化相关的代谢状态——高血糖和高胰岛素血症——在机制上通过 insulin/IGF-1 通路和糖酵解（Warburg 样）肿瘤代谢与促瘤信号传导相联系，而跨癌症人群的观察性证据也将较高的葡萄糖暴露与较短的生存期和较差的预后联系在一起[2, 6–10]。同时，恶病质本身是由炎症和胰岛素抵抗驱动的，这意味着高升糖营养支持理论上可能会加剧伴随肌肉萎缩和功能下降的代谢状况[1, 2]。

本综述综合了所提供数据集中关于以下方面的证据：(i) 标准配方成分中碳水化合物的主导地位；(ii) 高血糖/胰岛素信号传导与癌症进展之间的机制和临床联系；以及 (iii) 新兴的低升糖和抗炎替代方案，包括改良的肠内宏量营养素谱、含纤维配方以及与改善炎症或生存信号相关的全饮食干预[3, 11–17]。在特定癌症中高血糖与预后之间的关联以及机制合理性方面，证据基础最为充分，而在肿瘤学中直接比较高升糖与低升糖医学食品的随机生存期试验在当前源数据集中仍然有限[6–8]。切实可行的前行方向是将“热量充足”和“代谢相容性”作为并行的临床目标，并优先在代谢脆弱的肿瘤患者中，对较低升糖、较高脂肪（包括单不饱和脂肪）和含纤维的配方开展设计严谨的临床试验[11, 12]。

引言

癌症恶病质是一种临床定义的综合征，其诊断标准为：在 <12 个月内体重减轻 >5%，并伴有以下五项特征中的至少三项：肌肉力量下降、疲劳、厌食、低去脂体重指数，以及异常的生化指标（包括C反应蛋白 (CRP) 升高、贫血和低血清白蛋白）[1]。该综合征非常普遍——据报道在高达 80% 的患者中发生——且与约 20% 的癌症相关死亡密切相关[1]。重要的是，恶病质不能简单地归结为“卡路里摄入不足”，因为仅靠摄入减少并不能解释约半数癌症患者的恶病质发病机制；恶病质反映了一种由食物摄入减少和代谢改变共同驱动的慢性负能量和负蛋白质平衡[2]。

在这一临床现实中，当患者无法通过普通食物满足需求或需要管饲时，标准口服营养补充剂 (ONS) 和商业化肠内配方被广泛用作补充能量和蛋白质的实用工具[1, 3]。本文探讨的问题并非营养支持本身，而是所输送热量的代谢特征。在配方调查和成分说明中，碳水化合物通常被描述为肠内营养产品中最大的能量来源，并且通常通过麦芽糊精和其他葡萄糖聚合物提供，有时还会与玉米糖浆和其他快速释放的碳水化合物源相结合[3, 18]。针对肿瘤患者的 ONS 标签示例同样显示，碳水化合物供能占总能量的 ~45–47% 左右，且每份或每 100 mL 的“总糖”含量显著[4, 5]。

这在许多肿瘤患者的代谢背景（可能存在胰岛素抵抗、炎症激活和高血糖）与强调快速吸收碳水化合物输送的营养补充策略之间，造成了显而易见的不匹配[1, 6]。由于在机制框架和临床队列中，高血糖和高胰岛素血症均与促进肿瘤的生物学特性及更差的临床预后相关，因此以碳水化合物为主的配方引发了合理的医学担忧：即在某些情况下，这种热量补充可能会在无意中从代谢层面产生促肿瘤作用，即使它在短期内改善了能量输送[2, 6–8]。

成分问题

用于肿瘤学和管饲的标准医学营养产品可能含有碳水化合物作为主导或主要的宏量营养素贡献者，且其形式通常预期会产生快速的葡萄糖可用性。一项针对肠内配方的欧洲描述性分析指出，碳水化合物“代表了肠内配方中最大的能量来源”，且碳水化合物来源包括麦芽糊精以及不同含量的玉米糖浆和其他单糖/寡糖和多元醇，包括果糖、菊粉和麦芽糖醇[3]。同一分析中的一项相关声明指出，“主要能量来源由多糖和葡萄糖形式的碳水化合物提供”，而脂质含量主要来自长链甘油三酯（LCT）和/或包含中链甘油三酯（MCT）的混合物[3]。关于营养支持的教学材料同样将常用的碳水化合物来源列为固体玉米糖浆、水解玉米淀粉、麦芽糊精和其他葡萄糖聚合物，并指出单糖（蔗糖和葡萄糖）虽然能提高口服营养补充剂的适口性，但会增加渗透压[18]。

所提供数据集中的ONS标签提供了具体的定量示例。一种面向肿瘤学的ONS报告，每100 mL含有19.1 g碳水化合物，对应47%的能量，同时“糖”含量为13.6 g[4]。另一种口服营养产品报告碳水化合物提供45%的总能量摄入（TEI），并对总糖进行了定量（每100 g粉末17.0 g；每份12.6 g），且配料中包含蔗糖[5]。这些数据并未确立所有ONS和肠内配方的通用碳水化合物比例，但它们证实了市售的医学食品可能是高碳水化合物的，并且含有大量的糖，鉴于稍后审查的与葡萄糖相关的机制和结局，这在临床上具有相关性[4, 5]。

宏量营养素分布因配方类别而异。在欧洲的分析中，据报告高蛋白-正常能量（hyperproteic–normocaloric）配方组具有较高的蛋白质含量（20.7–22.9%）和较低的碳水化合物含量（43.3%），而吸收不良配方的碳水化合物平均占总能量的51.9%，手术配方平均占50.5%[3]。这种变异性意味着“碳水化合物占主导地位”并非不可避免，但它足够普遍——并且被明确描述为肠内配方中最大的能量来源——因此值得在易患高血糖和胰岛素抵抗的肿瘤患者中进行仔细审视[3]。

下表总结了数据集中提供的关键成分和血糖相关定量示例，展示了标准标签和改良配方之间的差异。

为什么这是一个医学问题

由于恶病质和癌症相关营养不良发生于碳水化合物处理受损、炎症增加以及肿瘤生物学可能对葡萄糖-胰岛素环境敏感的生理背景下，因此其临床风险显著升高[1, 6]。在源数据集中，多条证据支持了这一担忧：(i) 肿瘤代谢向糖酵解重编程并增加葡萄糖摄取，(ii) 促进增殖和生长的胰岛素/IGF-1信号通路，以及 (iii) 观察性临床证据表明，在几种癌症背景下，较高的葡萄糖暴露与较差的生存期相关[2, 6–9]。

瓦伯格生物学

一项机制合成研究将瓦伯格效应描述为癌细胞向“低效糖酵解模式”的转变，即将主要的营养通量导入糖酵解而非氧化磷酸化，以满足过度的能量需求，这种代谢重编程被广泛认为是癌症代谢的标志[8]。该合成研究同样指出，癌细胞比正常细胞摄取更多的葡萄糖，这一现象可通过正电子发射断层扫描（PET）检测到，并且这可能在营养限制的环境中提供选择性优势[8]。在此框架下，高血糖被视为一种通过使葡萄糖“极其易得”来消除营养限制的条件，从而“促进各种癌细胞中的糖酵解”，包括通过增加糖酵解酶（如 hexokinase-II 和 pyruvate kinase M）的表达[8]。

其他机制框架表明，高血糖甚至可能独立于胰岛素而增加癌症风险并促进癌症生长，“这主要是由于癌症对有氧糖酵解（瓦伯格型 ATP 生成）的依赖”[19]。胶质母细胞瘤文献中引用的前临床观察进一步支持了底物可用性概念：健康小鼠在腹腔注射葡萄糖后仅表现出极微弱的脑部葡萄糖增加，而据报道，患有胶质瘤的小鼠在诱导高血糖后，瘤内葡萄糖增加了 2.5-fold，并且胶质母细胞瘤内的高葡萄糖可为糖酵解代谢提供额外的底物，从而支持肿瘤无节制地生长[7]。

与此同时，肿瘤代谢具有灵活性。一项机制综述指出，果糖可作为肿瘤细胞用于维持代谢的替代碳源；果糖代谢物可以进入糖酵解并绕过 phosphofructokinase，从而可能促进肿瘤的发生和发展[20]。这种可塑性意味着，仅靠减少葡萄糖暴露可能无法剥夺肿瘤所有可用的碳源，但这并不能否定高血糖和高葡萄糖可用性会促进糖酵解和肿瘤相关通路这一证据[8, 20]。

胰岛素和 IGF 信号传导

在一份肿瘤营养方案中，富含碳水化合物的饮食与胰岛素和 IGF-1 的升高相关：长期摄入富含碳水化合物的西方饮食导致的高胰岛素和 IGF-1 水平，被描述为通过胰岛素/IGF-1 信号通路直接促进肿瘤细胞增殖[2]. 在乳腺癌的临床和机制讨论中，高血糖被认为通过高胰岛素/IGF 水平、性激素和炎症标志物介导的通路影响疾病进展和预后，并且高胰岛素血症被明确描述为能够增强细胞增殖和生存[6]。

胰岛素本身被视为一种有丝分裂原生长因子。在与胶质母细胞瘤相关的合成研究中，胰岛素被描述为一个生长因子家族的成员，该家族与 IGF-1/2 类似，可能促进肿瘤增殖；引用的体内（in vivo）研究表明，高胰岛素水平通过肿瘤上的受体增强结直肠癌和乳腺癌细胞的增殖[7]。一项与糖尿病相关的癌症荟萃分析合成研究进一步提出，循环胰岛素水平升高可能直接通过刺激胰岛素受体信号传导，以及间接通过抑制 IGF-binding proteins 1 and 3（从而增加 IGF-1 对其受体的生物利用度）来促进癌症发生[21]。

在通路水平上，胰岛素/IGF 配体结合会招募胰岛素受体底物（IRS 1–4）并激活 PI3K 和 MAPK 信号传导；下游 Akt 激活会驱动 mTOR 信号传导、蛋白质合成、细胞生长和有丝分裂准备——这些事件均有利于肿瘤生长[9]。胰岛素和 IGF-I 信号传导还会激活 Akt，后者使 TSC-2 磷酸化并解除对 mTOR 的抑制，而能量应激则可激活 AMPK，从而阻止用于细胞生长和增殖的蛋白质合成[9]。另一个机制上的担忧是高血糖“记忆”的概念：在癌细胞暴露于高血糖条件后，即使在血糖恢复正常后，一部分致癌通路也可能保持永久激活，在源自高血糖患者/啮齿动物的肿瘤中观察到 Nrg1-HER3 通路上调，且即使在正常血糖条件下也生长更快[10]。

最后，该数据集包含的直接证据表明，修改 ONS 的碳水化合物类型可以显著降低急性胰岛素暴露。在对一项 ONS 进行的随机交叉评估中，用木薯抗性麦芽糊精代替部分木薯麦芽糊精，胰岛素峰值从 61.30 ± 12.14 μIU/mL（原始）降至 42.74 ± 10.24 μIU/mL（高抗性麦芽糊精），并且 180 minutes 内的胰岛素 AUC 从 3470.12 ± 531.86 降至 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL，相当于减少了 33.12%（p = 0.039）[22]。虽然这不是一项肿瘤学结局研究，但它表明配方设计可以显著改变胰岛素动力学，鉴于胰岛素/IGF 信号传导具有促进肿瘤的作用，这一发现具有重要意义[2, 6, 7, 9]。

高血糖与预后

在数据集中的多个观察性队列中，较高的葡萄糖暴露与癌症患者较差的生存结局相关，尽管在所有癌症或队列中并非完全一致。在接受姑息性化疗的晚期乳腺癌患者中，治疗期间平均血糖 >130 mg/dL 与较差的总生存期相关（27.0 vs 12.0 months；P = 0.023），且平均血糖 >130 mg/dL 是生存期较差的独立预测因素（HR 2.8，95% CI 1.1–7.3；P = 0.034）[6]。在同一队列的亚组结果中，与伴有高血糖（平均空腹血糖 >130 mg/dL）的糖尿病患者相比，非糖尿病患者的总生存期更长（36.0 vs 12.0 months；P = 0.003），而在糖尿病患者中，“适当的代谢控制”（平均空腹血糖 <130 mg/dL）与高血糖相比，与更好的总生存期相关（总生存期未达到 vs 12.0 months；P = 0.01）[6]。

在新诊断的胶质母细胞瘤中，更高的时间加权平均血糖与各四分位数中逐渐缩短的中位生存期相关（最低四分位数中为 14.5 months，而最高四分位数中为 9.1 months），且调整后的风险比在各四分位数中呈增加趋势，在最高四分位数中达到 1.57（95% CI 1.02–2.40）（趋势 P = 0.041）[7]。此外，时间加权平均血糖每增加 10 mg/dL，死亡风险就会增加（HR 1.05，95% CI 1.02–1.07；P < 0.0001），敏感性分析与这一关联大致一致[7]。感染与平均血糖表现出趋势级别的关联（每 10 mg/dL 的 OR 为 1.06；P = 0.09），但对感染进行调整并未消除葡萄糖与生存期之间的关联（每 10 mg/dL 的调整后 HR 为 1.03；P = 0.035）[7]。

荷瘤小鼠的前临床数据在方向上与这些临床关联一致。在血糖超过 300 mg/dL 时被用作高血糖模型的 colon-26 荷瘤小鼠中，高血糖小鼠的生存期明显缩短，并且在高血糖下 FOLFOX 化疗的肿瘤抑制率减弱（例如，在对照组对比高血糖小鼠中，第 7 天为 48% vs 28%；第 21 天为 53% vs 14%）[23]。数据集中引用的更广泛的合成研究报告了一项包含 8 项研究、总计 4,342 名患者的荟萃分析，其中高血糖与不良的无病生存期和总生存期相关[8]。

然而，也存在阴性结果。在一个转移性结直肠癌队列中，平均血糖四分位数的中位总生存期（22.6, 20.1, 18.9, 17.9 months）无显著差异（p = 0.643）[24]。总的来说，这一模式支持一种谨慎但具有临床相关性的解释：高血糖通常（虽然并非普遍）与较差的预后相关，且这种关联的强度可能取决于肿瘤类型、治疗背景、共病糖尿病以及数据集中未能完全解决的其他因素[6–8, 24]。

升糖指数和升糖负荷

将膳食升糖指数（GI）和升糖负荷（GL）与癌症风险联系起来的流行病学证据表明，两者的关联较弱且具有部位依赖性。在一项荟萃分析中，GI 和 GL 对乳腺癌的相对风险均接近于无效（例如，GL RR 1.05，95% CI 0.97–1.13），而子宫内膜癌则显示出处于边缘水平的估计值（GL RR 1.12，95% CI 0.97–1.30）[25]。在引用的分析中，对于结直肠癌，GI 与风险增加相关（RR 1.20，95% CI 1.07–1.34），而 GL 与风险无显著相关性（RR 1.09，95% CI 0.97–1.22）；对于胰腺癌，GL 未显示出相关性（RR 0.99，95% CI 0.84–1.17）[25]。

另一项对 36 项前瞻性队列研究（包括 60,811 例糖尿病相关癌症病例）的荟萃分析得出结论，高葡萄糖反应饮食与糖尿病相关癌症风险之间的关联“较弱至极微弱”，在比较最高与最低类别时，GI 的合并 RR 为 1.07（95% CI 1.04–1.11），GL 的合并 RR 为 1.02（95% CI 0.96–1.08）[21]。该分析中的部位特异性结果报告了 GI 与乳腺癌（RR 1.06）和结直肠癌（RR 1.08）有显著关联，GL 与子宫内膜癌（RR 1.21）有显著关联，而 GL 与结直肠癌（RR 0.99）无显著关联，并注意到存在发表偏倚的证据（P < 0.03）[21]。这些数据表明，虽然 GI/GL 可能在人群水平上捕捉到相关的代谢暴露，但它们与癌症发病率的关联通常较小且因部位而异，这强调了需要将癌症预防流行病学与已确诊癌症并接受治疗的患者的代谢管理区分开来[21]。

炎症与代谢应激

炎症不仅是癌症恶病质的一种共病，它还被纳入诊断特征中（例如，CRP 增加），并且在机制上通过细胞因子发挥作用。恶病质与炎症细胞因子增加相关，并由炎症信号传导加速，其中 TNF-α、IL-6、IL-1 和 interferon-γ 被描述为能够诱发恶病质[1]。这在临床上具有重要意义，因为恶病质还与胰岛素抵抗和碳水化合物代谢改变相关，这意味着在最有可能接受高热量配方食品的患者中，炎症状态和葡萄糖-胰岛素状态是相互交织在一起的[1]。

在源数据集中，“膳食炎症”构建体（捕捉饮食模式的整体炎症潜力）与癌症诊断后的结局相关。在 III 期结肠癌中，与高度抗炎的饮食模式相比，高度促炎的饮食模式（高 EDIP 评分）与死亡风险增加 87% 相关，而无病生存期无显著差异[15]。在诊断后膳食炎症指数分析中，癌症诊断后摄入更多促炎饮食的女性具有更高的全因死亡率（HR Q4:Q1 = 1.18；P trend = 0.015），而当将饮食加上补充剂纳入时，促炎评分与显著更高的全因死亡率相关（HR Q4:Q1 = 1.63；P trend < 0.0001）[16]。这些观察性信号并未将“糖”分离为因果暴露源，但它们支持了一个临床前提，即膳食质量（特别是其炎症特性）对于结局的影响超出了单纯的卡路里计数[15, 16]。

在高糖暴露与炎症之间，一个更微观的机制桥梁出现在一个前临床实例中：Lycium ruthenicum Murray 的水提取物改善了高果糖饮食诱导的神经炎症和认知缺陷，提示在饮食诱导的炎症模型中存在肠-肝-脑轴机制[20]。虽然这并非针对肿瘤学，但它说明了高果糖饮食模式可以诱导炎症表型，而这些表型在实验系统中是可以通过膳食生物活性物质进行调节的，这与癌症支持治疗中抗炎饮食的设计概念相关[20]。

肠内营养中的医源性血糖异常

该数据集提供了直接证据，表明肠内营养配方的大量营养素分配会影响血糖反应。在地塞米松诱导的高血糖大鼠中，与含有 20% 脂肪和 64% 碳水化合物的配方相比，含有 50% 脂肪和 26% 碳水化合物的肠内营养液降低了给药后的血糖升高幅度[12]。在通过空肠造瘘术接受空肠喂养的非糖尿病患者中，与对照组相比，限制碳水化合物/高单不饱和脂肪配方减轻了反应性低血糖负荷（AUC <70 mg/dL：0.63 vs 16.7 mg·h/dL），并提高了最低血糖水平（78.4 vs 61.8 mg/dL）[11]。

尽管反应性低血糖与高血糖并不等同，但这些发现证实了一个具有直接临床相关性的核心观点：肠内大量营养素配比设计可以实质性地改变血糖动态，而在代谢应激状态下，高碳水化合物喂养极有可能加重血糖异常[11, 12]。鉴于观察性证据表明，在多个队列中，癌症治疗期间较高的平均血糖暴露与较差的生存期相关，配方成分对血糖产生的影响已成为一个医学问题，而不仅仅是一个纯粹的营养或操作管理问题[6, 7]。

恶病质悖论

恶病质在临床上通常被视为一种热量缺乏状态，但文献来源强调其发病机制涉及代谢和炎症成分。恶病质中主要的碳水化合物代谢改变包括利用氨基酸和乳酸进行的糖异生增加以及胰岛素抵抗，而糖异生增加结合外周胰岛素抵抗会减少肌肉对葡萄糖的利用，并导致肌肉萎缩[1]。恶病质会因炎性细胞因子而加速，特定的细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1、interferon-γ）被描述为会诱发恶病质[1]。因此，恶病质的代谢状态既包括肌肉中葡萄糖利用受损，也包括炎症激活[1]。

这给高血糖指数营养支持带来了悖论。如果恶病质患者存在胰岛素抵抗和肌肉葡萄糖利用减少，那么输入大量碳水化合物负荷可能会优先导致高血糖和高胰岛素血症，而不是使骨骼肌有效利用合成代谢底物，同时还会与前文所述的有利于肿瘤的葡萄糖/胰岛素通路产生交集[1, 2, 6, 8]。该数据集并不包含直接表明富含碳水化合物的 ONS 会恶化恶病质结局的临床试验，因此这仍然是一个基于机制的担忧，而非已证实的因果主张[1, 2, 8]。尽管如此，鉴于大约一半患者的恶病质无法单用能量缺乏来解释，且伴有代谢改变和胰岛素抵抗，这一逻辑在临床上是自洽的[1, 2]。

恶病质和营养不良的干预证据还表明，营养支持的益处在不同终点之间并非普遍存在。在一项对 28 项研究的系统评价中，在 65% 的入选研究中，炎症和免疫功能指标（尤其是感染、并发症、血浆 CRP 和血清细胞因子水平）有所改善，而在大约 40% 的研究中，营养状况指标、生活质量和住院时间有所改善[1]。在一项针对伴有体重减轻的癌症患者开展的为期 12-week、比较两种高热量、高蛋白口服补充剂的随机试验中，所有患者的生化变化都很有限：前白蛋白增加（p < 0.05）和 CRP 降低（p < 0.05），HDL 呈增加趋势（p = 0.06）[26]。这些数据支持了以下观点，即在某些情况下，营养干预可以部分减轻炎症标志物，但它们也强调了“合适的卡路里”问题仍无定论——特别是对于代谢受损的患者，在这类患者中，葡萄糖暴露可能对宿主和肿瘤生物学都具有重要意义[1, 6, 26]。

抗炎和低血糖替代方案的证据

该数据集包含了几类“替代方案”，范围从宏量营养素改良型肠内配方和碳水化合物类型改良，到全膳食干预以及将抗炎膳食与改善生存信号联系起来的膳食模式证据。然而，证据的力度因干预类型而异：宏量营养素改良的血糖效应得到了直接证实，而特定低血糖医学食品的明确肿瘤学终点（肿瘤反应、无进展生存期、总生存期）在提供的来源中尚未直接确立[6, 8, 11, 12]。

低碳水化合物与靶向血糖的配方设计

数据集中一种实用的、有证据支持的替代方法是，通过将宏量营养素重新平衡为高脂和低碳水化合物，以减缓血糖异常。在高血糖大鼠中，与 20% 脂肪/64% 碳水化合物的配方相比，50% 脂肪/26% 碳水化合物的肠内溶液降低了给药后的血糖升高[12]。在非糖尿病经空肠喂养的患者中，与对照喂养相比，限制碳水化合物/高单不饱和脂肪的配方降低了反应性低血糖 AUC，并提高了最低血糖[11]。这些共同表明，血糖异常至少在一定程度上是通过配方设计可调节的医源性变量[11, 12]。

第二个设计杠杆是碳水化合物的质量，而非碳水化合物的总量。在抗性糊精替代研究中，各配方间的碳水化合物宏量比例保持恒定（碳水化合物:蛋白质:脂肪为 52:16:32），但碳水化合物来源从木薯糊精加蔗糖转向增加抗性糊精的比例，这一改变显著降低了胰岛素峰值和 AUC（例如，高替代比例配方的胰岛素 AUC 降低了 33.12%）[22]。这表明，即使不减少碳水化合物的总克数，转向消化较慢/功能性的碳水化合物类型也可以减少胰岛素暴露，鉴于胰岛素/IGF 信号传导被认为具有促进肿瘤的作用，这一点至关重要[6, 7, 9, 22]。

一项针对肿瘤学的特异性方案也明确提出了一种专门针对营养不良癌症患者的“高能量-低碳水化合物” ONS 设计，该设计被描述为富含免疫营养成分，并假设与针对疾病相关营养不良的更通用 ONS 建议相比，能提高依从性和有效性[2]。虽然摘录中未提供结局数据，但该方案的存在支持了在针对肿瘤的配方中刻意降低碳水化合物含量作为一种值得临床测试的设计原则，具有临床合理性与可行性[2]。

抗炎膳食模式

数据集中的膳食模式证据支持了癌症诊断后抗炎饮食模式的临床相关性。在 III 期结肠癌中，与高度抗炎膳食相比，被定性为高度促炎的膳食与死亡风险增加 87% 相关，尽管无病生存期没有显著差异[15]。诊断后膳食炎症指数分析同样报告，更具促炎性的膳食模式会增加全因死亡率，其中仅限食物评分的 HR 为 1.18 (Q4:Q1)，而将膳食加补充剂纳入时，HR 为 1.63[16]。

数据集还包括一项在转移性乳腺癌（4 期）女性中进行的全食物、植物性膳食随机试验，结果显示生物标志物的变化与炎症和肿瘤相关信号传导的减少一致。参与者被随机分配到全食物、植物性膳食干预组（n = 20）与常规护理组（n = 10），为期 8 周；到第 8 周，TNF-α 显著下降（P < .05），第 4 周和第 8 周时瘦素下降（P < .001），到第 8 周时肿瘤相关标志物 CA15-3 和 VEGF-C 均下降（均 P < .05），作者得出结论，该膳食与炎症和肿瘤标志物的减少相关，表明其具有减轻炎症和减缓疾病进展的潜力[14]。虽然该试验周期较短且侧重于生物标志物，但它表明膳食模式干预是可行的，并且可以产生可测量的改变，进而改变与肿瘤生物学相关的炎症标志物[14]。

更长期的生存者证据由一项前瞻性队列总结所代表，该总结报告称，癌症生存者对星球健康膳食的依从性更高与全因死亡率和癌症特异性死亡率降低相关，并与较低的系统性炎症相关，其机制框架为炎症可能为恶性细胞增殖和血管生成提供便利条件[17]。总之，这些观察性和基于试验的证据支持了肿瘤营养学思维从“仅关注热量”向“膳食炎症潜力和代谢背景”的转变，尽管对于许多终点而言，因果推断仍然有限[14–16]。

Omega-3 脂肪酸与多酚

在数据集中总结的 ONS 和肠内配方文献中，omega-3 脂肪酸（特别是 EPA 和 DHA）经常作为添加的功能性成分出现。在对 28 项研究的系统评价中，19 项研究（68%）使用了含有 n-3 脂肪酸或鱼油的 ONS，9 项研究表明其抑制了炎症反应[1]。一项临床试验方案从机制上指出，EPA 可以减轻炎症，并具有调节营养状况/身体成分的潜力，富含 omega-3 脂肪酸的膳食将负向调节炎症级联反应[2]。一项描述性配方分析报告称，46% 的标准配方（n = 29）中含有 EPA+DHA，45.5% 的特殊膳食配方中添加了 EPA 和 DHA；值得注意的是，该分析中所有的癌症和手术配方都添加了 EPA 和 DHA，而肾脏或肺部疾病配方中均未添加[3]。一个特定的肿瘤 ONS 标签示例报告了每 100 mL 的 EPA 和 DHA 含量（EPA 601 mg；DHA 298 mg），说明了通过医学食品提供具有临床意义的 omega-3 剂量的可行性[4]。

对于多酚，数据集主要提供了机制性阐述，而非定量的临床肿瘤学结局。一项机制综述指出，白藜芦醇被描述为一种热量限制模拟物，其通过增强免疫监视机制来抑制细胞增殖 and 肿瘤血管生成，并可作为免疫调节剂和化学增敏剂，改善黑色素瘤和神经母细胞瘤中基于 IL-2 的免疫疗法，但摘录中未提供定量的效应大小[8]。鉴于这一局限性，多酚可以作为生物学上合理的辅助手段进行讨论，但目前的数据集并不支持在接受富含多酚医学营养的肿瘤患者中提出临床终点声明[8]。

代谢相容性肿瘤医学食品的设计蓝图

一份在科学上站得住脚、且仅限于数据集直接支持内容的设计蓝图，强调了四大设计支柱：(i) 通过降低碳水化合物比例和/或改变碳水化合物类型来降低血糖影响；(ii) 提高脂肪来源的能量——特别是在至少某些情况下提高单不饱和脂肪的比例；(iii) 引入可能延缓吸收并调节血糖反应的膳食纤维源；以及 (iv) 考虑将 omega-3 作为肿瘤相关配方中常用的抗炎功能成分纳入其中。

首先，降低碳水化合物含量并增加脂肪含量可以减缓高血糖模型中的血糖波动；如在一项研究中，与 20% 脂肪/64% 碳水化合物相比，给予 50% 脂肪/26% 碳水化合物的 dexamethasone 诱导高血糖大鼠在给药后血糖上升幅度较低[12]。人体空肠喂养证据同样证实，限制碳水化合物并摄入高单不饱和脂肪可以改善血糖稳定性，与对照喂养相比，能减轻反应性低血糖负担并提高最低血糖值[11]。其次，将碳水化合物类型转变为抗性麦芽糊精可以在不改变宏量营养素比例（52:16:32）的情况下降低胰岛素峰值和总胰岛素暴露量，这表明碳水化合物的质量是进行代谢调节的可行靶点[22]。

第三，肠内配方调查显示，碳水化合物来源通常包括麦芽糊精和玉米糖浆，以及益生元类碳水化合物（如 fructo-oligosaccharides 和菊粉）；此外，46% 的特定设备配方含有来自非淀粉多糖的可溶性纤维（包括菊粉、瓜尔胶、燕麦和 FOS），以及来自抗性淀粉和木质素的不可溶性纤维[3]。虽然这并不能确立其在肿瘤临床结局中的获益，但它表明在配方设计中添加膳食纤维是常见且技术上可行的，并在配方限制范围内为血糖和肠道相关调节提供了合理的杠杆[3]。

第四，omega-3 的添加在肿瘤相关配方和临床试验中被广泛应用：在一项包含 28 项研究的文献综述中，68% 的 ONS 含有 n-3 脂肪酸或鱼油；而在欧洲的一项分析中，肿瘤/手术配方均含有 EPA/DHA，这支持了将 omega-3 作为肿瘤医学营养中一种实用的抗炎设计选择[1, 3]。方案声明中明确提供了机制依据，即 EPA 可以减轻炎症，且富含 omega-3 的饮食可对炎症级联反应产生负向调节作用[2]。

由于该数据集未提供“低血糖指数”与“标准高血糖指数”医学食品在肿瘤预后方面的直接对比结果，因此该设计蓝图应被理解为一种合理的、基于证据的设计假设，而非已被证实的临床照护标准[2, 11, 12]。最稳妥的建议是将这些配方选择视为有待验证的候选干预方案，而非既定的治疗方法，特别是对于有明确记录的高血糖或胰岛素抵抗患者，因为观察性证据表明，葡萄糖暴露与更差的预后之间存在关联[6–8]。

现状得以维持的原因

在现有的证据体系中，并未对经济激励、生产成本或监管惯性进行直接分析，因此仅凭这些文献来源，无法针对高碳水化合物配方占据主导地位的“深层原因”做出任何确定性的推论[3, 18]。然而，该数据集确实记录了几个可能影响配方开发选择的实际驱动因素。

1. 在配方描述中，碳水化合物被明确定义为肠内配方中最大的能量来源，并以多糖和葡萄糖的形式作为“主要能量来源”，这反映了一种通用的配方架构，而非小众的特殊产品设计[3]。
2. 医学教育材料指出，单糖（蔗糖和葡萄糖）能够提高口服营养补充剂的适口性，虽然这会增加渗透压，但对于食欲不振和味觉改变的患者而言，这是一个非常现实的临床考量[18]。
3. 麦芽糊精及其他葡萄糖聚合物在营养支持碳水化合物来源中的广泛应用被归为常规临床操作，这进一步证实了快吸收碳水化合物成分已深度融入标准配方开发工具箱中[18]。
4. 最后，鉴于恶病质的高发率及其对死亡率的显著影响，且该综合征涉及长期的能量和蛋白质负平衡，临床上对于快速为恶病质患者补充热量和蛋白质的需求极为迫切[1, 2]。在这种背景下，以碳水化合物为主的配方之所以得以延续，是因为它们应用普遍、易于获取，且具有良好的适口性和高能量密度。尽管在目前的数据集中，以临床结局为导向的试验尚未完全阐明血糖负荷对患者代谢和肿瘤学特征的深远影响[1, 2, 8, 18]。

结论与建议

该数据集支持一个一致的临床关注点：标准的 ONS 和商业肠内配方食品通常将碳水化合物作为主要能源，通常通过麦芽糊精和其他升糖碳水化合物，且标签示例显示碳水化合物能量占比约为能量的 ~45–47%，每份体积中含有大量的糖分[3–5]。同时，机制框架将高葡萄糖可用性和高血糖与增强的糖酵解（Warburg 生物学）、糖酵解酶的高表达以及促瘤信号传导联系起来，而胰岛素/IGF-1 信号传导在机制上与增殖、存活和 mTOR 驱动的生长程序相关联[2, 6, 8, 9]。临床上，高血糖在特定肿瘤队列和背景中反复与较差的生存率相关联，包括晚期乳腺癌和胶质母细胞瘤，并得到了针对八项研究的荟萃分析的支持，尽管在至少一个转移性结直肠癌队列中存在阴性发现[6–8, 24]。

对于恶病质，核心悖论在于最有可能接受高热量配方支持的患者，也往往具有胰岛素抵抗、糖异生增加、炎性细胞因子激活以及异常炎症生化指标（包括 CRP 升高）的特征[1]。在这类患者中，“热量输送”和“代谢兼容性”应被视为双重临床目标，而不是相互对立的理念，因为仅能量赤字无法解释大约一半患者的恶病质发病机制，而代谢改变才是核心[2]。

基于本文提供的证据，最可行且有证据支持的建议如下：

• 临床医生应在癌症患者的营养支持期间积极监测血糖异常（例如平均葡萄糖暴露），因为在某些癌症中，较高的平均葡萄糖与较差的生存率之间存在队列关联，并且已证实配方的大分子营养素组成具有影响血糖动态的能力[6, 7, 11, 12]。
• 临床营养研究人员应优先开展随机试验，将代谢调节配方（较低的碳水化合物和/或改变的碳水化合物类型、较高的脂肪包括单不饱和脂肪，并可行地加入膳食纤维）与标准配方进行对比，其终点包括血糖控制、炎症标志物（如 CRP、细胞因子）、身体成分、功能性结果以及可行时的生存率[1, 2, 11, 12, 26]。

配方创新应被视为一种可干预的治疗性暴露，而非固定不变的商品。数据集表明，在不改变大分子营养素比例的情况下，用抗性麦芽糊精替代可使胰岛素暴露减少约 ~33%，且在高血糖模型中，高脂/低碳水化合物肠内配方可以降低餐后血糖升高[12, 22]。与此同时，抗性膳食模式在癌症诊断后 seem 具有相关性：促炎膳食指数与结直肠癌和诊断后队列中较高的死亡率相关，且在转移性乳腺癌中进行的一项短期、随机、全食物植物性膳食干预显示，在 8 周内炎症和肿瘤标志物显著降低[14–16]。尽管这些发现并不能直接取代营养不良患者对医学用途食品的需求，但它们进一步强调，在追求热量充足的同时，不应忽视这些热量输入所处的代谢和炎症背景[14, 16]。