摘要
癌症相关营养不良和恶液质是常见的、临床严重的综合征，其特征不仅在于体重减轻，还表现为功能下降、炎症激活以及包括 insulin resistance 和糖处理改变在内的代谢紊乱[1, 2]。在常规实践中，具有营养风险的患者经常接受标准口服营养补充剂 (ONS) 和商业肠内配方的支持，这些产品通过快速消化的 carbohydrates（通常通过 maltodextrin、含 glucose 的 carbohydrate 混合物和/或添加糖）提供大量热量，这在产品标签和配方调查的成分描述及宏量营养素能量分布中均有体现[3–5]。这创造了一个临床悖论：与癌症结局恶化相关的代谢状态——hyperglycemia 和 hyperinsulinemia——在机制上通过 insulin/IGF-1 通路和糖酵解（Warburg-like）肿瘤代谢与促肿瘤信号传导相关联，而跨癌症人群的观察性证据显示，较高的 glucose 暴露与较短的生存期和较差的预后有关[2, 6–10]。同时，恶液质本身受炎症和 insulin resistance 驱动，这意味着高血糖指数的营养支持理论上可能会加剧伴随肌肉萎缩和功能下降的代谢背景[1, 2]。
本综述综合了所提供数据集中关于以下方面的证据：(i) 标准配方组成中 carbohydrate 的主导地位；(ii) hyperglycemia/insulin 信号传导与癌症进展之间的机制和临床联系；以及 (iii) 新兴的低血糖指数和抗炎替代方案，涵盖了改进的肠内宏量营养素谱、含纤维配方以及与炎症或生存信号改善相关的全饮食干预[3, 11–17]。关于特定癌症中 hyperglycemia 与预后之间的关联以及机制合理性的证据基础最为充分，而在肿瘤学中直接比较高血糖指数与低血糖指数医疗食品的随机生存试验在目前的数据集中仍然有限[6–8]。切实可行的前进方向是将“热量充足”和“代谢兼容性”视为同步的临床目标，并优先在代谢脆弱的肿瘤患者中开展严谨设计的低血糖指数、高脂肪（包括单不饱和脂肪）和含纤维配方的临床试验[11, 12]。
引言
癌症恶液质是一种临床定义的综合征，要求在 <12 个月内体重减轻 >5%，并至少具有以下五种特征中的三种：肌肉力量下降、疲劳、食欲不振、低去脂体重指数以及包括 C-reactive protein (CRP) 升高、贫血和血清 albumin 降低在内的生化异常[1]。该综合征非常普遍——据报道发生率高达 80% 的患者——并涉及约 20% 的癌症相关死亡[1]。重要的是，恶液质不能简单地归结为“热量太少”，因为仅摄入减少并不能解释约一半癌症患者的恶液质发病机制，恶液质反映了由食物摄入减少和代谢变化共同驱动的长期负能量和蛋白质平衡[2]。
在这种临床现实下，标准口服营养补充剂 (ONS) 和商业肠内配方被广泛用作务实工具，用于在患者无法通过普通食物满足需求或需要管饲时补充能量和蛋白质[1, 3]。这里讨论的问题不是营养支持本身，而是所提供热量的代谢特征。在配方调查和成分描述中，carbohydrates 通常被描述为肠内产品中最大的能量来源，并且通常通过 maltodextrin 和其他 glucose 聚合物提供，有时还结合了 corn syrup 和其他快速供应的 carbohydrate 来源[3, 18]。针对肿瘤的 ONS 标签示例同样显示 carbohydrate 能量占比约为总能量的 ~45–47%，每份或每 100 mL 报告的“总糖”含量很高[4, 5]。
这在许多肿瘤患者的代谢背景（可能存在 insulin resistance、炎症激活和 hyperglycemia）与强调快速吸收 carbohydrate 输送的喂养策略之间造成了可能的错配[1, 6]。由于 hyperglycemia 和 hyperinsulinemia 在机制框架和临床队列中均与利于肿瘤的生物学和较差的结局相关，碳水化合物主导的配方引发了合理的医学担忧，即在某些情况下，热量补充可能在无意中具有代谢促癌作用，即使它改善了短期能量供应[2, 6–8]。
成分问题
用于肿瘤学和管饲的标准医疗营养产品可能含有 carbohydrate 作为主导或主要的宏量营养素贡献者，其形式通常预期会产生快速的 glucose 供应。一项针对肠内配方的欧洲描述性分析指出，carbohydrates “代表了肠内配方中最大的能量来源”，且 carbohydrate 来源包括 maltodextrin 以及不同含量的 corn syrup 和其他单/低聚糖及多元醇，包括 fructose、inulin 和 maltitol[3]。同一分析中的相关声明指出，“主要能量来源是由多糖和 glucose 形式的 carbohydrates 提供的”，而脂质含量主要来自长链甘油三酯 (LCT) 和/或包括中链甘油三酯 (MCT) 在内的混合物[3]。关于营养支持的教育材料同样将常用的 carbohydrate 来源列为 corn syrup solids、水解玉米淀粉、maltodextrins 和其他 glucose 聚合物，并指出单糖（sucrose 和 glucose）可增强口服补充剂的适口性，但会增加渗透压[18]。
所提供数据集中的 ONS 标签提供了具体的定量示例。一种针对肿瘤的 ONS 报告，每 100 mL 含有 19.1 g carbohydrate，对应于 47% 的能量，同时“糖”含量为 13.6 g[4]。另一种口服营养产品报告 carbohydrate 占总能量摄入 (TEI) 的 45%，并对总糖进行了量化（每 100 g 粉末 17.0 g；每份 12.6 g），成分中包含 sucrose[5]。这些数据并未建立所有 ONS 和肠内配方的通用 carbohydrate 比例，但它们记录了市售医疗食品可能含有高比例的 carbohydrate 且含糖量巨大，鉴于后文综述的 glucose 相关机制和结局，这具有临床相关性[4, 5]。
宏量营养素分布因配方类别而异。在欧洲的分析中，据报道高蛋白-常热量配方组具有较高的蛋白质含量 (20.7–22.9%) 和较低的 carbohydrate 含量 (43.3%)，而吸收不良配方中 carbohydrate 平均占总能量的 51.9%，手术配方平均为 50.5%[3]。这种变异性意味着“carbohydrate 主导”并非不可避免，但它非常普遍——且被明确描述为肠内配方中最大的能量来源——值得在易受 hyperglycemia 和 insulin resistance 影响的肿瘤患者中进行审查[3]。
下表总结了数据集中提供的关键组成和血糖相关的定量示例，说明了标准标签和改良配方之间的差异。
为什么这是一个医学问题
临床风险之所以升高，是因为恶液质和癌症相关营养不良发生在 carbohydrate 处理受损、炎症增加且肿瘤生物学可能对 glucose–insulin 环境敏感的生理背景下[1, 6]。在源数据集中，多条证据支持这一担忧：
- 肿瘤代谢重编程向糖酵解倾斜并增加 glucose 摄取，
- 有利于增殖和生长的 insulin/IGF-1 信号通路，以及
- 观察性临床证据显示，在多种癌症背景下，较高的 glucose 暴露与较差的生存率相关[2, 6–9]。
瓦氏 (Warburg) 生物学
一种机制综合描述将 Warburg 效应描述为癌细胞向“低效糖酵解模式”的转变，即将主要营养通量引导至糖酵解而非氧化磷酸化，以满足过度的能量需求，这种代谢重编程被广泛认为是癌症代谢的标志[8]。同一综述指出，癌细胞比正常细胞摄取更多的 glucose，这一现象可通过正电子发射断层扫描 (PET) 检测到，这可能在营养受限的环境中提供选择性优势[8]。在此框架下，hyperglycemia 被定位为一种通过使 glucose “充足供应”来消除营养限制的条件，从而“促进各种癌细胞中的糖酵解”，包括通过增加 hexokinase-II 和 pyruvate kinase M 等糖酵解酶的表达[8]。
进一步的机制框架表明，hyperglycemia 即使独立于 insulin，也可能增加癌症风险并促进癌症生长，“这主要是由于癌症对有氧糖酵解（Warburg 型 ATP 生成）的依赖”[19]。胶质母细胞瘤文献中引用的临床前观察结果进一步支持了底物可用性概念：健康小鼠在腹腔注射 glucose 后脑部 glucose 仅表现出极微幅的升高，而据报道患有胶质瘤的小鼠在诱导 hyperglycemia 后瘤内 glucose 增加了 2.5 倍，胶质母细胞瘤内的高 glucose 可为糖酵解代谢提供额外的底物并支持肿瘤的肆意生长[7]。
与此同时，肿瘤代谢具有灵活性。一项机制综述指出，fructose 可以作为癌细胞维持代谢的替代碳源；fructose 代谢产物可以进入糖酵解并绕过磷酸果糖激酶，具有促进肿瘤发生和发展的潜力[20]。这种可塑性意味着单纯减少 glucose 暴露可能无法剥夺肿瘤的所有可用碳源，但这并不能否定 hyperglycemia 和高 glucose 可用性有利于糖酵解和肿瘤相关通路的证据[8, 20]。
Insulin 和 IGF 信号传导
在一份肿瘤营养方案中，富含 carbohydrate 的饮食与 insulin 和 IGF-1 的升高有关：长期摄入富含 carbohydrate 的西方饮食导致的 insulin 和 IGF-1 高水平被描述为通过 insulin/IGF-1 信号通路直接促进肿瘤细胞增殖[2]。在乳腺癌的临床和机制讨论中，hyperglycemia 被认为通过高 insulin/IGF 水平、性激素和炎症标志物介导的通路影响进展和预后，而 hyperinsulinemia 被明确描述为能增强细胞增殖和存活[6]。
Insulin 本身被界定为一种促分裂生长因子。在胶质母细胞瘤相关的综合综述中，insulin 被描述为生长因子家族的成员，与 IGF-1/2 类似，可能促进肿瘤增殖；引用的体内研究表明，高 insulin 水平通过肿瘤上的受体增强结直肠癌和乳腺癌细胞的增殖[7]。一项与糖尿病相关的癌症元分析综合进一步提出，循环 insulin 升高可能通过刺激 insulin receptor 信号传导直接促进癌症发生，并通过抑制 IGF 结合蛋白 1 和 3 间接促进癌症发生，从而增加 IGF-1 对其受体的生物利用度[21]。
在通路水平上，insulin/IGF 配体结合会招募 insulin receptor substrates (IRS 1–4) 并激活 PI3K 和 MAPK 信号传导；下游的 Akt 激活驱动 mTOR 信号传导、蛋白质合成、细胞生长和有丝分裂准备——这些事件有利于肿瘤生长[9]。Insulin 和 IGF-I 信号传导还激活 Akt，后者使 TSC-2 磷酸化并解除对 mTOR 的抑制，而能量压力可以激活 AMPK，从而阻止用于细胞生长和增殖的蛋白质生产[9]。另一个机制上的担忧是高血糖“记忆”的概念：在癌细胞暴露于高血糖条件后，即使在恢复正常后，一部分致癌通路也可能保持永久激活，源自高血糖患者/啮齿动物的肿瘤中 Nrg1-HER3 通路发生上调，且即使在血糖正常的情况下生长也更快[10]。
最后，数据集包含了通过修改 ONS carbohydrate 类型可以急性降低 insulin 暴露的直接证据。在一项 ONS 的随机交叉评估中，用木薯抗性 maltodextrin 替代部分木薯 maltodextrin，insulin 峰值从 61.30 ± 12.14 μIU/mL（原配方）降至 42.74 ± 10.24 μIU/mL（高抗性 maltodextrin 配方），180 分钟内的 insulin AUC 从 3470.12 ± 531.86 降至 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL，相当于减少了 33.12% (p = 0.039)[22]。虽然这不是一项肿瘤结局研究，但它证明了配方设计可以显著改变 insulin 动力学，鉴于 insulin/IGF 信号传导被认为具有促肿瘤作用，这一点具有相关性[2, 6, 7, 9]。
Hyperglycemia 与预后
在数据集中的多个观察性队列中，较高的 glucose 暴露与较差的癌症生存结局相关，尽管这在所有癌症或队列中并不一致。在接受姑息性化疗的晚期乳腺癌患者中，治疗期间平均 glucose >130 mg/dL 与较差的总生存期相关（27.0 vs 12.0 个月；P = 0.023），且平均 glucose >130 mg/dL 是生存期较差的独立预测因素 (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]。在同一队列的亚组结果中，与患有 hyperglycemia（平均空腹 glucose >130 mg/dL）的糖尿病患者相比，非糖尿病患者的总生存期更长（36.0 vs 12.0 个月；P = 0.003），而在糖尿病患者中，“良好的代谢控制”（平均空腹 glucose <130 mg/dL）与优于 hyperglycemia 的总生存期相关（总生存期未达到 vs 12.0 个月；P = 0.01）[6]。
在初诊的胶质母细胞瘤中，较高的时间加权平均 glucose 与各四分位数间逐渐缩短的中位生存期相关（最低四分位数 14.5 个月 vs 最高四分位数 9.1 个月），且调整后的风险比在各四分位数间递增，在最高四分位数达到 1.57 (95% CI 1.02–2.40) (趋势 P = 0.041)[7]。此外，时间加权平均 glucose 每增加 10 mg/dL，死亡风险就会增加 (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001)，敏感性分析与这一关联广泛一致[7]。感染与平均 glucose 呈现趋势水平的相关性 (每 10 mg/dL OR 1.06; P = 0.09)，但在调整感染因素后，glucose 与生存期的关联并未消失 (调整后 HR 1.03 每 10 mg/dL; P = 0.035)[7]。
荷瘤小鼠的临床前数据与这些临床关联的方向一致。在用作 hyperglycemia 模型的 colon-26 荷瘤小鼠中，当 glucose 超过 300 mg/dL 时，高血糖小鼠的生存期显著缩短，且 FOLFOX 化疗的肿瘤抑制率在 hyperglycemia 条件下减弱（例如，对照组 vs 高血糖小鼠：第 7 天为 48% vs 28%；第 21 天为 53% vs 14%）[23]。数据集中引用的更广泛综合研究报告了一项针对 8 项研究、总计 4,342 名患者的元分析，其中 hyperglycemia 与不利的无病生存期和总生存期相关[8]。
然而，也存在负面结果。在一个转移性结直肠癌队列中，各平均 glucose 四分位数的中位总生存期（22.6, 20.1, 18.9, 17.9 个月）没有显著差异 (p = 0.643)[24]。总的来说，这种模式支持一种谨慎但具有临床意义的解释：hyperglycemia 通常（尽管并非普遍）与较差的结局相关，关联的强度可能取决于肿瘤类型、治疗背景、共病糖尿病以及数据集中未能完全解决的其他因素[6–8, 24]。
血糖指数与血糖负荷
关于膳食血糖指数 (GI) 和血糖负荷 (GL) 与癌症风险相关的流行病学证据表明，这种关联是适度的且取决于部位。在一项元分析中，乳腺癌与 GI 和 GL 的相对风险均接近于零（例如 GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13），而子宫内膜癌显示出边缘性的估算值 (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]。对于结直肠癌，GI 与风险增加相关 (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34)，而 GL 无显著关联 (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22)，且在所引用的分析中，胰腺癌显示与 GL 无关 (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17)[25]。
另一项对包含 60,811 例糖尿病相关癌症病例的 36 项前瞻性队列研究进行的元分析得出结论，高 glucose 反应饮食与糖尿病相关癌症风险之间的关联是“适度到微弱的”，在比较最高与最低类别时，GI 的合并 RR 为 1.07 (95% CI 1.04–1.11)，GL 为 1.02 (95% CI 0.96–1.08)[21]。该分析中的特定部位结果报告了 GI 与乳腺癌 (RR 1.06) 和结直肠癌 (RR 1.08) 的显著关联，以及 GL 与子宫内膜癌 (RR 1.21) 的显著关联，而 GL 与结直肠癌无显著关联 (RR 0.99)，并注意到了发表偏倚的证据 (P < 0.03)[21]。这些数据表明，虽然 GI/GL 可能在人群层面捕捉到相关的代谢暴露，但与癌症发病率的关联通常很小且因部位而异，这强调了需要将癌症预防流行病学与正在接受治疗的既有癌症患者的代谢管理区分开来[21]。
炎症与代谢压力
炎症不仅是癌症恶液质的一种共病；它被纳入诊断特征（如 CRP 升高），并经由细胞因子产生机制上的关联。恶液质与炎性细胞因子增加有关，并受炎症信号传导加速，TNF-α、IL-6、IL-1 和 interferon-γ 被描述为能够引起恶液质[1]。这具有临床相关性，因为恶液质还与 insulin resistance 和 carbohydrate 代谢改变有关，这意味着在最有可能接受高热量配方的患者中，炎症状态和 glucose–insulin 状态是交织在一起的[1]。
在数据集中，“饮食炎症”构建——捕捉饮食模式的整体炎症潜力——与癌症诊断后的结局相关。在 III 期结肠癌中，与高度抗炎的模式相比，高度促炎的饮食模式（高 EDIP 评分）与死亡风险增加 87% 相关，而无病生存期没有显著差异[15]。在诊断后的饮食炎症指数分析中，癌症诊断后摄入更具促炎性饮食的女性全因死亡率更高 (HR Q4:Q1 = 1.18; 趋势 P = 0.015)，当同时纳入饮食和补充剂时，促炎评分与显著更高的全因死亡率相关 (HR Q4:Q1 = 1.63; 趋势 P < 0.0001)[16]。这些观察性信号并未将“糖”孤立为因果暴露，但它们支持了这样一个临床前提：饮食质量——特别是其炎症特征——对结局的影响超出了单纯的热量计数[15, 16]。
高糖暴露与炎症之间较窄的机制桥梁出现在一个临床前示例中：Lycium ruthenicum Murray 的水提取物改善了由高 fructose 饮食诱导的神经炎症和认知缺陷，暗示了饮食诱导的炎症模型中的肠-肝-脑轴机制[20]。虽然并非肿瘤特异性，但这说明了高 fructose 饮食模式可以诱导炎症表型，这种表型在实验系统中可通过饮食生物活性物质进行调节，这与癌症支持治疗中的抗炎饮食设计概念相关[20]。
肠内营养中的医源性血糖异常
数据集提供了肠内配方宏量营养素分布影响血糖反应的直接证据。在 dexamethasone 诱导的高血糖大鼠中，含有 50% 脂肪和 26% carbohydrate 的肠内溶液与含有 20% 脂肪和 64% carbohydrate 的配方相比，降低了给药后的血糖升高幅度[12]。在通过空肠造口术接受空肠喂养的非糖尿病患者中，与对照组相比，限制 carbohydrate/高单不饱和脂肪的配方减轻了反应性低血糖负担（AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL）并提高了最低 glucose 水平（78.4 vs 61.8 mg/dL）[11]。
尽管反应性低血糖与 hyperglycemia 不同，但这些发现证明了具有直接临床相关性的核心观点：肠内宏量营养素工程可以实质性地改变血糖动力学，而高 carbohydrate 喂养在代谢应激环境下可能会加剧血糖异常[11, 12]。鉴于观察性证据表明癌症治疗期间较高的平均 glucose 暴露与多个队列中较差的生存率相关，配方成分的血糖后果成为了一个医学问题，而非单纯的营养或后勤问题[6, 7]。
恶液质悖论
恶液质在临床上通常被视为热量缺乏状态，但源数据集强调其发病机制涉及代谢和炎症成分。恶液质中主要的 carbohydrate 代谢改变包括使用氨基酸和乳酸进行的糖异生增加以及 insulin resistance，而糖异生增加与外周 insulin resistance 共同降低了肌肉对 glucose 的利用，并导致肌肉萎缩[1]。恶液质受炎性细胞因子的加速，特定细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1、interferon-γ）被描述为能引起恶液质[1]。因此，恶液质的代谢状态既包括肌肉中 glucose 利用受损，也包括炎症激活[1]。
这为高血糖指数的营养支持创造了一个悖论。如果恶液质患者存在 insulin resistance 和肌肉 glucose 利用减少，那么输送大量的 carbohydrate 负荷可能优先驱动 hyperglycemia 和 hyperinsulinemia，而非使骨骼肌有效利用合成代谢底物，同时还会与前述的利于肿瘤的 glucose/insulin 通路交汇[1, 2, 6, 8]。数据集中不包含显示高 carbohydrate ONS 会恶化恶液质结局的直接试验，因此这仍是一个基于机制的担忧，而非已证实的因果主张[1, 2, 8]。尽管如此，考虑到约一半患者的恶液质不能仅用能量缺乏来解释，且伴有代谢变化和 insulin resistance，这一逻辑在临床上是自洽的[1, 2]。
恶液质和营养不良的干预证据还表明，营养支持的益处在各终点指标上并非普遍存在。在对 28 项研究的系统综述中，65% 的入选研究显示炎症和免疫功能指标（尤其是感染、并发症、血浆 CRP 和血清细胞因子水平）得到改善，而约 40% 的研究显示营养状态指标、生活质量和住院时长得到改善[1]。在比较两种高热量、高蛋白口服补充剂对伴有体重减轻的癌症患者影响的 12 周随机试验中，所有患者的生化变化有限：prealbumin 增加 (p < 0.05)，CRP 降低 (p < 0.05)，HDL 有增加趋势 (p = 0.06)[26]。这些数据支持了营养干预在某些背景下可以部分减轻炎症标志物的观点，但也强调了“正确的热量”问题仍待解决——特别是对于 glucose 暴露可能同时影响宿主和肿瘤生物学的代谢受损患者[1, 6, 26]。
关于抗炎和低血糖指数替代方案的证据
数据集包含了多类“替代方案”，从改良宏量营养素的肠内配方和 carbohydrate 类型修改，到全饮食干预以及将抗炎饮食与生存信号改善联系起来的饮食模式证据。然而，证据强度因干预类型而异：宏量营养素修改对血糖的影响已得到直接证实，而特定低血糖指数医疗食品的确切肿瘤学终点（肿瘤反应、无进展生存期、总生存期）在所提供的来源中尚未直接建立[6, 8, 11, 12]。
低 carbohydrate 和针对血糖的配方设计
数据集中一种实用的、有证据支持的替代方法是将宏量营养素重新平衡，增加脂肪并减少 carbohydrate，以缓解血糖异常。在高血糖大鼠中，50% 脂肪/26% carbohydrate 的肠内溶液与 20% 脂肪/64% carbohydrate 的配方相比，降低了给药后的 glucose 升高[12]。在接受空肠喂养的非糖尿病患者中，与对照组相比，限制 carbohydrate/高单不饱和脂肪的配方降低了反应性低血糖 AUC 并提高了最低 glucose[11]。这些研究共同证明，血糖异常至少部分是可以通过配方设计改变的医源性变量[11, 12]。
第二个设计杠杆是 carbohydrate 的质量而非总量。在抗性 maltodextrin 替代研究中，各配方的宏量比例保持恒定 (carbohydrate:protein:fat 52:16:32)，但 carbohydrate 来源从木薯 maltodextrin 加 sucrose 转向增加抗性 maltodextrin 比例，这种改变显著降低了 insulin 峰值和 AUC（例如，高替代比例配方的 insulin AUC 降低了 33.12%）[22]。这表明，即使不减少 carbohydrate 的总克数，转向更缓慢消化/功能性的 carbohydrate 类型也可以减少 insulin 暴露，鉴于 insulin/IGF 信号传导被认为具有促肿瘤作用，这具有相关性[6, 7, 9, 22]。
一项针对肿瘤的特定方案还明确提出了针对营养不良癌症患者设计的“高能量-低 carbohydrate” ONS，描述其富含免疫营养成分，并假设与针对疾病相关营养不良的更通用 ONS 建议相比，能提高依从性和有效性[2]。虽然摘要中未提供结局数据，但该方案的存在支持了将降低 carbohydrate 含量作为针对肿瘤配方的设计原则，并在临床上进行测试的合理性和可行性[2]。
抗炎饮食模式
数据集中的饮食模式证据支持了癌症诊断后抗炎饮食模式的临床相关性。在 III 期结肠癌中，被界定为高度促炎的饮食与高度抗炎饮食相比，死亡风险增加 87%，尽管无病生存期没有显著差异[15]。诊断后的饮食炎症指数分析同样报告，更具促炎性的饮食模式与全因死亡率增加有关，其中仅针对食物评分的 HR 为 1.18 (Q4:Q1)，而在纳入饮食加补充剂时为 1.63[16]。
数据集还包括一项针对转移性乳腺癌（4 期）女性的全食植物基饮食随机试验，结果显示其生物标志物的转变与炎症和肿瘤相关信号传导的减少一致。参与者被随机分配到全食植物基饮食干预组 (n = 20) 或常规护理组 (n = 10)，为期 8 周；到第 8 周时，TNF-α 显著下降 (P < .05)，leptin 在第 4 周和第 8 周下降 (P < .001)，肿瘤相关标志物 CA15-3 和 VEGF-C 到第 8 周时均下降 (均 P < .05)，作者得出结论认为该饮食与炎症和肿瘤标志物的减少有关，提示其具有减轻炎症和减缓疾病进展的潜力[14]。虽然这项试验规模较小且侧重于生物标志物，但它证明了饮食模式干预是可行的，并且可以显著改变与癌症生物学相关的炎症标志物[14]。
更长期的生存者证据体现在一项前瞻性队列摘要中，该摘要报告称，癌症幸存者中对星球健康饮食 (planetary health diet) 的依从性越高，全因死亡率和癌症特异性死亡率越低，且与全身炎症水平较低相关，其机制框架认为炎症可能为恶性细胞增殖和血管生成提供便利条件[17]。这些观察性和基于试验的碎片证据共同支持了肿瘤营养思维的转变，即从“单纯关注热量”转向“关注饮食炎症潜力和代谢背景”，尽管许多终点的因果推论仍然受限[14–16]。
Omega-3 脂肪酸和多酚
在数据集中总结的 ONS 和肠内配方文献中，omega-3 脂肪酸（特别是 EPA 和 DHA）经常作为添加的功能性成分出现。在对 28 项研究的系统综述中，19 项研究 (68%) 使用了含有 n-3 脂肪酸或鱼油的 ONS，其中 9 项研究表明炎症反应受到抑制[1]。一份临床试验方案从机制上指出，EPA 可以减轻炎症，并具有调节营养状态/身体成分的潜力，富含 omega-3 脂肪酸的饮食将负向调节炎症级联反应[2]。一项描述性配方分析报告称，46% 的标准配方 (n = 29) 含有 EPA+DHA，45.5% 的特殊饮食配方添加了 EPA 和 DHA；值得注意的是，该分析中所有的癌症和手术配方都添加了 EPA 和 DHA，而肾脏或肺部疾病配方则没有[3]。一个特定的肿瘤 ONS 标签示例报告了每 100 mL 的 EPA 和 DHA 含量（EPA 601 mg；DHA 298 mg），说明了通过医疗食品提供具有临床意义的 omega-3 剂量的可行性[4]。
对于多酚，数据集提供的主要是机制说明而非定量的临床肿瘤结局。一项机制综述提到，resveratrol 被描述为一种模拟热量限制的物质，通过增加免疫监视机制来抑制细胞增殖和肿瘤血管生成，并可作为免疫调节剂和化学增敏剂，改善黑色素瘤和神经母细胞瘤中基于 IL-2 的免疫疗法，但摘要中未提供定量的效应值[8]。鉴于这一局限性，多酚可以作为生物学上合理的辅助手段进行讨论，但目前的数据集并不支持在接受富含多酚的医疗营养支持的肿瘤患者中提出临床终点主张[8]。
代谢兼容型肿瘤医疗食品蓝图
一个科学上站得住脚的蓝图（受限于数据集中直接支持的内容）强调了四个设计支柱：(i) 通过降低 carbohydrate 百分比和/或改变 carbohydrate 类型来降低血糖影响；(ii) 增加脂肪来源的能量——至少在某些背景下特别是单不饱和脂肪；(iii) 加入可能减缓吸收并调节血糖反应的纤维源；以及 (iv) 考虑将 omega-3 纳入其中，作为肿瘤相关配方中常用的抗炎功能成分。
首先，在 hyperglycemia 模型中，降低 carbohydrate 含量并增加脂肪含量可以缓解血糖波动，如在 dexamethasone 诱导的高血糖大鼠中，50% 脂肪/26% carbohydrate 的肠内溶液比 20% 脂肪/64% carbohydrate 的配方表现出更低的给药后 glucose 升高[12]。人类空肠喂养证据同样支持，限制 carbohydrate 辅以高单不饱和脂肪可以改善血糖稳定性，与对照组喂养相比，减少了反应性低血糖负担并提高了最低 glucose 值[11]。其次，将 carbohydrate 类型转向抗性 maltodextrin 可以在不改变宏量营养素比例 (52:16:32) 的情况下减少 insulin 峰值和总 insulin 暴露，这表明 carbohydrate 质量是进行代谢调节的可行目标[22]。
第三，肠内配方调查显示，carbohydrate 来源除了含 fructo-oligosaccharides 和 inulin 等益生元类 carbohydrate 外，还经常包括 maltodextrin 和 corn syrup，且 46% 的设备特异型配方含有来自非淀粉多糖（包括 inulin、瓜尔胶、燕麦和 FOS）的可溶性纤维，以及来自抗性淀粉和木质素的不溶性纤维[3]。虽然这并未确定在肿瘤结局方面的临床获益，但它表明在配方设计中加入纤维是常见且技术上可行的，并为配方限制范围内的血糖和肠道相关调节提供了合理的杠杆[3]。
第四，将 omega-3 纳入其中已被广泛应用于肿瘤相关配方和试验：在 28 项研究的回顾中，68% 的 ONS 含有 n-3 脂肪酸或鱼油，且在一项欧洲分析中，癌症/手术配方均含有 EPA/DHA，支持将 omega-3 作为肿瘤医疗营养中务实的抗炎设计选择[1, 3]。机制基础在方案声明中得到了明确提供，即 EPA 可以减轻炎症，而富含 omega-3 的饮食可负向调节炎症级联反应[2]。
由于数据集并未提供“低血糖指数”与“标准高血糖指数”医疗食品在肿瘤学结局方面的直接比较，该蓝图应被解读为一个合理的、有证据支持的设计假设，而非已证实的标准疗法[2, 11, 12]。最可靠的建议是将这些成分选择视为待测试的候选干预措施，而非既定疗法，特别是在那些已证实存在 hyperglycemia 或 insulin resistance 且观察性证据显示 glucose 暴露与较差结局相关的患者中[6–8]。
现状为何持续存在
在提供的证据集中，没有关于经济激励、制造核心成本或监管惯性的直接分析，因此无法仅凭这些来源对 carbohydrate 占比重的配方为何占据主导地位做出任何强有力的结论[3, 18]。尽管如此，数据集确实记录了几个可能影响配方选择的实际驱动因素。
首先，在配方描述中，carbohydrates 被明确描述为肠内配方中最大的能量来源，并是以多糖和 glucose 形式存在的“主要能量来源”，这反映了一种通用的配方架构，而非特殊的利基产品设计[3]。其次，教育材料指出，单糖（sucrose 和 glucose）能增强口服补充剂的适口性，这是对食欲不振和味觉改变患者的一个实际考量，尽管它会增加渗透压[18]。第三，在营养支持的 carbohydrate 溯源中，maltodextrins 和其他 glucose 聚合物的广泛使用被描述为普遍做法，这进一步证实了快速 carbohydrate 成分已根植于标准配方工具箱中[18]。
最后，鉴于恶液质综合征的普遍性及其对死亡率的贡献，且恶液质涉及长期的负能量/蛋白质平衡，在恶液质患者中迅速提供热量和蛋白质的临床需求是巨大的[1, 2]。在这种背景下，carbohydrate 主导的配方可能会持续存在，因为它们是临床医生所熟悉的、易于获得的，且被设计为具有良好的适口性和高能量密度，尽管 glycemic load 的代谢和肿瘤学影响在所提供数据集的结局驱动试验中尚未得到完全解决[1, 2, 8, 18]。
结论与建议
数据集支持了一个连贯的临床担忧：标准 ONS 和商业肠内配方通常以 carbohydrate 为主要能量来源（通常通过 maltodextrin 和其他升糖 carbohydrate），标签示例显示 carbohydrate 能量占比约为 ~45–47%，且单位体积的糖含量很高[3–5]。同时，机制框架将高 glucose 可用性和 hyperglycemia 与增强的糖酵解（Warburg 生物学）、糖酵解酶的高表达以及促肿瘤信号传导联系起来，而 insulin/IGF-1 信号传导在机制上与增殖、存活和 mTOR 驱动的生长程序相关联[2, 6, 8, 9]。在临床上，hyperglycemia 在特定的肿瘤队列和背景（包括晚期乳腺癌和胶质母细胞瘤）中反复与较差的生存率相关，并得到了 8 项研究的元分析支持，尽管在至少一个转移性结直肠癌队列中存在无差异的发现[6–8, 24]。
对于恶液质，核心悖论在于最有可能接受高热量配方支持的患者，恰恰也是那些具有 insulin resistance、糖异生增加、炎性细胞因子激活和炎症生化指标异常（包括 CRP 升高）特征的患者[1]。在这些患者中，“热量输送”和“代谢兼容性”应被视为双重的临床目标，而非相互竞争的理念，因为仅凭能量缺乏并不能解释约一半患者的恶液质发病机制，而代谢改变才是核心[2]。
基于此处的证据，最具可操作性且有证据支持的建议包括：
- 鉴于部分癌症中较高平均 glucose 与较差生存率之间的队列关联，以及配方宏量营养素组成影响血糖动力学的确证能力，临床医生在对癌症患者进行营养支持期间应积极监测血糖异常（如平均 glucose 暴露）[6, 7, 11, 12]。
- 临床营养研究人员应优先开展随机试验，比较代谢调节配方（较低 carbohydrate 和/或改变 carbohydrate 类型、较高脂肪包括单不饱和脂肪、并加入可行的纤维成分）与标准配方，终点指标包括血糖控制、炎症标志物（如 CRP、细胞因子）、身体成分、功能性结局以及可行情况下的生存率[1, 2, 11, 12, 26]。
- 配方创新应被视为一种可调节的治疗干预，而非固定的商品。数据集证明，在不改变宏量比例的情况下，替换抗性 maltodextrin 可减少约 33% 的 insulin 暴露，且高脂肪/低 carbohydrate 的肠内溶液可以降低高血糖模型给药后的 glucose 升高幅度[12, 22]。
- 与此同时，抗性饮食模式在癌症诊断后似乎具有相关性：促炎饮食指数与结直肠癌及诊断后队列中更高的死亡率相关，而针对转移性乳腺癌的一项为期 8 周的简短全食植物基饮食随机干预显示炎症和肿瘤标志物显著降低[14–16]。虽然这些发现并不能直接取代营养不良患者对医疗食品的需求，但它们强化了一个观点：在追求热量充足的同时，不应忽视这些热量输送时的代谢和炎症背景[14, 16]。
