Paradoks glukoze u onkološkoj prehrani: Visokoglikemijska medicinska hrana i ishodi liječenja karcinoma

Sažetak

Malnutricija i kaheksija povezane s karcinomom uobičajeni su, klinički ozbiljni sindromi koje karakterizira ne samo gubitak težine, već i funkcionalni pad, upalna aktivacija te metabolički poremećaji uključujući inzulinsku rezistenciju i izmijenjeno upravljanje ugljikohidratima[1, 2]. U rutinskoj praksi, pacijenti s nutritivnim rizikom često primaju potporu u obliku standardnih oralnih nutritivnih suplemenata (ONS) i komercijalnih enteralnih formula koje isporučuju veliki udio kalorija kao brzo probavljive ugljikohidrate, često putem maltodekstrina, mješavina ugljikohidrata koje sadrže glukozu i/ili dodanih šećera, što se odražava kako u opisima sastojaka, tako i u distribuciji energije iz makronutrijenata na deklaracijama proizvoda i u pregledima formula[3–5]. To stvara klinički paradoks: metabolička stanja povezana s lošijim ishodima karcinoma — hiperglikemija i hiperinzulinemija — mehanistički su povezana s tumorskim signaliziranjem koje potiče rast tumora putem inzulinskih/IGF-1 putova i glikolitičkog (nalik na Warburgov) metabolizma tumora, dok opservacijski dokazi u različitim populacijama oboljelih od karcinoma povezuju veću izloženost glukozi s kraćim preživljenjem i lošijim ishodima[2, 6–10]. U međuvremenu, samu kaheksiju pokreću upala i inzulinska rezistencija, što implicira da bi nutritivna potpora visokog glikemijskog indeksa teoretski mogla pogoršati metabolički kontekst koji prati propadanje mišića i funkcionalni pad[1, 2].

Ovaj pregled sintetizira dokaze dostupne u priloženom skupu podataka o (i) dominaciji ugljikohidrata u sastavu standardnih formula, (ii) mehanističkim i kliničkim poveznicama između hiperglikemije/inzulinskog signaliziranja i progresije karcinoma te (iii) novonastalim alternativama s niskim glikemijskim indeksom i protuupalnim djelovanjem koje obuhvaćaju modificirane enteralne profile makronutrijenata, formule koje sadrže vlakna i intervencije cjelovitom prehranom povezane s poboljšanim upalnim signalima ili signalima preživljenja[3, 11–17]. Baza dokaza najsnažnija je za povezanost između hiperglikemije i prognoze kod specifičnih karcinoma te za mehanističku uvjerljivost, dok izravna randomizirana ispitivanja preživljenja koja uspoređuju medicinsku hranu visokog i niskog glikemijskog indeksa u onkologiji ostaju ograničena unutar trenutačnog izvornog skupa podataka[6–8]. Praktičan put prema naprijed jest tretirati „kalorijsku adekvatnost” i „metaboličku kompatibilnost” kao istovremene kliničke ciljeve te dati prioritet rigorozno dizajniranim ispitivanjima formulacija s nižim glikemijskim indeksom, višim udjelom masti (uključujući mononezasićene masti) i udjelom vlakana kod metabolički ranjivih onkoloških pacijenata[11, 12].

Introduction

Karcinomska kaheksija klinički je definiran sindrom koji zahtijeva gubitak težine od >5% u <12 mjeseci uz najmanje tri od pet obilježja: smanjenu snagu mišića, umor, anoreksiju, nizak indeks bezmasne mase i abnormalnu biokemiju uključujući povišeni C-reactive protein (CRP), anemiju i nizak serumski albumin[1]. Sindrom je čest — prema izvješćima se javlja u do 80% bolesnika — i uključen je u približno 20% smrtnih slučajeva povezanih s karcinomom[1]. Važno je napomenuti da se kaheksija ne može svesti na „premalo kalorija”, jer sam smanjeni unos ne objašnjava patogenezu kaheksije kod otprilike polovice bolesnika s karcinomom, a kaheksija odražava kroničnu negativnu energetsku i proteinsku bilancu uzrokovanu i smanjenim unosom hrane i metaboličkim promjenama[2].

Unutar ove kliničke stvarnosti, standardni oralni nutritivni suplementi (ONS) i komercijalne enteralne formule široko se koriste kao pragmatični alati za osiguravanje dodatne energije i proteina kada bolesnici ne mogu zadovoljiti potrebe uobičajenom hranom ili kada zahtijevaju hranjenje sondom[1, 3]. Problem koji se ovdje razmatra nije nutritivna potpora sama po sebi, već metabolički profil kalorija koje se isporučuju. U pregledima formula i opisima sastojaka, ugljikohidrati se često opisuju kao najveći izvor energije u enteralnim proizvodima te se obično isporučuju putem maltodextrin i drugih glucose polimera, ponekad u kombinaciji s kukuruznim sirupom i drugim brzo dostupnim izvorima ugljikohidrata[3, 18]. Primjeri deklaracija za onkološki usmjerene ONS slično pokazuju udjele energije iz ugljikohidrata od oko ~45–47% ukupne energije, uz značajan sadržaj „ukupnih šećera” naveden po obroku ili na 100 mL[4, 5].

To stvara vjerojatan nesklad između metaboličkog konteksta mnogih onkoloških bolesnika — gdje mogu biti prisutni inzulinska rezistencija, upalna aktivacija i hiperglikemija — i strategije hranjenja koja naglašava isporuku brzo apsorbirajućih ugljikohidrata[1, 6]. Budući da su hiperglikemija i hiperinsulinemija u mehanističkim okvirima i kliničkim kohortama povezane s biologijom koja pogoduje tumoru i lošijim ishodima, formule u kojima dominiraju ugljikohidrati izazivaju legitimnu medicinsku zabrinutost da bi kalorijska nadoknada u nekim okruženjima mogla nenamjerno biti metabolički proonkogena, čak i kada poboljšava kratkoročnu isporuku energije[2, 6–8].

Problem sastava

Standardni proizvodi medicinske prehrane koji se primjenjuju u onkologiji i kod hranjenja sondom mogu sadržavati ugljikohidrate kao dominantan ili glavni makronutrijent, često u oblicima od kojih se očekuje brza dostupnost glukoze. Europska deskriptivna analiza enteralnih pripravaka navodi da ugljikohidrati „predstavljaju najveći izvor energije u enteralnim pripravcima” te da izvori ugljikohidrata uključuju maltodekstrin i različite količine kukuruznog sirupa te druge mono-/oligosaharide i poliole, uključujući fruktozu, inulin i maltitol[3]. Povezana tvrdnja u istoj analizi ističe da „glavni izvor energije osiguravaju ugljikohidrati u obliku polisaharida i glukoze”, dok sadržaj lipida dolazi uglavnom od dugolančanih triglicerida (LCT) i/ili smjesa koje uključuju srednjelančane trigliceride (MCT)[3]. Edukativni materijali o nutritivnoj potpori slično tome navode uobičajeno korištene izvore ugljikohidrata kao što su suha tvar kukuruznog sirupa, hidrolizirani kukuruzni škrob, maltodekstrini i drugi polimeri glukoze, te napominju da jednostavni šećeri (saharoza i glukoza) poboljšavaju okus oralnih dodataka prehrani, ali povećavaju osmolalnost[18].

Deklaracije ONS-a u ustupljenom skupu podataka nude konkretne kvantitativne primjere. Jedan onkološki usmjeren ONS navodi, na 100 mL, 19.1 g ugljikohidrata, što odgovara 47% energije, uz vrijednost „Šećera” od 13.6 g[4]. Drugi proizvod za oralnu prehranu navodi da ugljikohidrati osiguravaju 45% ukupnog energetskog unosa (TEI), s kvantificiranim ukupnim šećerima (17.0 g na 100 g praha; 12.6 g po obroku) i saharozom uključenom među sastojke[5]. Ovi podaci ne utvrđuju univerzalni udio ugljikohidrata za sve ONS-ove i enteralne pripravke, ali dokumentiraju da komercijalno dostupni medicinski prehrambeni proizvodi mogu biti bogati ugljikohidratima i sadržavati znatne količine šećera, što je klinički relevantno s obzirom na mehanizme povezane s glukozom i ishode o kojima će biti riječi kasnije[4, 5].

Raspodjela makronutrijenata razlikuje se ovisno o kategoriji pripravka. U europskoj analizi zabilježeno je da skupine hiperproteinskih-normokaloričnih pripravaka imaju veći sadržaj proteina (20.7–22.9%) uz niži sadržaj ugljikohidrata (43.3%), dok su pripravci za malapsorpciju u prosjeku imali 51.9% ukupne energije iz ugljikohidrata, а kirurški pripravci prosječno 50.5%[3]. Takva varijabilnost implicira da „dominacija ugljikohidrata” nije neizbježna, ali je dovoljno česta — i izričito opisana kao najveći izvor energije u enteralnim pripravcima — da zaslužuje pozornost kod onkoloških bolesnika osjetljivih na hiperglikemiju i inzulinsku rezistenciju[3].

Tablica u nastavku sažima ključne kvantitativne primjere povezane sa sastavom i glikemijom koji su dostupni iz skupa podataka, ilustrirajući kako se standardne deklaracije i modificirani pripravci mogu razlikovati.

Zašto je ovo medicinski problem

Klinički ulozi su visoki jer se kaheksija i malnutricija povezana s rakom javljaju u fiziološkim kontekstima u kojima je poremećen metabolizam ugljikohidrata, upala je pojačana, a biologija tumora može biti osjetljiva na glukozno-inzulinski milje[1, 6]. Unutar izvornog skupa podataka, više linija dokaza podupire zabrinutost: (i) metaboličko reprogramiranje tumora prema glikolizi i povećanom unosu glukoze, (ii) signalni putevi inzulina/IGF-1 koji pogoduju proliferaciji i rastu te (iii) opservacijski klinički dokazi da je veća izloženost glukozi povezana s lošijim preživljenjem u nekoliko onkoloških okruženja[2, 6–9].

Warburgova biologija

Jedna mehanistička sinteza opisuje Warburgov efekt kao pomak u stanicama raka prema „neučinkovitom glikolitičkom načinu” koji usmjerava glavni protok hranjivih tvari u glikolizu umjesto u oksidativnu fosforilaciju kako bi se zadovoljile prekomjerne potrebe za energijom, što je metaboličko reprogramiranje koje se općenito smatra ključnim obilježjem metabolizma raka[8]. Isti pregled napominje da stanice raka unose više glukoze od normalnih stanica, što je fenomen koji se može otkriti pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), te da to može pružiti selektivnu prednost u okruženju s ograničenim nutrijentima[8]. Unutar ovog okvira, hiperglikemija se postavlja kao stanje koje uklanja ograničenja nutrijenata čineći glukozu „obilno dostupnom” te tako „potiče glikolizu u različitim stanicama raka”, uključujući i putem povećane ekspresije glikolitičkih enzima kao što su hexokinase-II i pyruvate kinase M[8].

Dodatni mehanistički okvir sugerira da hiperglikemija može povećati rizik od raka i potaknuti rast raka čak i neovisno o inzulinu, „uglavnom zbog ovisnosti raka o aerobnoj glikolizi” (stvaranje ATP-a Warburgova tipa)[19]. Pretklinička opažanja navedena u literaturi o glioblastomu dodatno podupiru koncept dostupnosti supstrata: dok zdrave miševe karakterizira samo minimalno povećanje glukoze u mozgu nakon intraperitonealne primjene glukoze, kod miševa s gliomom zabilježeno je 2.5-struko povećanje intratumorske glukoze nakon indukcije hiperglikemije, a visoka razina glukoze unutar glioblastoma mogla bi osigurati dodatni supstrat za glikolitički metabolizam i podržati nekontrolirani rast tumora[7].

Istodobno, metabolizam tumora je fleksibilan. Mehanistički pregled navodi da fruktoza može poslužiti kao alternativni izvor ugljika koji tumorske stanice koriste za održavanje metabolizma; metaboliti fruktoze mogu ući u glikolizu i zaobići phosphofructokinase, potencijalno olakšavajući tumorogenezu i razvoj[20]. Ova plastičnost implicira da samo smanjenje izloženosti glukozi možda neće lišiti tumore svih upotrebljivih izvora ugljika, ali ne negira dokaze da hiperglikemija i visoka dostupnost glukoze mogu pogodovati glikolizi i putevima povezanim s tumorom[8, 20].

Signalizacija inzulina i IGF-a

Obroci bogati ugljikohidratima povezani su u jednom protokolu onkološke prehrane s povišenjem inzulina i IGF-1: visoke razine inzulina i IGF-1 koje proizlaze iz kroničnog unosa obroka bogatih ugljikohidratima karakterističnih za zapadnjačku prehranu opisuju se kao izravni pokretači proliferacije tumorskih stanica putem signalnog puta inzulina/IGF-1[2]. U kliničkim i mehanističkim raspravama o raku dojke, sugerira se da hiperglikemija utječe na progresiju i ishode putem puteva posredovanih visokim razinama inzulina/IGF-a, spolnim hormonima i upalnim markerima, a hiperinzulinemija se izričito opisuje kao čimbenik koji pojačava proliferaciju i preživljenje stanica[6].

Sam inzulin se definira kao mitogeni faktor rasta. U sintezi povezanoj s glioblastomom, inzulin je opisan kao član obitelji faktora rasta koji, slično kao i IGF-1/2, može potaknuti proliferaciju tumora; navode se in vivo studije koje pokazuju da visoke razine inzulina pojačavaju proliferaciju stanica kolorektalnog raka i raka dojke putem receptora na tumorima[7]. Metaanalitička sinteza o raku povezanom s dijabetesom nadalje sugerira da bi povišeni cirkulirajući inzulin mogao potaknuti karcinogenezu izravno poticanjem signalizacije inzulinskih receptora i neizravno suprimiranjem IGF-binding proteins 1 and 3, povećavajući bioraspoloživost IGF-1 za njegove receptore[21].

Na razini signalnog puta, vezanje liganada inzulina/IGF-a regrutira supstrate inzulinskog receptora (IRS 1–4) i aktivira PI3K i MAPK signalizaciju; nizvodna aktivacija Akt-a pokreće mTOR signalizaciju, sintezu proteina, rast stanica i pripremu za mitozu — događaje koji pogoduju rastu tumora[9]. Signalizacija inzulina i IGF-I također aktivira Akt, koji fosforilira TSC-2 i oslobađa inhibiciju mTOR-a, dok energetski stres može aktivirati AMPK, što sprječava proizvodnju proteina za rast i proliferaciju stanica[9]. Dodatna mehanistička zabrinutost je koncept hiperglikemijskog „pamćenja”: nakon što su stanice raka izložene hiperglikemijskim uvjetima, podskup onkogenih puteva može ostati trajno aktiviran čak i nakon normalizacije, uz upregulaciju Nrg1-HER3 puta u tumorima podrijetlom od hiperglikemijskih pacijenata/glodavaca i brži rast čak i u euglikemijskim uvjetima[10].

Naposljetku, skup podataka uključuje izravne dokaze da promjena vrste ugljikohidrata u ONS-u može akutno smanjiti izloženost inzulinu. U randomiziranoj križnoj procjeni ONS-a u kojem je rezistentni maltodekstrin od tapioke zamijenio dio maltodekstrina od tapioke, vršna koncentracija inzulina smanjila se sa 61.30 ± 12.14 μIU/mL (izvorno) na 42.74 ± 10.24 μIU/mL (veći udio rezistentnog maltodekstrina), a AUC inzulina tijekom 180 minuta smanjio se s 3470.12 ± 531.86 na 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, što odgovara smanjenju od 33.12% (p = 0.039)[22]. Iako ovo nije onkološka studija o ishodima, ona pokazuje da dizajn formulacije može značajno promijeniti dinamiku inzulina, što je važno s obzirom na uloge poticanja tumora koje se pripisuju signalizaciji inzulina/IGF-a[2, 6, 7, 9].

Hiperglikemija i prognoza

U više opservacijskih kohorti u skupu podataka, veća izloženost glukozi povezana je s lošijim ishodima preživljenja kod raka, iako ne ujednačeno kod svih vrsta raka ili kohorti. Kod pacijentica s uznapredovalim rakom dojke koje su primale palijativnu kemoterapiju, srednja vrijednost glukoze >130 mg/dL tijekom liječenja bila je povezana s lošijim ukupnim preživljenjem (27.0 naspram 12.0 mjeseci; P = 0.023), a srednja vrijednost glukoze >130 mg/dL neovisno je predviđala lošije preživljenje (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. U rezultatima podskupina iz iste kohorte, pacijenti bez dijabetesa u usporedbi s pacijentima s dijabetesom koji su imali hiperglikemiju (prosječna glukoza natašte >130 mg/dL) imali su dulje ukupno preživljenje (36.0 naspram 12.0 mjeseci; P = 0.003), a među pacijentima s dijabetesom, „odgovarajuća metabolička kontrola” (prosječna glukoza natašte <130 mg/dL) bila je povezana s boljim ukupnim preživljenjem u usporedbi s hiperglikemijom (ukupno preživljenje nije dosegnuto naspram 12.0 mjeseci; P = 0.01)[6].

Kod novodijagnosticiranog glioblastoma, viša vremenski ponderirana srednja vrijednost glukoze bila je povezana s progresivno kraćim medijanom preživljenja kroz kvartile (14.5 mjeseci u najnižem kvartilu naspram 9.1 mjesec u najvišem kvartilu), a prilagođeni omjeri hazarda rasli su kroz kvartile, dostižući 1.57 (95% CI 1.02–2.40) u najvišem kvartilu (P = 0.041 za trend)[7]. Štoviše, za svakih 10 mg/dL povećanja vremenski ponderirane srednje vrijednosti glukoze, rizik od smrtnosti se povećavao (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), s analizama osjetljivosti koje su općenito u skladu s ovom povezanošću[7]. Infekcija je pokazala povezanost na razini trenda sa srednjom vrijednošću glukoze (OR 1.06 po 10 mg/dL; P = 0.09), no prilagodba za infekciju nije uklonila povezanost između glukoze i preživljenja (prilagođeni HR 1.03 po 10 mg/dL; P = 0.035)[7].

Pretklinički podaci kod miševa s tumorom usmjereni su u istom pravcu kao i ove kliničke povezanosti. Kod miševa s tumorom colon-26 koji su korišteni kao modeli hiperglikemije kada je glukoza prelazila 300 mg/dL, preživljenje je bilo značajno kraće kod hiperglikemijskih miševa, a stopa inhibicije tumora kemoterapijom FOLFOX bila je oslabljena u uvjetima hiperglikemije (npr. 48% naspram 28% 7. dana; 53% naspram 14% 21. dana kod kontrolnih naspram hiperglikemijskih miševa)[23]. Šira sinteza navedena u skupu podataka donosi metaanalizu osam studija koje su obuhvatile ukupno 4,342 pacijenta, u kojoj je hiperglikemija bila povezana s nepovoljnim preživljenjem bez bolesti i ukupnim preživljenjem[8].

Međutim, postoje i negativni nalazi. U kohorti s metastatskim kolorektalnim rakom, medijan ukupnog preživljenja kroz kvartile srednje vrijednosti glukoze (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 mjeseci) nije se značajno razlikovao (p = 0.643)[24]. Kolektivno gledano, ovaj obrazac podupire opreznu, ali klinički relevantnu interpretaciju: hiperglikemija je često, iako ne univerzalno, povezana s lošijim ishodima, a snaga povezanosti može ovisiti o tipu tumora, kontekstu liječenja, komorbidnom dijabetesu i drugim čimbenicima koji se ne mogu u potpunosti razjasniti unutar ovog skupa podataka[6–8, 24].

Glikemijski indeks i glikemijsko opterećenje

Epidemiološki dokazi koji povezuju prehrambeni glikemijski indeks (GI) i glikemijsko opterećenje (GL) s rizikom od raka sugeriraju skromne povezanosti ovisne o sijelu tumora. U metaanalizi su relativni rizici za rak dojke bili blizu nule i za GI i za GL (npr. GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), dok je rak endometrija pokazao granične procjene (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Za kolorektalni rak, GI was bio povezan s povećanim rizikom (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), dok GL nije bio značajno povezan (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), a rak gušterače nije pokazao nikakvu povezanost s GL-om (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) u citiranoj analizi[25].

Zasebna metaanaliza 36 prospektivnih kohortnih studija koja je uključivala 60,811 slučajeva raka povezanih s dijabetesom zaključila je da su povezanosti između prehrane s visokim glukoznim odgovorom i rizika od raka povezanih s dijabetesom „skromne do slabe”, s objedinjenim RR-om od 1.07 (95% CI 1.04–1.11) za GI i 1.02 (95% CI 0.96–1.08) za GL pri usporedbi najviših i najnižih kategorija[21]. Rezultati specifični za pojedina sijela u ovoj analizi zabilježili su značajne povezanosti za GI s rakom dojke (RR 1.06) i kolorektalnim rakom (RR 1.08), te za GL s rakom endometrija (RR 1.21), dok GL nije bio značajno povezan s kolorektalnim rakom (RR 0.99), a uočeni su i dokazi o pristranosti u objavljivanju (P < 0.03)[21]. Ovi podaci sugeriraju da, iako GI/GL mogu obuhvatiti relevantne metaboličke izloženosti na razini populacije, povezanosti s incidencijom raka općenito su male i variraju ovisno o sijelu tumora, naglašavajući potrebu za razlikovanjem epidemiologije prevencije raka od metaboličkog upravljanja pacijentima s već utvrđenim rakom koji su podvrgnuti liječenju[21].

Upala i metabolički stres

Upala nije samo komorbiditet u kaheksiji uzrokovanoj rakom; ona je uključena u dijagnostička obilježja (npr. povišeni CRP) i mehanistički je implicirana putem citokina. Kaheksija je povezana s povećanim proupalnim citokinima i ubrzana je upalnim signalizacijama, pri čemu se TNF-α, IL-6, IL-1 i interferon-γ opisuju kao sposobni izazvati kaheksiju[1]. To je klinički relevantno jer je kaheksija također povezana s inzulinskom rezistencijom i izmijenjenim metabolizmom ugljikohidrata, što implicira da su upalno stanje i glukozno-inzulinsko stanje isprepleteni upravo kod onih pacijenata koji će najvjerojatnije primati visokokalorične formule[1].

Unutar skupa podataka, konstrukti „prehrambene upale” — koji obuhvaćaju cjelokupni upalni potencijal obrazaca prehrane — povezani su s ishodima nakon dijagnoze raka. Kod stadija III raka debelog crijeva, izrazito proupalni obrazac prehrane (visoki EDIP rezultat) bio je povezan s 87% većim rizikom od smrti u usporedbi s izrazito protuupalnim obrascem, dok se preživljenje bez bolesti nije značajno razlikovalo[15]. U analizi indeksa prehrambenog upalnog potencijala nakon dijagnoze, žene koje su konzumirale proupalniju prehranu nakon dijagnoze raka imale su veću smrtnost od svih uzroka (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), a kada su uključeni prehrana i dodaci prehrani, proupalni rezultat bio je povezan sa znatno većom smrtnošću od svih uzroka (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Ovi opservacijski signali ne izoliraju „šećer” kao uzročnu izloženost, ali podupiru kliničku premisu da je kvaliteta prehrane — točnije njezin upalni profil — važna za ishode izvan samog broja kalorija[15, 16].

Uži mehanistički most između visoke izloženosti šećeru i upale pojavljuje se u pretkliničkom primjeru: vodeni ekstrakt biljke Lycium ruthenicum Murray ublažio je neuroinflamaciju i kognitivne deficite uzrokovane prehranom s visokim udjelom fruktoze, implicirajući mehanizam osi crijevo–jetra–mozak u modelima upale izazvane prehranom[20]. Iako nije specifično za onkologiju, to ilustrira da prehrambeni obrasci s visokim udjelom fruktoze mogu inducirati upalne fenotipove koji se mogu modificirati prehrambenim bioaktivnim tvarima u eksperimentalnim sustavima, što je relevantno za koncepte dizajna protuupalne prehrane u potpornoj onkološkoj skrbi[20].

Iatrogena disglikemija u enteralnoj prehrani

Skup podataka pruža izravne dokaze da raspodjela makronutrijenata u enteralnim pripravcima utječe na glikemijske odgovore. Kod štakora s hiperglikemijom induciranom deksametazonom, enteralna otopina koja sadrži 50% masti i 26% ugljikohidrata smanjila je porast glukoze u krvi nakon primjene u usporedbi s formulacijom koja sadrži 20% masti i 64% ugljikohidrata[12]. Kod bolesnika bez dijabetesa koji primaju jejunalnu prehranu putem jejunostomije, pripravak s ograničenim udjelom ugljikohidrata i visokim udjelom jednonezasićenih masti smanjio je opterećenje reaktivnom hipoglikemijom (AUC <70 mg/dL: 0.63 naspram 16.7 mg·h/dL) te povećao minimalnu razinu glukoze (78.4 naspram 61.8 mg/dL) u odnosu na kontrolu[11].

Iako reaktivna hipoglikemija nije identična hiperglikemiji, ovi nalazi ukazuju na ključnu činjenicu s izravnim kliničkim značajem: inženjering makronutrijenata u enteralnim pripravcima može značajno promijeniti dinamiku glikemije, a prehrana s višim udjelom ugljikohidrata može vjerojatno pogoršati disglikemiju u uvjetima metaboličkog stresa[11, 12]. S obzirom na opservacijske dokaze da je veća prosječna izloženost glukozi tijekom liječenja raka povezana s lošijim preživljenjem u više kohorti, glikemijske posljedice sastava pripravka postaju medicinsko pitanje, a ne isključivo nutritivno ili logističko[6, 7].

Paradoks kaheksije

Kaheksija se u kliničkoj praksi često tretira kao stanje kalorijskog deficita, no izvorni skup podataka naglašava da njezina patogeneza uključuje metaboličke i upalne komponente. Glavne promjene u metabolizmu ugljikohidrata kod kaheksije uključuju povećanu glukoneogenezu uz upotrebu aminokiselina i mliječne kiseline, praćenu inzulinskom rezistencijom, pri čemu povećana glukoneogeneza zajedno s perifernom inzulinskom rezistencijom smanjuje iskorištavanje glukoze u mišićima i pridonosi propadanju mišića[1]. Kaheksiju ubrzavaju upalni citokini, a specifični citokini (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) opisani su kao izazivači kaheksije[1]. Stoga metaboličko stanje kaheksije uključuje i narušeno iskorištavanje glukoze u mišićima i upalnu aktivaciju[1].

To stvara paradoks za nutritivnu potporu s visokim glikemijskim indeksom. Ako kahektični pacijent ima inzulinsku rezistenciju i smanjeno iskorištavanje glukoze u mišićima, tada unos velikih količina ugljikohidrata može prvenstveno potaknuti hiperglikemiju i hiperinzulinemiju, umjesto učinkovitog iskorištavanja anaboličkih supstrata u skeletnim mišićima, dok se istovremeno preklapa s ranije opisanim tumor-preferirajućim putevima glukoze/inzulina[1, 2, 6, 8]. Skup podataka ne sadrži izravna ispitivanja koja pokazuju da ONS s visokim udjelom ugljikohidrata pogoršavaju ishode kaheksije, pa to ostaje mehanički utemeljena zabrinutost, a ne dokazana uzročna tvrdnja[1, 2, 8]. Ipak, logika je klinički koherentna s obzirom na to da se kaheksija ne može objasniti isključivo energetskim deficitom kod oko polovice pacijenata te da je praćena metaboličkim promjenama i inzulinskom rezistencijom[1, 2].

Dokazi o intervencijama kod kaheksije i pothranjenosti također sugeriraju da koristi nutritivne potpore nisu univerzalne za sve mjerene ishode. U sustavnom pregledu 28 studija, pokazatelji upale i imunološke funkcije (osobito infekcije, komplikacije, CRP u plazmi i razine citokina u serumu) poboljšali su se u 65% odabranih studija, dok su se pokazatelji nutritivnog statusa, kvaliteta života i duljina boravka u bolnici poboljšali u oko 40% studija[1]. U 12-tjednom randomiziranom ispitivanju koje je uspoređivalo dva hiperkalorična, hiperproteinska oralna dodatka prehrani kod onkoloških bolesnika s gubitkom težine, biokemijske promjene kod svih pacijenata bile su ograničene: prealbumin se povećao (p < 0.05) i CRP se smanjio (p < 0.05), uz trend povećanja HDL-a (p = 0.06)[26]. Ovi podaci podupiru ideju da nutritivne intervencije mogu djelomično ublažiti upalne markere u nekim kontekstima, ali također naglašavaju da pitanje „pravih kalorija” ostaje otvoreno — osobito za metabolički kompromitirane pacijente kod kojih izloženost glukozi može biti važna i za biologiju domaćina i za biologiju tumora[1, 6, 26].

Dokazi o protuupalnim i niskoglikemijskim alternativama

Skup podataka sadrži nekoliko klasa „alternativa”, u rasponu od enteralnih pripravaka s modificiranim makronutrijentima i modifikacija vrsta ugljikohidrata do intervencija cjelovitom prehranom i dokaza o obrascima prehrane koji povezuju protuupalnu prehranu s poboljšanim pokazateljima preživljenja. Međutim, snaga dokaza razlikuje se ovisno o vrsti intervencije: učinci modifikacije makronutrijenata na glikemiju izravno su dokazani, dok definitivni onkološki ishodi (odgovor tumora, preživljenje bez progresije bolesti, ukupno preživljenje) za specifičnu niskoglikemijsku medicinsku hranu nisu izravno utvrđeni u navedenim izvorima[6, 8, 11, 12].

Formulacije s niskim udjelom ugljikohidrata i ciljanim djelovanjem na glikemiju

Praktičan, dokazima potkrijepljen alternativni pristup unutar ovog skupa podataka jest rebalans makronutrijenata prema većem udjelu masti i manjem udjelu ugljikohidrata u svrhu ublažavanja disglikemije. Kod hiperglikemičnih štakora, enteralna otopina s 50% masti / 26% ugljikohidrata smanjila je porast glukoze nakon primjene u usporedbi s formulacijom s 20% masti / 64% ugljikohidrata[12]. Kod nediabetičkih bolesnika hranjenih jejunalnom sondom, formula s ograničenim udjelom ugljikohidrata i visokim udjelom jednonezasićenih masti smanjila je AUC reaktivne hipoglikemije i povećala minimalnu koncentraciju glukoze u usporedbi s kontrolnim hranjenjem[11]. Zajedno, ovi rezultati pokazuju da je disglikemija, barem djelomično, promjenjiva jatrogena varijabla na koju se može utjecati dizajnom formule[11, 12].

Druga poluga u dizajnu jest kvaliteta ugljikohidrata, a ne ukupna količina ugljikohidrata. U ispitivanju supstitucije rezistentnim maltodekstrinom, omjer makronutrijenata ugljikohidrata u formulama održavan je konstantnim (ugljikohidrati:proteini:masti 52:16:32), ali se izvor ugljikohidrata pomaknuo s tapioka maltodekstrina i saharoze prema povećanju udjela rezistentnog maltodekstrina, a ova je promjena znatno smanjila vršne vrijednosti inzulina i AUC (npr. smanjenje AUC inzulina za 33.12% kod formule s višem stupnju supstitucije)[22]. To ukazuje na to da čak i bez smanjenja ukupne količine ugljikohidrata u gramima, prijelaz na sporije probavljive/funkcionalne vrste ugljikohidrata može smanjiti izloženost inzulinu, što je relevantno s obzirom na uloge poticanja tumora koje se pripisuju signalizaciji inzulina/IGF[6, 7, 9, 22].

Onkološki specifičan protokol također eksplicitno opravdava dizajn ONS-a s „visokim udjelom energije i niskim udjelom ugljikohidrata” prilagođen pothranjenim onkološkim bolesnicima, koji se opisuje kao bogat imunonutritivnim komponentama i za koji se pretpostavlja da poboljšava suradljivost i učinkovitost u usporedbi s općenitijom preporukom za ONS kod malnutricije povezane s bolešću[2]. Iako podaci o ishodima nisu navedeni u ovom izvatku, postojanje ovog protokola podupire kliničku uvjerljivost i izvedivost namjernog smanjenja udjela ugljikohidrata u formulama usmjerenima na onkologiju kao načela dizajna koje zahtijeva kliničko ispitivanje[2].

Protuupalni obrasci prehrane

Dokazi o obrascima prehrane u ovom skupu podataka podupiru kliničku važnost protuupalnih obrazaca prehrane nakon dijagnoze raka. Kod raka debelog crijeva stadija III, prehrana okarakterizirana kao izrazito proupalna bila je povezana s 87% većim rizikom od smrti u usporedbi s izrazito protuupalnom prehranom, iako se preživljenje bez bolesti nije značajno razlikovalo[15]. Analize prehrambenog upalnog indeksa nakon dijagnoze slično ukazuju na povećanu smrtnost od svih uzroka kod proupalnijih obrazaca prehrane, uključujući HR od 1.18 (Q4:Q1) za bodovanje samo na temelju hrane i 1.63 kada se uključe prehrana i dodaci prehrani[16].

Skup podataka također uključuje randomizirano ispitivanje cjelovite biljne prehrane kod žena s metastatskim rakom dojke (stadij 4), koje pokazuje promjene biomarkera u skladu sa smanjenom upalom i signalizacijom povezanom s tumorom. Sudionice su randomizirane u skupinu s intervencijom cjelovite biljne prehrane (n = 20) ili skupinu s uobičajenom skrbi (n = 10) tijekom 8 tjedana; TNF-α se značajno smanjio do 8. tjedna (P < .05), leptin se smanjio u 4. i 8. tjednu (P < .001), a tumorski biljezi CA15-3 i VEGF-C smanjili su se do 8. tjedna (oba P < .05), pri čemu su autori zaključili da je prehrana povezana sa smanjenjem upalnih i tumorskih biljega, što ukazuje na potencijal za smanjenje upale i usporavanje progresije bolesti[14]. Iako je ovo ispitivanje kratko i usmjereno na biomarkere, ono dokazuje da intervencije u obliku obrazaca prehrane mogu biti izvedive i mogu mjerljivo promijeniti upalne biljege relevantne za biologiju tumora[14].

Dugoročniji dokazi kod preživjelih predstavljeni su sažetkom prospektivne kohortne studije u kojem se navodi da je veće pridržavanje prehrane za planetarno zdravlje bilo povezano sa smanjenom smrtnošću od svih uzroka i smrtnošću specifičnom za rak kod osoba koje su preživjele rak, te da je u korelaciji s nižom sistemskom upalom, uz mehanistički okvir prema kojem upala može olakšati uvjete za proliferaciju malignih stanica i angiogenezu[17]. Zajedno, ovi opservacijski dokazi i dokazi iz ispitivanja podupiru pomak u razmišljanju o onkološkoj prehrani s „isključivo kalorija” na „upalni potencijal prehrane i metabolički kontekst”, iako je uzročno zaključivanje i dalje ograničeno za mnoge ishode[14–16].

Omega-3 masne kiseline i polifenoli

Unutar literature o ONS-u i enteralnim formulama sažete u skupu podataka, omega-3 masne kiseline (osobito EPA i DHA) često se pojavljuju kao dodani funkcionalni sastojci. U sustavnom pregledu 28 studija, 19 studija (68%) koristilo je ONS koji sadrži n-3 masne kiseline ili riblje ulje, a 9 studija ukazalo je na supresiju upalnih odgovora[1]. Protokol kliničkog ispitivanja mehanistički navodi da EPA može smanjiti upalu i ima potencijal moduliranja nutritivnog statusa / sastava tijela, te da bi prehrana bogata omega-3 masnim kiselinama negativno modulirala upalnu kaskadu[2]. Deskriptivna analiza formula navodi da je sadržaj EPA+DHA bio prisutan u 46% standardnih formula (n = 29) te da je 45.5% formula sa specijaliziranim sastavom imalo dodane EPA i DHA; osobito, sve formulacije za onkologiju i kirurgiju u toj analizi imale su dodane EPA i DHA, dok niti jedna formula za bubrežne ili plućne bolesti nije[3]. Primjer deklaracije specifičnog onkološkog ONS-a navodi količine EPA i DHA na 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), što ilustrira izvedivost isporuke klinički značajnih doza omega-3 kiselina putem medicinske hrane[4].

Za polifenole, skup podataka uglavnom pruža mehanističke tvrdnje, a ne kvantitativne kliničke onkološke ishode. Mehanistički pregled napominje da se resveratrol opisuje kao mimetik restrikcije kalorija koji inhibira proliferaciju stanica i angiogenezu tumora povećanjem mehanizama imunonadzora te može djelovati kao imunomodulator i kemosenzibilizator koji poboljšava imunoterapiju temeljenu na IL-2 kod melanoma i neuroblastoma, no u izvatku nisu navedene kvantitativne veličine učinka[8]. S obzirom na ovo ograničenje, o polifenolima se može raspravljati kao o biološki uvjerljivim dodacima, ali trenutačni skup podataka ne podupire tvrdnje o kliničkim ishodima kod onkoloških bolesnika koji primaju medicinsku prehranu obogaćenu polifenolima[8].

Nacrt za metabolički kompatibilnu onkološku medicinsku hranu

Znanstveno utemeljen nacrt, ograničen na ono što je izravno podržano u skupu podataka, naglašava četiri stupa dizajna: (i) smanjenje glikemijskog učinka smanjenjem udjela ugljikohidrata i/ili promjenom vrste ugljikohidrata, (ii) povećanje energije dobivene iz masti — osobito mononezasićenih masti u barem nekim kontekstima, (iii) uključivanje izvora vlakana koji mogu usporiti apsorpciju i modulirati glikemijski odgovor, i (iv) razmatranje uključivanja omega-3 masnih kiselina kao uobičajene protuupalne funkcionalne komponente koja se koristi u formulacijama povezanim s onkologijom.

Prvo, smanjenje udjela ugljikohidrata i povećanje udjela masti može ublažiti glikemijske ekskurzije u hiperglikemijskim modelima, što je pokazano manjim porastom glukoze nakon primjene uz 50% masti / 26% ugljikohidrata u usporedbi s 20% masti / 64% ugljikohidrata kod štakora s dexamethasone-induciranom hiperglikemijom[12]. Dokazi o jejunalnoj prehrani kod ljudi slično podupiru da restrikcija ugljikohidrata uz visok udio mononezasićenih masti može poboljšati glikemijsku stabilnost, smanjujući opterećenje reaktivnom hipoglikemijom i povećavajući minimalne vrijednosti glukoze u usporedbi s kontrolnom prehranom[11]. Drugo, promjena vrste ugljikohidrata prema rezistentnom maltodextrin može smanjiti vršne vrijednosti inzulina i ukupnu izloženost inzulinu bez promjene omjera makronutrijenata (52:16:32), što ukazuje na to da je kvaliteta ugljikohidrata izvediv cilj za metaboličko prilagođavanje[22].

Treće, istraživanja enteralnih formula pokazuju da izvori ugljikohidrata često uključuju maltodextrin i kukuruzni sirup uz ugljikohidrate prebiotičkog tipa kao što su fructo-oligosaccharides i inulin, te da je 46% formula specifičnih za medicinske uređaje sadržavalo topljiva vlakna iz nediškrobnih polisaharida (uključujući inulin, guar gum, zob i FOS), s netopljivim vlaknima iz rezistentnog škroba i lignina[3]. Iako to ne utvrđuje kliničku korist u onkološkim ishodima, ono pokazuje da je uključivanje vlakana uobičajeno i tehnički izvedivo u dizajnu formula te pruža racionalnu polugu za glikemijsku i crijevnu modulaciju unutar ograničenja formule[3].

Četvrto, uključivanje omega-3 masnih kiselina široko se koristi u formulacijama i ispitivanjima povezanim s onkologijom: 68% ONS-a u pregledu 28 studija sadržavalo je n-3 masne kiseline ili riblje ulje, a sve onkološke/kirurške formulacije u jednoj europskoj analizi sadržavale su EPA/DHA, što podupire omega-3 kao praktičan protuupalni izbor dizajna u onkološkoj medicinskoj prehrani[1, 3]. Mehanističko obrazloženje izričito je navedeno u izjavama protokola da EPA može smanjiti upalu i da prehrana bogata omega-3 masnim kiselinama negativno modulira upalne kaskade[2].

Budući da skup podataka ne pruža izravne usporedne onkološke ishode za „niskoglikemijsku“ u odnosu na „standardnu visokoglikemijsku“ medicinsku hranu, ovaj nacrt treba tumačiti kao racionalnu, dokazima potkrijepljenu hipotezu dizajna, a ne kao dokazani standard skrbi[2, 11, 12]. Najopravdanija preporuka je tretirati ove izbore sastava kao potencijalne intervencije koje treba testirati, a ne kao utvrđenu terapiju, osobito kod pacijenata s dokumentiranom hiperglikemijom ili inzulinskom rezistencijom kod kojih opservacijski dokazi povezuju izloženost glukozi s lošijim ishodima[6–8].

Zašto status quo opstaje

Unutar pruženog skupa dokaza, izravne analize ekonomskih poticaja, troškova proizvodnje ili regulatorne inercije nisu dostupne, stoga se samo na temelju ovih izvora ne mogu iznijeti čvrste tvrdnje o tome „zašto” formule s visokim udjelom ugljikohidrata dominiraju[3, 18]. Unatoč tome, skup podataka dokumentira nekoliko praktičnih pokretača koji vjerojatno oblikuju izbore formulacija.

1. Ugljikohidrati su izričito opisani kao najveći izvor energije u enteralnim formulama te kao „glavni izvor energije” u obliku polisaharida i glukoze u opisima formula, što odražava uobičajenu arhitekturu formulacije, a ne izniman dizajn nišnog proizvoda[3].
2. Edukativni materijali navode da jednostavni šećeri (saharoza i glukoza) poboljšavaju okusnu prihvatljivost oralnih dodataka prehrani, što je važan praktičan čimbenik kod pacijenata sa slabim apetitom i promjenama osjeta okusa, iako to povećava osmolalnost[18].
3. Široka primjena maltodekstrina i drugih polimera glukoze kao izvora ugljikohidrata u nutritivnoj potpori opisuje se kao uobičajena praksa, što potvrđuje da su sastojci s brzim ugljikohidratima sastavni dio standardnih formulacijskih alata[18].
4. Naposljetku, klinički imperativ za brzom isporukom kalorija i proteina kod kahektičnih pacijenata je znatan, s obzirom na prevalenciju ovog sindroma i njegov doprinos mortalitetu, te s obzirom na to da kaheksija uključuje kroničnu negativnu energetsku/proteinsku ravnotežu[1, 2]. U tom okruženju, formule u kojima dominiraju ugljikohidrati mogu opstati jer su poznate, općenito dostupne te dizajnirane da budu okusno prihvatljive i energetski guste, čak i dok metaboličke i onkološke implikacije glikemijskog opterećenja ostaju nepotpuno obrađene u ispitivanjima usmjerenima na ishode unutar pruženog skupa podataka[1, 2, 8, 18].

Zaključci i preporuke

Skup podataka podupire koherentnu kliničku zabrinutost: standardni ONS i komercijalne enteralne formule obično koriste ugljikohidrate kao glavni izvor energije, često putem maltodextrina i drugih ugljikohidrata koji povećavaju razinu glucose, a primjeri na deklaracijama pokazuju udio energije iz ugljikohidrata od oko ~45–47% energije uz znatan sadržaj šećera po volumenu serviranja[3–5]. Istovremeno, mehanistički okviri povezuju visoku dostupnost glucose i hiperglikemiju s pojačanom glikolizom (Warburgova biologija), većom ekspresijom glikolitičkih enzima i signalizacijom koja potiče tumore, dok je signalizacija insulin/IGF-1 mehanistički povezana s proliferacijom, preživljavanjem i programima rasta vođenima mTOR-om[2, 6, 8, 9]. Klinički, hiperglikemija se opetovano povezuje s lošijim preživljavanjem u specifičnim onkološkim kohortama i okruženjima, uključujući uznapredovali rak dojke i glioblastom, što je podržano meta-analizom osam studija, iako postoje i neutralni nalazi u najmanje jednoj kohorti s metastatskim kolorektalnim karcinomom[6–8, 24].

Kod kaheksije, središnji paradoks je da su pacijenti koji će najvjerojatnije primiti potporu u obliku visokokaloričnih formula ujedno i oni koje karakteriziraju rezistencija na insulin, povećana glukoneogeneza, aktivacija upalnih citokina i abnormalna upalna biokemija (uključujući povišeni CRP)[1]. Kod takvih pacijenata, „unos kalorija“ i „metabolička kompatibilnost“ trebali bi se tretirati kao dvostruki klinični ciljevi, a ne kao suprotstavljene filozofije, jer sam energetski deficit ne objašnjava patogenezu kaheksije kod otprilike polovice pacijenata, a metaboličke promjene su ključne[2].

Na temelju ovdje dostupnih dokaza, najprovedivije preporuke s najsnažnijom potporom u dokazima su:

• Kliničari bi trebali aktivno pratiti disglikemiju (npr. prosječnu izloženost glucose) tijekom nutritivne potpore kod onkoloških pacijenata, s obzirom na kohortne povezanosti između veće prosječne razine glucose i lošijeg preživljavanja kod nekih vrsta raka te dokazanu sposobnost makronutrijentnog sastava formule da utječe na glikemijsku dinamiku[6, 7, 11, 12].
• Istraživači u području kliničke prehrane trebali bi dati prioritet randomiziranim ispitivanjima koja uspoređuju metabolički prilagođene formule (manji udio ugljikohidrata i/ili izmijenjeni tip ugljikohidrata, veći udio masti uključujući mononezasićene masti, uz izvedivo uključivanje vlakana) sa standardnim formulama, s ishodima koji uključuju glikemijsku kontrolu, upalne biljege (npr. CRP, citokini), sastav tijela, funkcionalne ishode i preživljavanje gdje je to izvedivo[1, 2, 11, 12, 26].

Inovaciju formula treba tretirati kao promjenjivu terapijsku izloženost, a ne kao fiksni proizvod. Skup podataka pokazuje da zamjena rezistentnim maltodextrinom može smanjiti izloženost insulin-u za ~33% bez promjene omjera makronutrijenata, te da enteralne otopine s većim udjelom masti / manjim udjelom ugljikohidrata mogu smanjiti porast glucose nakon hranjenja u hiperglikemijskim modelima[12, 22]. Paralelno s tim, protuupalni obrasci prehrane čine se relevantnima nakon dijagnoze raka: proupalni indeksi prehrane povezani su s većom smrtnošću kod kolorektalnog karcinoma i u kohortama nakon dijagnoze, a kratka randomizirana intervencija temeljena na cjelovitoj hrani biljnog podrijetla kod metastatskog raka dojke pokazala je značajno smanjenje upalnih i tumorskih biljega tijekom 8 tjedana[14–16]. Iako ovi nalazi ne zamjenjuju izravno potrebu za medicinskom hranom kod pothranjenih pacijenata, oni potvrđuju da se kalorijska adekvatnost ne bi trebala težiti bez uzimanja u obzir metaboličkog i upalnog konteksta u kojem se te kalorije unose[14, 16].