Resumen
La desnutrición y la caquexia asociadas al cáncer son síndromes comunes y clínicamente graves, caracterizados no solo por la pérdida de peso, sino también por el deterioro funcional, la activación inflamatoria y las alteraciones metabólicas, que incluyen la resistencia a la insulina y la alteración del manejo de los carbohidratos[1, 2]. En la práctica clínica habitual, los pacientes en riesgo nutricional reciben con frecuencia soporte mediante suplementos nutricionales orales (ONS) estándar y fórmulas enterales comerciales que aportan una gran proporción de calorías en forma de carbohidratos de rápida digestión, frecuentemente a través de maltodextrina, mezclas de carbohidratos que contienen glucosa y/o azúcares añadidos, como se refleja tanto en las descripciones de los ingredientes como en las distribuciones de energía de los macronutrientes en las etiquetas de los productos y en las encuestas de fórmulas[3–5]. Esto genera una paradoja clínica: los estados metabólicos asociados con peores resultados en el cáncer —hiperglucemia e hiperinsulinemia— están vinculados de manera mecanicista con la señalización promotora de tumores a través de las vías de insulina/IGF-1 y el metabolismo tumoral glucolítico (tipo Warburg), mientras que la evidencia observacional en diversas poblaciones de pacientes con cáncer vincula una mayor exposición a la glucosa con una supervivencia más corta y peores resultados[2, 6–10]. Por otra parte, la caquexia en sí misma es impulsada por la inflamación y la resistencia a la insulina, lo que implica que el soporte nutricional de alto índice glucémico podría, teóricamente, exacerbar el contexto metabólico que acompaña a la pérdida de masa muscular y al deterioro funcional[1, 2].
Esta revisión sintetiza la evidencia disponible en el conjunto de datos proporcionado sobre (i) la dominancia de los carbohidratos en la composición de las fórmulas estándar, (ii) los vínculos mecanicistas y clínicos entre la hiperglucemia/señalización de la insulina y la progresión del cáncer, y (iii) las alternativas emergentes de bajo índice glucémico y antiinflamatorias que abarcan perfiles modificados de macronutrientes enterales, fórmulas que contienen fibra e intervenciones dietéticas integrales asociadas con la mejora de las señales inflamatorias o de supervivencia[3, 11–17]. La base de evidencia es más sólida para las asociaciones entre la hiperglucemia y el pronóstico en tipos de cáncer específicos y para la plausibilidad mecanicista, mientras que los ensayos aleatorizados directos de supervivencia que comparan alimentos médicos de alto versus bajo índice glucémico en oncología siguen siendo limitados dentro del conjunto de fuentes actual[6–8]. Un camino práctico a seguir es tratar la “adecuación calórica” y la “compatibilidad metabólica” como objetivos clínicos simultáneos y priorizar ensayos rigurosamente diseñados de formulaciones con menor índice glucémico, mayor contenido de grasa (incluidas las grasas monoinsaturadas) y con contenido de fibra en pacientes oncológicos metabólicamente vulnerables[11, 12].
Introducción
La caquexia asociada al cáncer es un síndrome definido clínicamente que requiere una pérdida de peso >5% en <12 meses, además de al menos tres de cinco características: disminución de la fuerza muscular, fatiga, anorexia, bajo índice de masa libre de grasa y bioquímica anormal, que incluye un aumento de la proteína C reactiva (CRP), anemia y un nivel bajo de albúmina sérica[1]. El síndrome es común —se ha reportado que ocurre en hasta el 80% de los pacientes— y está implicado en aproximadamente el 20% de las muertes relacionadas con el cáncer[1]. Es importante destacar que la caquexia no puede reducirse a «demasiado pocas calorías», ya que la reducción de la ingesta por sí sola no explica la patogénesis de la caquexia en aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer, y la caquexia refleja un balance energético y proteico negativo crónico impulsado tanto por la menor ingesta de alimentos como por cambios metabólicos[2].
Dentro de esta realidad clínica, los suplementos nutricionales orales (ONS) estándar y las fórmulas enterales comerciales se utilizan ampliamente como herramientas pragmáticas para aportar energía y proteínas cuando los pacientes no pueden cubrir sus necesidades mediante alimentos ordinarios o requieren alimentación por sonda[1, 3]. El problema que se aborda aquí no es el soporte nutricional en sí, sino el perfil metabólico de las calorías que se administran. En los análisis de fórmulas y descripciones de ingredientes, los carbohidratos se describen a menudo como la mayor fuente de energía en los productos enterales y se suministran habitualmente a través de maltodextrina y otros polímeros de glucosa, a veces combinados con jarabe de maíz y otras fuentes de carbohidratos de rápida disponibilidad[3, 18]. De manera similar, los ejemplos de etiquetado de ONS orientados a la oncología muestran una proporción de energía proveniente de carbohidratos de alrededor del ~45–47% de la energía total, con un contenido sustancial de «azúcares totales» declarado por porción o por 100 mL[4, 5].
Esto crea un desajuste plausible entre el contexto metabólico de muchos pacientes oncológicos —donde pueden estar presentes la resistencia a la insulina, la activación inflamatoria y la hiperglucemia— y una estrategia de alimentación que prioriza el suministro de carbohidratos de rápida absorción[1, 6]. Debido a que la hiperglucemia y la hiperinsulinemia están vinculadas, tanto en marcos mecanicistas como en cohortes clínicas, con una biología que favorece al tumor y con peores resultados, las fórmulas con predominio de carbohidratos plantean una preocupación médica legítima de que la reposición calórica pueda ser, de manera involuntaria, metabólicamente prooncogénica en algunos contextos, incluso cuando mejora el suministro de energía a corto plazo[2, 6–8].
El problema de la composición
Los productos de nutrición médica estándar utilizados en oncología y en nutrición por sonda pueden contener carbohidratos como un contribuyente de macronutrientes dominante o mayoritario, a menudo en formas de las que se espera que produzcan una rápida disponibilidad de glucosa. Un análisis descriptivo europeo de fórmulas enterales afirma que los carbohidratos «representan la mayor fuente de energía en las fórmulas enterales», y que las fuentes de carbohidratos incluyen maltodextrina más cantidades variables de jarabe de maíz y otros mono-/oligosacáridos y polioles, incluyendo fructosa, inulina y maltitol[3]. Una declaración relacionada en el mismo análisis señala que «la principal fuente de energía es proporcionada por los carbohidratos en forma de polisacáridos y glucosa», mientras que el contenido de lípidos proviene principalmente de triglicéridos de cadena larga (LCT) y/o mezclas que incluyen triglicéridos de cadena media (MCT)[3]. El material educativo sobre soporte nutricional enumera de manera similar las fuentes de carbohidratos comúnmente utilizadas, tales como sólidos de jarabe de maíz, almidón de maíz hidrolizado, maltodextrinas y otros polímeros de glucosa, y señala que los azúcares simples (sacarosa y glucosa) mejoran la palatabilidad de los suplementos orales pero aumentan la osmolaridad[18].
Las etiquetas de los ONS en el conjunto de datos proporcionado ofrecen ejemplos cuantitativos concretos. Un ONS orientado a la oncología reporta, por cada 100 mL, 19.1 g de carbohidratos correspondientes al 47% de la energía, junto con un valor de «Azúcares» de 13.6 g[4]. Otro producto de nutrición oral reporta carbohidratos que aportan el 45% de la ingesta total de energía (TEI), con azúcares totales cuantificados (17.0 g por cada 100 g de polvo; 12.6 g por porción) y sacarosa incluida entre los ingredientes[5]. Estos datos no establecen una fracción de carbohidratos universal para todos los ONS y fórmulas enterales, pero documentan que los alimentos médicos disponibles comercialmente pueden ser ricos en carbohidratos y contener azúcares sustanciales, lo cual es clínicamente relevante dados los mecanismos y resultados relacionados con la glucosa que se revisan más adelante[4, 5].
Las distribuciones de macronutrientes varían según la categoría de la fórmula. En el análisis europeo, se informó que los grupos de fórmulas hiperproteicas-normocalóricas tenían un mayor contenido de proteínas (20.7–22.9%) con un menor contenido de carbohidratos (43.3%), mientras que las fórmulas para la malabsorción promediaron un 51.9% de la energía total proveniente de carbohidratos y las fórmulas para cirugía promediaron un 50.5%[3]. Tal variabilidad implica que la «dominancia de carbohidratos» no es inevitable, pero es lo suficientemente común —y se describe explícitamente como la mayor fuente de energía en las fórmulas enterales— como para merecer un escrutinio en pacientes oncológicos vulnerables a la hiperglucemia y la resistencia a la insulina[3].
La siguiente tabla resume los ejemplos cuantitativos clave relacionados con la composición y la glucemia disponibles en el conjunto de datos, ilustrando cómo pueden diferir tanto las etiquetas estándar como las fórmulas modificadas.
| Product or formula description | Carbohydrate-related composition detail | Glycemia-related observation | Evidence type |
|---|---|---|---|
| Etiqueta de ONS orientado a la oncología | 19.1 g de carbohidratos por cada 100 mL (47 En%); azúcares 13.6 g por cada 100 mL[4] | No reportado en el conjunto de datos[4] | Datos de la etiqueta del producto[4] |
| Etiqueta de producto de nutrición oral | Carbohidratos 45% TEI; azúcares totales 17.0 g por cada 100 g y 12.6 g por porción; sacarosa en los ingredientes[5] | No reportado en el conjunto de datos[5] | Datos de la etiqueta del producto[5] |
| Declaración de la encuesta de fórmulas enterales | «Los carbohidratos representan la mayor fuente de energía»; las fuentes incluyen maltodextrina y jarabe de maíz, además de otros carbohidratos[3] | No reportado en el conjunto de datos[3] | Análisis descriptivo[3] |
| Fórmula enteral restringida en carbohidratos y alta en grasas monoinsaturadas (LC/HM) frente al control | Distribución modificada de macronutrientes descrita como restringida en carbohidratos/alta en grasas monoinsaturadas (detalles no enumerados en su totalidad en la cita)[11] | Menor AUC de hipoglucemia reactiva <70 mg/dL (0.63 frente a 16.7 mg·h/dL) y mayor glucosa mínima (78.4 frente a 61.8 mg/dL) que el control[11] | Alimentación cruzada en humanos vía yeyunostomía[11] |
| Solución enteral alta en grasas frente a alta en carbohidratos en ratas hiperglucémicas | 50% de grasa/26% de carbohidratos frente a 20% de grasa/64% de carbohidratos[12] | Menor aumento de la glucosa en sangre postadministración con la formulación de 50% de grasa/26% de carbohidratos[12] | Experimento en animales en hiperglucemia inducida por dexametasona[12] |
Por qué esto es un problema médico
La relevancia clínica es mayor debido a que la caquexia y la desnutrición asociada al cáncer se producen en contextos fisiológicos en los que la alteración del metabolismo de los carbohidratos está presente, la inflamación está aumentada y la biología tumoral puede ser sensible al entorno de glucosa-insulina[1, 6]. Dentro del conjunto de fuentes, múltiples líneas de evidencia respaldan esta preocupación: (i) la reprogramación metabólica tumoral hacia la glucólisis y un aumento de la captación de glucosa, (ii) las vías de señalización de la insulina/IGF-1 que favorecen la proliferación y el crecimiento, y (iii) la evidencia clínica observacional de que una mayor exposición a la glucosa se asocia con una peor supervivencia en diversos entornos oncológicos[2, 6–9].
Biología de Warburg
Una síntesis mecanística describe el efecto Warburg como un cambio en las células cancerosas hacia un «modo glucolítico ineficiente» que desvía un flujo importante de nutrientes hacia la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa para satisfacer el exceso de demanda energética, una reprogramación metabólica considerada en gran medida como un sello distintivo del metabolismo del cáncer[8]. La misma síntesis señala que las células cancerosas captan más glucosa que las células normales, un fenómeno detectable mediante tomografía por emisión de positrones (PET), y que esto puede proporcionar una ventaja selectiva en un entorno limitante de nutrientes[8]. Dentro de este marco, la hiperglucemia se posiciona como una condición que elimina las restricciones de nutrientes al hacer que la glucosa esté «disponible en abundancia» y, por lo tanto, «promueve la glucólisis en varias células cancerosas», incluyendo a través de una mayor expresión de enzimas glucolíticas como hexokinase-II y pyruvate kinase M[8].
Un marco mecanístico adicional sugiere que la hiperglucemia puede aumentar el riesgo de cáncer y promover el crecimiento tumoral de forma independiente de la insulina, «debido principalmente a la dependencia del cáncer de la glucólisis aeróbica» (generación de ATP de tipo Warburg)[19]. Las observaciones preclínicas citadas en la literatura sobre el glioblastoma respaldan aún más el concepto de disponibilidad de sustrato: mientras que los ratones sanos muestran solo aumentos mínimos de glucosa cerebral tras la administración intraperitoneal de glucosa, se notificó que los ratones con gliomas experimentaron un aumento de 2.5-fold en la glucosa intratumoral tras la inducción de hiperglucemia, y una concentración elevada de glucosa dentro del glioblastoma podría proporcionar un sustrato adicional para el metabolismo glucolítico y respaldar el crecimiento tumoral descontrolado[7].
Al mismo tiempo, el metabolismo tumoral es flexible. Una revisión mecanística señala que la fructosa puede servir como fuente de carbono alternativa utilizada por las células tumorales para mantener su metabolismo; los metabolitos de la fructosa pueden ingresar a la glucólisis y eludir la phosphofructokinase, lo que podría facilitar la tumorigénesis y el desarrollo[20]. Esta plasticidad implica que reducir simplemente la exposición a la glucosa puede no privar a los tumores de todas las fuentes de carbono utilizables, pero no niega la evidencia de que la hiperglucemia y la alta disponibilidad de glucosa pueden favorecer la glucólisis y las vías asociadas al tumor[8, 20].
Señalización de insulina e IGF
En un protocolo de nutrición oncológica, las comidas ricas en carbohidratos se vinculan con elevaciones de la insulina y el IGF-1: los niveles elevados de insulina e IGF-1 resultantes de la ingesta crónica de comidas de la dieta occidental ricas en carbohidratos se describen como promotores directos de la proliferación de células tumorales a través de la vía de señalización de la insulina/IGF-1[2]. En las discusiones clínicas y mecanísticas sobre el cáncer de mama, se propone que la hiperglucemia influye en la progresión y en los resultados a través de vías mediadas por niveles elevados de insulina/IGF, hormonas sexuales y marcadores inflamatorios, y la hiperinsulinemia se describe explícitamente como un factor que aumenta la proliferación y la supervivencia celular[6].
La insulina misma se encuadra como un factor de crecimiento mitogénico. En la síntesis relacionada con el glioblastoma, la insulina se describe como un miembro de una familia de factores de crecimiento que, de manera similar al IGF-1/2, puede promover la proliferación tumoral; se citan estudios in vivo que demuestran que los niveles elevados de insulina aumentan la proliferación de células de cáncer colorrectal y de mama a través de receptores en los tumores[7]. Una síntesis metaanalítica sobre el cáncer relacionado con la diabetes propone además que la insulina circulante elevada podría promover la carcinogénesis directamente mediante la estimulación de la señalización del receptor de insulina e indirectamente mediante la supresión de las proteínas de unión al IGF 1 y 3, aumentando la biodisponibilidad del IGF-1 para sus receptores[21].
A nivel de vía, la unión de ligandos de insulina/IGF recluta sustratos del receptor de insulina (IRS 1–4) y activa la señalización de PI3K y MAPK; la activación de Akt aguas abajo impulsa la señalización de mTOR, la síntesis de proteínas, el crecimiento celular y la preparación para la mitosis, eventos que favorecen el crecimiento tumoral[9]. La señalización de insulina e IGF-I también activa Akt, que fosforila a TSC-2 y libera la inhibición de mTOR, mientras que el estrés energético puede activar AMPK, lo que impide la producción de proteínas para el crecimiento y la proliferación celular[9]. Otra preocupación mecanística es el concepto de «memoria» hiperglucémica: después de que las células cancerosas se exponen a condiciones hiperglucémicas, un subconjunto de vías oncogénicas puede permanecer activado de forma permanente incluso después de la normalización, con una regulación al alza de la vía Nrg1-HER3 en tumores derivados de pacientes/roedores hiperglucémicos y un crecimiento más rápido incluso en condiciones euglucémicas[10].
Finalmente, el conjunto de datos incluye evidencia directa de que la modificación del tipo de carbohidrato de un ONS puede reducir la exposición a la insulina de forma aguda. En una evaluación cruzada aleatorizada de un ONS en la que la maltodextrina resistente de tapioca reemplazó parte de la maltodextrina de tapioca, el pico de insulina disminuyó de 61.30 ± 12.14 μIU/mL (original) a 42.74 ± 10.24 μIU/mL (mayor cantidad de maltodextrina resistente), y el AUC de insulina durante 180 minutos disminuyó de 3470.12 ± 531.86 a 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, lo que corresponde a una reducción del 33.12% (p = 0.039)[22]. Aunque este no es un estudio de resultados oncológicos, demuestra que el diseño de la formulación puede alterar significativamente la dinámica de la insulina, lo cual es relevante dadas las funciones de promoción tumoral atribuidas a la señalización de insulina/IGF[2, 6, 7, 9].
Hiperglucemia y pronóstico
En múltiples cohortes observacionales del conjunto de datos, una mayor exposición a la glucosa se asocia con peores resultados de supervivencia en el cáncer, aunque no de manera uniforme en todos los tipos de cáncer o cohortes. En pacientes con cáncer de mama avanzado que recibían quimioterapia paliativa, una glucemia media >130 mg/dL durante el tratamiento se asoció con una menor supervivencia global (27.0 vs 12.0 months; P = 0.023), y una glucemia media >130 mg/dL predijo de forma independiente una peor supervivencia (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. En los resultados de subgrupos de la misma cohorte, las pacientes no diabéticas, en comparación con las pacientes diabéticas que presentaban hiperglucemia (glucemia basal media >130 mg/dL), tuvieron una supervivencia global más prolongada (36.0 vs 12.0 months; P = 0.003), y entre las pacientes diabéticas, un «control metabólico adecuado» (glucemia basal media <130 mg/dL) se asoció con una supervivencia global superior en comparación con la hiperglucemia (supervivencia global no alcanzada vs 12.0 months; P = 0.01)[6].
En el glioblastoma recién diagnosticado, una glucemia media ponderada en el tiempo más alta se asoció con una supervivencia mediana progresivamente más corta en todos los cuartiles (14.5 months en el cuartil más bajo frente a 9.1 months en el cuartil más alto), y los hazard ratios ajustados aumentaron en todos los cuartiles, alcanzando 1.57 (95% CI 1.02–2.40) en el cuartil más alto (P = 0.041 para la tendencia)[7]. Además, por cada incremento de 10 mg/dL en la glucemia media ponderada en el tiempo, el riesgo de mortalidad aumentó (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), con análisis de sensibilidad ampliamente consistentes con esta asociación[7]. La infección mostró una asociación a nivel de tendencia con la glucemia media (OR 1.06 por cada 10 mg/dL; P = 0.09); sin embargo, el ajuste por infección no eliminó la asociación entre glucosa y supervivencia (adjusted HR 1.03 por cada 10 mg/dL; P = 0.035)[7].
Los datos preclínicos en ratones con tumores se alinean en sentido direccional con estas asociaciones clínicas. En ratones portadores de tumores colon-26 utilizados como modelos hiperglucémicos cuando la glucosa superaba los 300 mg/dL, la supervivencia fue significativamente más corta en los ratones hiperglucémicos, y la tasa de inhibición tumoral de la quimioterapia con FOLFOX se atenuó bajo hiperglucemia (por ejemplo, 48% frente a 28% el día 7; 53% frente a 14% el día 21 en ratones de control frente a ratones hiperglucémicos)[23]. Una síntesis más amplia citada en el conjunto de datos informa de un metaanálisis de ocho estudios que sumaron un total de 4,342 pacientes en el que la hiperglucemia se asoció con una supervivencia libre de enfermedad y una supervivencia global adversas[8].
Sin embargo, también existen hallazgos negativos. En una cohorte de cáncer colorrectal metastásico, la mediana de supervivencia global a lo largo de los cuartiles de glucemia media (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 months) no difirió significativamente (p = 0.643)[24]. En conjunto, este patrón respalda una interpretación cautelosa pero clínicamente relevante: la hiperglucemia se asocia a menudo, aunque no universalmente, con peores resultados, y la fuerza de la asociación puede depender del tipo de tumor, el contexto del tratamiento, la diabetes comórbida y otros factores que no se pueden resolver por completo dentro del conjunto de datos[6–8, 24].
Índice glucémico y carga glucémica
La evidencia epidemiológica que relaciona el índice glucémico (GI) y la carga glucémica (GL) de la dieta con el riesgo de cáncer sugiere asociaciones modestas y dependientes del sitio. En un metaanálisis, los riesgos relativos para el cáncer de mama fueron cercanos al valor nulo tanto para el GI como para la GL (por ejemplo, GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), mientras que el cáncer de endometrio mostró estimaciones limítrofes (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Para el cáncer colorrectal, el GI se asoció con un mayor riesgo (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34) mientras que la GL no se asoció de manera significativa (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), y el cáncer de páncreas no mostró asociación para la GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) en el análisis citado[25].
Un metaanálisis independiente de 36 estudios de cohortes prospectivos que incluyeron 60,811 casos de cáncer relacionado con la diabetes concluyó que las asociaciones entre las dietas de alta respuesta a la glucosa y los riesgos de cáncer relacionado con la diabetes eran de «modestas a débiles», con un RR combinado de 1.07 (95% CI 1.04–1.11) para el GI y de 1.02 (95% CI 0.96–1.08) para la GL al comparar las categorías más altas frente a las más bajas[21]. Los resultados específicos por sitio en este análisis informaron asociaciones significativas para el GI con el cáncer de mama (RR 1.06) y el cáncer colorrectal (RR 1.08), y para la GL con el cáncer de endometrio (RR 1.21), mientras que la GL no se asoció significativamente con el cáncer colorrectal (RR 0.99) y se observó evidencia de sesgo de publicación (P < 0.03)[21]. Estos datos sugieren que, si bien el GI/GL puede capturar exposiciones metabólicas relevantes a nivel poblacional, las asociaciones con la incidencia del cáncer son generalmente pequeñas y varían según el sitio, lo que enfatiza la necesidad de distinguir la epidemiología de la prevención del cáncer del manejo metabólico de los pacientes con cáncer establecido bajo tratamiento[21].
Inflamación y estrés metabólico
La inflamación no es simplemente una comorbilidad en la caquexia por cáncer; está incorporada en las características diagnósticas (por ejemplo, aumento de la CRP) y está implicada de forma mecanística a través de las citocinas. La caquexia se asocia con un aumento de las citocinas inflamatorias y se acelera por la señalización inflamatoria, describiéndose que TNF-α, IL-6, IL-1 e interferon-γ pueden provocar caquexia[1]. Esto es clínicamente relevante porque la caquexia también está vinculada con la resistencia a la insulina y la alteración del metabolismo de los carbohidratos, lo que implica que el estado inflamatorio y el estado de glucosa-insulina están entrelazados en los mismos pacientes que tienen más probabilidades de recibir fórmulas hipercalóricas[1].
Dentro del conjunto de datos, los constructos de «inflamación dietética» —que capturan el potencial inflamatorio general de los patrones alimentarios— están vinculados a los resultados después del diagnóstico de cáncer. En el cáncer de colon en estadio III, un patrón dietético muy proinflamatorio (puntuación alta de EDIP) se asoció con un riesgo de muerte un 87% mayor en comparación con un patrón muy antiinflamatorio, mientras que la supervivencia libre de enfermedad no difirió significativamente[15]. En un análisis del índice inflamatorio dietético posterior al diagnóstico, las mujeres que consumían una dieta más proinflamatoria después del diagnóstico de cáncer tuvieron una mayor mortalidad por todas las causas (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), y cuando se incluyeron la dieta más los suplementos, una puntuación proinflamatoria se asoció con una mortalidad por todas las causas sustancialmente mayor (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Estas señales observacionales no aíslan al «azúcar» como la exposición causal, pero respaldan la premisa clínica de que la calidad de la dieta —específicamente su perfil inflamatorio— importa para los resultados más allá del recuento de calorías por sí solo[15, 16].
Un puente mecanístico más estrecho entre la alta exposición al azúcar y la inflamación aparece en un ejemplo preclínico: un extracto acuoso de Lycium ruthenicum Murray mejoró la neuroinflamación y los déficits cognitivos inducidos por una dieta alta en fructosa, lo que implica un mecanismo del eje intestino-hígado-cerebro en modelos de inflamación inducida por la dieta[20]. Aunque no es específico de la oncología, ilustra que los patrones dietéticos ricos en fructosa pueden inducir fenotipos inflamatorios que son modificables por bioactivos dietéticos en sistemas experimentales, lo cual es relevante para los conceptos de diseño de dietas antiinflamatorias en los cuidados de soporte del cáncer[20].
Disglucemia iatrogénica en la nutrición enteral
El conjunto de datos proporciona evidencia directa de que la distribución de macronutrientes en las fórmulas enterales afecta las respuestas glucémicas. En ratas con hiperglucemia inducida por dexametasona, una solución enteral que contenía un 50% de grasas y un 26% de carbohidratos redujo el aumento de la glucemia posadministración en comparación con una formulación que contenía un 20% de grasas y un 64% de carbohidratos[12]. En pacientes no diabéticos que recibían nutrición yeyunal mediante yeyunostomía, una fórmula restringida en carbohidratos y alta en grasas monoinsaturadas redujo la carga de hipoglucemia reactiva (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) e incrementó el nivel mínimo de glucosa (78.4 vs 61.8 mg/dL) en comparación con el grupo de control[11].
Aunque la hipoglucemia reactiva no es idéntica a la hiperglucemia, estos hallazgos demuestran un punto central de relevancia clínica directa: el diseño de macronutrientes enterales puede alterar sustancialmente la dinámica glucémica, y una alimentación con mayor contenido de carbohidratos puede, de manera plausible, empeorar la disglucemia en entornos metabólicamente estresados[11, 12]. Dada la evidencia observacional de que una mayor exposición promedio a la glucosa durante el tratamiento del cáncer se asocia con una peor supervivencia en múltiples cohortes, las consecuencias glucémicas de la composición de la fórmula se convierten en un problema médico más que puramente nutricional o logístico[6, 7].
La paradoja de la caquexia
La caquexia a menudo se trata clínicamente como un estado de déficit calórico, pero el conjunto de fuentes enfatiza que su patogénesis involucra componentes metabólicos e inflamatorios. Las principales alteraciones del metabolismo de los carbohidratos en la caquexia incluyen un aumento de la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y ácido láctico junto con resistencia a la insulina, y el aumento de la gluconeogénesis junto con la resistencia periférica a la insulina disminuye el uso de glucosa en el músculo y contribuye al desgaste muscular[1]. La caquexia se ve acelerada por las citocinas inflamatorias, y se describe que citocinas específicas (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) evocan la caquexia[1]. Por lo tanto, el estado metabólico de la caquexia incluye tanto una alteración en la utilización de glucosa en el músculo como la activación inflamatoria[1].
Esto crea una paradoja para el soporte nutricional de alto índice glucémico. Si un paciente caquéctico presenta resistencia a la insulina y una disminución del uso muscular de glucosa, el suministro de grandes cargas de carbohidratos puede inducir preferentemente hiperglucemia e hiperinsulinemia en lugar de un uso eficaz de sustratos anabólicos por parte del músculo esquelético, al tiempo que intersecta con las vías de glucosa/insulina que favorecen al tumor descritas anteriormente[1, 2, 6, 8]. El conjunto de datos no contiene ensayos directos que demuestren que los ONS ricos en carbohidratos empeoren los resultados de la caquexia, por lo que esto sigue siendo una preocupación fundamentada mecánicamente más que una afirmación causal demostrada[1, 2, 8]. No obstante, la lógica es clínicamente coherente dado que la caquexia no se explica únicamente por el déficit energético en aproximadamente la mitad de los pacientes y se acompaña de cambios metabólicos y resistencia a la insulina[1, 2].
La evidencia de intervención en caquexia y desnutrición también sugiere que los beneficios del soporte nutricional no son universales en todos los criterios de valoración. En una revisión sistemática de 28 estudios, los índices de inflamación y función inmunológica (especialmente infecciones, complicaciones, CRP plasmática y niveles de citocinas séricas) mejoraron en el 65% de los estudios seleccionados, mientras que los índices de estado nutricional, la calidad de vida y la duración de la estancia hospitalaria mejoraron en aproximadamente el 40% de los estudios[1]. En un ensayo aleatorizado de 12 semanas que comparó dos suplementos orales hipercalóricos e hiperproteicos en pacientes con cáncer con pérdida de peso, los cambios bioquímicos en todos los pacientes fueron limitados: la prealbúmina aumentó (p < 0.05) y la CRP disminuyó (p < 0.05), con una tendencia al aumento de HDL (p = 0.06)[26]. Estos datos respaldan la idea de que las intervenciones nutricionales pueden atenuar parcialmente los marcadores de inflamación en algunos contextos, pero también subrayan que la cuestión de las "calorías correctas" sigue abierta, en particular para pacientes metabólicamente comprometidos en quienes la exposición a la glucosa puede ser importante tanto para la biología del huésped como para la del tumor[1, 6, 26].
Evidencia sobre alternativas antiinflamatorias y de bajo índice glucémico
El conjunto de datos contiene varias clases de "alternativas", que abarcan desde fórmulas enterales con macronutrientes modificados y modificaciones en el tipo de carbohidratos hasta intervenciones dietéticas completas y evidencia de patrones alimentarios que vinculan las dietas antiinflamatorias con una mejora en las señales de supervivencia. Sin embargo, la solidez de la evidencia varía según el tipo de intervención: los efectos sobre la glucemia de la modificación de macronutrientes se demuestran directamente, mientras que los criterios de valoración oncológicos definitivos (respuesta tumoral, supervivencia libre de progresión, supervivencia global) para alimentos médicos específicos de bajo índice glucémico no están establecidos directamente en las fuentes proporcionadas[6, 8, 11, 12].
Diseños de fórmulas bajos en carbohidratos y orientados a la glucemia
Un enfoque alternativo práctico y respaldado por la evidencia dentro del conjunto de datos es el reequilibrio de macronutrientes hacia un mayor contenido de grasas y un menor contenido de carbohidratos para atenuar la disglucemia. En ratas hiperglucémicas, una solución enteral con 50% de grasas/26% de carbohidratos redujo el aumento de glucosa posterior a la administración en comparación con una formulación de 20% de grasas/64% de carbohidratos[12]. En pacientes no diabéticos con alimentación yeyunal, una fórmula restringida en carbohidratos y alta en grasas monoinsaturadas redujo el AUC de la hipoglucemia reactiva e incrementó la glucosa mínima en comparación con la alimentación de control[11]. En conjunto, esto demuestra que la disglucemia es, al menos en parte, una variable iatrogénica modificable mediante el diseño de la fórmula[11, 12].
Un segundo factor de diseño es la calidad de los carbohidratos en lugar de la cantidad total de estos. En el estudio de sustitución con maltodextrina resistente, la relación de macronutrientes de carbohidratos en las fórmulas se mantuvo constante (carbohidratos:proteínas:grasas 52:16:32), pero la fuente de carbohidratos cambió de maltodextrina de mandioca más sacarosa hacia una proporción creciente de maltodextrina resistente, y este cambio redujo sustancialmente los picos de insulina y el AUC (por ejemplo, una reducción del 33.12% en el AUC de insulina para la fórmula de mayor sustitución)[22]. Esto indica que, incluso sin reducir los gramos totales de carbohidratos, el cambio hacia tipos de carbohidratos funcionales y de digestión más lenta puede reducir la exposición a la insulina, lo cual es relevante dadas las funciones de promoción tumoral atribuidas a la señalización de insulina/IGF[6, 7, 9, 22].
Un protocolo específico de oncología también motiva explícitamente un diseño de ONS de "alta energía y bajo contenido de carbohidratos" adaptado a pacientes con cáncer desnutridos, descrito como rico en componentes inmunonutrientes y con la hipótesis de mejorar la adherencia y la eficacia en comparación con una recomendación de ONS más general para la desnutrición relacionada con la enfermedad[2]. Aunque no se proporcionan datos de resultados en el extracto, la existencia de este protocolo respalda la plausibilidad clínica y la viabilidad de reducir deliberadamente el contenido de carbohidratos en fórmulas orientadas a la oncología como un principio de diseño que justifica la realización de pruebas clínicas[2].
Patrones dietéticos antiinflamatorios
La evidencia sobre patrones dietéticos en el conjunto de datos respalda la relevancia clínica de los patrones de alimentación antiinflamatorios después del diagnóstico de cáncer. En el cáncer de colon en estadio III, las dietas caracterizadas como muy proinflamatorias se asociaron con un riesgo de muerte 87% mayor en comparación con las dietas muy antiinflamatorias, aunque la supervivencia libre de enfermedad no difirió significativamente[15]. Los análisis del índice de inflamación de la dieta postdiagnóstico informan de manera similar un aumento de la mortalidad por todas las causas con patrones dietéticos más proinflamatorios, incluido un HR de 1.18 (Q4:Q1) para la puntuación exclusiva de alimentos y de 1.63 al incorporar la dieta más suplementos[16].
El conjunto de datos también incluye un ensayo aleatorizado de una dieta basada en alimentos integrales de origen vegetal en mujeres con cáncer de mama metastásico (estadio 4), que muestra cambios en los biomarcadores consistentes con una reducción de la inflamación y de la señalización asociada al tumor. Las participantes fueron aleatorizadas a una intervención dietética basada en alimentos integrales de origen vegetal (n = 20) frente a la atención habitual (n = 10) durante 8 semanas; el TNF-α disminuyó significativamente para la semana 8 (P < .05), la leptina disminuyó en las semanas 4 y 8 (P < .001), y los marcadores tumorales CA15-3 y VEGF-C disminuyeron para la semana 8 (ambos P < .05), concluyendo los autores que la dieta se asoció con reducciones en los marcadores inflamatorios y tumorales, lo que sugiere el potencial de reducir la inflamación y retrasar la progresión de la enfermedad[14]. Aunque este ensayo es breve y centrado en biomarcadores, demuestra que las intervenciones de patrones dietéticos pueden ser viables y pueden modificar de manera medible los marcadores inflamatorios relevantes para la biología del cáncer[14].
La evidencia de supervivencia a más largo plazo está representada por un resumen de cohorte prospectiva que informa que una mayor adherencia a una dieta de salud planetaria se asoció con una reducción de la mortalidad por todas las causas y específica por cáncer en supervivientes de cáncer, y se correlacionó con una menor inflamación sistémica, con un marco mecanístico de que la inflamación puede facilitar las condiciones para la proliferación celular maligna y la angiogénesis[17]. En conjunto, estas piezas observacionales y basadas en ensayos respaldan un cambio en el pensamiento de la nutrición oncológica de "solo calorías" a "potencial inflamatorio de la dieta y contexto metabólico", aun cuando la inferencia causal sigue siendo limitada para muchos criterios de valoración[14–16].
Ácidos grasos omega-3 y polifenoles
Dentro de la literatura de ONS y fórmulas enterales resumida en el conjunto de datos, los ácidos grasos omega-3 (especialmente EPA y DHA) aparecen con frecuencia como ingredientes funcionales añadidos. En una revisión sistemática de 28 estudios, 19 estudios (68%) utilizaron ONS que contenían ácidos grasos n-3 o aceite de pescado, y 9 estudios indicaron la supresión de las respuestas inflamatorias[1]. Un protocolo de ensayo clínico establece mecanísticamente que el EPA puede reducir la inflamación y tiene el potencial de modular el estado nutricional/composición corporal, y que una dieta rica en ácidos grasos omega-3 modularía negativamente la cascada inflamatoria[2]. Un análisis descriptivo de fórmulas informa que el contenido de EPA+DHA estaba presente en el 46% de las fórmulas estándar (n = 29) y que el 45.5% de las fórmulas de dietas especializadas tenían EPA y DHA añadidos; notablemente, todas las formulaciones para cáncer y cirugía en ese análisis tenían EPA y DHA añadidos, mientras que ninguna para enfermedad renal o pulmonar los tenía[3]. Un ejemplo de etiqueta específico de ONS para oncología informa cantidades de EPA y DHA por cada 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), lo que ilustra la viabilidad de administrar dosis clínicamente significativas de omega-3 a través de alimentos médicos[4].
Para los polifenoles, el conjunto de datos proporciona principalmente declaraciones mecanísticas en lugar de resultados oncológicos clínicos cuantitativos. Una revisión mecanística señala que el resveratrol se describe como un mimético de la restricción calórica que inhibe la proliferación celular y la angiogénesis tumoral al aumentar los mecanismos de inmunovigilancia, y puede funcionar como inmunomodulador y agente quimiosensibilizador mejorando la inmunoterapia basada en IL-2 en el melanoma y el neuroblastoma, pero no se proporcionan tamaños de efecto cuantitativos en el extracto[8]. Dada esta limitación, los polifenoles pueden discutirse como complementos biológicamente plausibles, pero el presente conjunto de datos no respalda las afirmaciones de criterios de valoración clínicos en pacientes oncológicos que reciben nutrición médica enriquecida con polifenoles[8].
Esquema para un alimento médico oncológico metabólicamente compatible
Un esquema científicamente defendible, limitado a lo que está respaldado directamente en el conjunto de datos, destaca cuatro pilares de diseño: (i) disminuir el impacto glucémico reduciendo el porcentaje de carbohidratos y/o cambiando el tipo de carbohidratos, (ii) aumentar la energía derivada de las grasas —particularmente grasas monoinsaturadas en al menos algunos contextos—, (iii) incorporar fuentes de fibra que puedan ralentizar la absorción y modular la respuesta glucémica, y (iv) considerar la inclusión de omega-3 como un componente funcional antiinflamatorio común utilizado en formulaciones relacionadas con la oncología.
En primer lugar, la reducción del contenido de carbohidratos y el aumento del contenido de grasa pueden atenuar las excursiones glucémicas en modelos hiperglucémicos, como lo demuestran los menores aumentos de glucosa post-administración con un 50% de grasa/26% de carbohidratos frente al 20% de grasa/64% de carbohidratos en ratas con hiperglucemia inducida por dexametasona[12]. La evidencia de alimentación yeyunal en humanos respalda de manera similar que la restricción de carbohidratos con un alto contenido de grasas monoinsaturadas puede mejorar la estabilidad glucémica, reduciendo la carga de hipoglucemia reactiva e incrementando los valores mínimos de glucosa en comparación con la alimentación de control[11]. En segundo lugar, cambiar el tipo de carbohidrato hacia la maltodextrina resistente puede reducir los picos de insulina y la exposición total a la insulina sin alterar la proporción de macronutrientes (52:16:32), lo que indica que la calidad de los carbohidratos es un objetivo viable para el ajuste metabólico[22].
En tercer lugar, las encuestas sobre fórmulas enterales muestran que las fuentes de carbohidratos incluyen con frecuencia maltodextrina y jarabe de maíz, junto con carbohidratos de tipo prebiótico como los fructooligosacáridos y la inulina, y que el 46% de las fórmulas específicas para dispositivos contenían fibras solubles de polisacáridos no amiláceos (incluyendo inulina, goma guar, avena y FOS), con fibra insoluble proveniente de almidón resistente y lignina[3]. Si bien esto no establece un beneficio clínico en los resultados oncológicos, demuestra que la inclusión de fibra es común y técnicamente viable en el diseño de fórmulas, y proporciona una palanca racional para la modulación glucémica e intestinal dentro de las limitaciones de la formulación[3].
En cuarto lugar, la inclusión de omega-3 se utiliza ampliamente en fórmulas y ensayos relacionados con la oncología: el 68% de los ONS en una revisión de 28 estudios contenía ácidos grasos n-3 o aceite de pescado, y las formulaciones para oncología/cirugía en un análisis europeo contenían todas EPA/DHA, lo que respalda al omega-3 como una opción de diseño antiinflamatoria práctica en la nutrición médica oncológica[1, 3]. La justificación mecanística se proporciona explícitamente en las declaraciones del protocolo de que el EPA puede reducir la inflamación y de que las dietas ricas en omega-3 modulan negativamente las cascadas inflamatorias[2].
Dado que el conjunto de datos no proporciona resultados oncológicos comparativos directos para alimentos médicos de "bajo impacto glucémico" frente a los de "alto impacto glucémico estándar", el esquema debe interpretarse como una hipótesis de diseño racional e informada por la evidencia, en lugar de un estándar de atención demostrado[2, 11, 12]. La recomendación más defendible es tratar estas opciones de composición como intervenciones candidatas a ser evaluadas, en lugar de como una terapia establecida, particularmente en pacientes con hiperglucemia documentada o resistencia a la insulina, donde la evidencia observacional vincula la exposición a la glucosa con peores resultados[6–8].
Por qué persiste el status quo
Dentro del conjunto de evidencia proporcionado, no se dispone de análisis directos sobre incentivos económicos, costes de fabricación o inercia regulatoria, por lo que no se pueden realizar afirmaciones categóricas sobre «por qué» predominan las fórmulas ricas en carbohidratos basándose únicamente en estas fuentes[3, 18]. No obstante, el conjunto de datos sí documenta diversos factores prácticos que, plausiblemente, influyen en la elección de las formulaciones.
- Los carbohidratos se describen explícitamente como la mayor fuente de energía en las fórmulas enterales y como la «principal fuente de energía» en forma de polisacáridos y glucosa en las descripciones de las fórmulas, lo que refleja una arquitectura de formulación común en lugar de un diseño de producto de nicho excepcional[3].
- El material educativo señala que los azúcares simples (sacarosa y glucosa) mejoran la palatabilidad de los suplementos orales, una consideración práctica en pacientes con poco apetito y alteraciones del gusto, a pesar de que esto incrementa la osmolalidad[18].
- El uso generalizado de maltodextrinas y otros polímeros de glucosa para el aporte de carbohidratos en el soporte nutricional se describe como una práctica habitual, lo que refuerza que los ingredientes con carbohidratos de absorción rápida están integrados en las herramientas estándar de formulación[18].
- Por último, el imperativo clínico de suministrar calorías y proteínas de forma rápida en pacientes caquécticos es sustancial, dada la prevalencia del síndrome y su contribución a la mortalidad, y dado que la caquexia implica un balance energético/proteico negativo crónico[1, 2]. En este contexto, las fórmulas con predominio de carbohidratos pueden persistir porque resultan familiares, están ampliamente disponibles y están diseñadas para ser palatables y densas en energía, aun cuando las implicaciones metabólicas y oncológicas de la carga glucémica sigan sin abordarse por completo en los ensayos orientados a resultados clínicos dentro del conjunto de datos proporcionado[1, 2, 8, 18].
Conclusiones y recomendaciones
El conjunto de datos respalda una preocupación clínica coherente: los ONS estándar y las fórmulas enterales comerciales suelen utilizar los carbohidratos como fuente principal de energía, a menudo a través de la maltodextrina y otros carbohidratos que elevan la glucosa, y los ejemplos de etiquetas muestran que la proporción de energía proveniente de los carbohidratos ronda el ~45–47% de la energía, con un contenido sustancial de azúcar por volumen de porción[3–5]. Simultáneamente, los marcos mecanísticos vinculan la alta disponibilidad de glucosa y la hiperglucemia con una mayor glucólisis (biología de Warburg), una mayor expresión de enzimas glucolíticas y la señalización promotora de tumores, mientras que la señalización de insulina/IGF-1 está conectada mecanísticamente con la proliferación, la supervivencia y los programas de crecimiento impulsados por mTOR[2, 6, 8, 9]. Clínicamente, la hiperglucemia se asocia repetidamente con una peor supervivencia en cohortes y entornos oncológicos específicos, incluidos el cáncer de mama avanzado y el glioblastoma, y está respaldado por un metanálisis de ocho estudios, aunque existen hallazgos nulos en al menos una cohorte de cáncer colorrectal metastásico[6–8, 24].
Para la caquexia, la paradoja central es que los pacientes con mayor probabilidad de recibir soporte con fórmulas hipercalóricas son también aquellos que se caracterizan por resistencia a la insulina, aumento de la gluconeogénesis, activación de citocinas inflamatorias y bioquímica inflamatoria anormal (incluido un aumento de CRP)[1]. En tales pacientes, el "aporte calórico" y la "compatibilidad metabólica" deben tratarse como objetivos clínicos duales, no como filosofías opuestas, porque el déficit energético por sí solo no explica la patogénesis de la caquexia en aproximadamente la mitad de los pacientes, y la alteración metabólica es fundamental[2].
Sobre la base de la evidencia disponible aquí, las recomendaciones más viables y respaldadas por la evidencia son:
- Los médicos deben monitorizar activamente la disglucemia (p. ej., la exposición media a la glucosa) durante el soporte nutricional en pacientes con cáncer, dadas las asociaciones de cohortes entre una mayor glucosa media y una peor supervivencia en algunos tipos de cáncer, y la capacidad demostrada de la composición de macronutrientes de la fórmula para afectar la dinámica glucémica[6, 7, 11, 12].
- Los investigadores en nutrición clínica deben priorizar los ensayos aleatorizados que comparen fórmulas metabólicamente adaptadas (menor contenido de carbohidratos y/o tipo de carbohidratos alterado, mayor contenido de grasa, incluida la grasa monoinsaturada, con una inclusión factible de fibra) frente a fórmulas estándar, con criterios de valoración que incluyan el control glucémico, los marcadores de inflamación (p. ej., CRP, citocinas), la composición corporal, los resultados funcionales y la supervivencia cuando sea viable[1, 2, 11, 12, 26].
La innovación de las fórmulas debe tratarse como una exposición terapéutica modificable en lugar de un producto básico fijo. El conjunto de datos demuestra que la sustitución de maltodextrina resistente puede reducir la exposición a la insulina en un ~33% sin cambiar las proporciones de macronutrientes, y que las soluciones enterales con mayor contenido de grasa y menor contenido de carbohidratos pueden disminuir los aumentos de glucosa posprandiales en modelos hiperglucémicos[12, 22]. En paralelo, los patrones dietéticos antiinflamatorios parecen relevantes tras el diagnóstico de cáncer: los índices de dieta proinflamatoria se asocian con una mayor mortalidad en el cáncer colorrectal y en cohortes postdiagnóstico, y una breve intervención aleatorizada basada en alimentos integrales de origen vegetal en el cáncer de mama metastásico demostró reducciones significativas en los marcadores inflamatorios y tumorales durante 8 semanas[14–16]. Si bien estos hallazgos no reemplazan directamente la necesidad de alimentos médicos en pacientes desnutridos, refuerzan que la adecuación calórica no debe buscarse sin considerar el contexto metabólico e inflamatorio en el que se suministran esas calorías[14, 16].
