Resumen
La desnutrición y la caquexia asociadas al cáncer son síndromes comunes y clínicamente graves que se caracterizan no solo por la pérdida de peso, sino también por el deterioro funcional, la activación inflamatoria y los trastornos metabólicos, incluyendo la resistencia a la insulina y la alteración del manejo de los carbohidratos[1, 2]. En la práctica rutinaria, los pacientes con riesgo nutricional reciben frecuentemente apoyo con suplementos nutricionales orales (ONS) estándar y fórmulas enterales comerciales que aportan una gran fracción de calorías en forma de carbohidratos de digestión rápida, a menudo mediante maltodextrina, mezclas de carbohidratos con glucosa y/o azúcares añadidos, como se refleja tanto en las descripciones de los ingredientes como en las distribuciones energéticas de los macronutrientes en las etiquetas de los productos y en las encuestas de fórmulas[3–5]. Esto crea una paradoja clínica: los estados metabólicos asociados con peores resultados en el cáncer —hiperglucemia e hiperinsulinemia— están vinculados mecánicamente a la señalización promotora de tumores a través de las vías de la insulina/IGF-1 y el metabolismo tumoral glucolítico (tipo Warburg), mientras que la evidencia observacional en poblaciones con cáncer vincula una mayor exposición a la glucosa con una supervivencia más corta y peores resultados[2, 6–10]. Por otro lado, la propia caquexia es impulsada por la inflamación y la resistencia a la insulina, lo que implica que el soporte nutricional de alto índice glucémico podría teóricamente exacerbar el contexto metabólico que acompaña al desgaste muscular y al deterioro funcional[1, 2].
Esta revisión sintetiza la evidencia disponible en el conjunto de datos proporcionado sobre (i) el predominio de los carbohidratos en la composición de las fórmulas estándar, (ii) los vínculos mecánicos y clínicos entre la hiperglucemia/señalización de la insulina y la progresión del cáncer, y (iii) las alternativas emergentes de bajo índice glucémico y antiinflamatorias que abarcan perfiles de macronutrientes enterales modificados, fórmulas con fibra e intervenciones dietéticas integrales asociadas con la mejora de las señales inflamatorias o de supervivencia[3, 11–17]. La base de evidencia es más sólida para las asociaciones entre la hiperglucemia y el pronóstico en cánceres específicos y para la plausibilidad mecánica, mientras que los ensayos aleatorizados directos de supervivencia que comparan alimentos para usos médicos especiales de alto versus bajo índice glucémico en oncología siguen siendo limitados dentro del conjunto de fuentes actual[6–8]. Un camino práctico a seguir es tratar la “suficiencia calórica” y la “compatibilidad metabólica” como objetivos clínicos simultáneos y priorizar ensayos rigurosamente diseñados de formulaciones de menor índice glucémico, con mayor contenido de grasas (incluidas las grasas monoinsaturadas) y con fibra en pacientes oncológicos metabólicamente vulnerables[11, 12].
Introducción
La caquexia cancerosa es un síndrome clínicamente definido que requiere una pérdida de peso >5% en <12 meses, además de al menos tres de cinco características: disminución de la fuerza muscular, fatiga, anorexia, bajo índice de masa libre de grasa y bioquímica anormal que incluye aumento de la proteína C reactiva (CRP), anemia y albúmina sérica baja[1]. El síndrome es común —se informa que ocurre en hasta el 80% de los pacientes— y está implicado en aproximadamente el 20% de las muertes relacionadas con el cáncer[1]. Es importante destacar que la caquexia no puede reducirse a “muy pocas calorías”, porque la ingesta reducida por sí sola no explica la patogenia de la caquexia en aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer, y la caquexia refleja un balance energético y proteico negativo crónico impulsado tanto por la reducción de la ingesta de alimentos como por el cambio metabólico[2].
Dentro de esta realidad clínica, los suplementos nutricionales orales (ONS) estándar y las fórmulas enterales comerciales se utilizan ampliamente como herramientas pragmáticas para añadir energía y proteínas cuando los pacientes no pueden satisfacer sus necesidades mediante alimentos ordinarios o requieren alimentación por sonda[1, 3]. El problema que se aborda aquí no es el soporte nutricional per se, sino el perfil metabólico de las calorías suministradas. En las encuestas de fórmulas y descripciones de ingredientes, los carbohidratos se describen a menudo como la mayor fuente de energía en los productos enterales y se suministran comúnmente a través de maltodextrina y otros polímeros de glucosa, a veces combinados con jarabe de maíz y otras fuentes de carbohidratos de disponibilidad rápida[3, 18]. Los ejemplos de etiquetas para ONS orientados a la oncología muestran de manera similar cuotas de energía de carbohidratos de alrededor de ~45–47% de la energía total, con un contenido sustancial de “azúcares totales” informado por porción o por 100 mL[4, 5].
Esto crea un posible desajuste entre el contexto metabólico de muchos pacientes oncológicos —donde pueden estar presentes la resistencia a la insulina, la activación inflamatoria y la hiperglucemia— y una estrategia de alimentación que enfatiza el aporte de carbohidratos de absorción rápida[1, 6]. Debido a que la hiperglucemia y la hiperinsulinemia están vinculadas, tanto en los marcos mecánicos como en las cohortes clínicas, a una biología que favorece al tumor y a peores resultados, las fórmulas con predominio de carbohidratos plantean una preocupación médica legítima de que la reposición calórica pueda ser inadvertidamente metabólicamente prooncogénica en algunos entornos, incluso cuando mejora el aporte energético a corto plazo[2, 6–8].
El problema de la composición
Los productos de nutrición médica estándar utilizados en oncología y en la alimentación por sonda pueden contener carbohidratos como contribuyente de macronutrientes dominante o principal, a menudo en formas que se espera que produzcan una rápida disponibilidad de glucosa. Un análisis descriptivo europeo de fórmulas enterales afirma que los carbohidratos “representan la fuente de energía más grande en las fórmulas enterales”, y que las fuentes de carbohidratos incluyen maltodextrina más cantidades variables de jarabe de maíz y otros mono/oligosacáridos y polioles, incluyendo fructosa, inulina y maltitol[3]. Una declaración relacionada en el mismo análisis señala que “la principal fuente de energía es proporcionada por los carbohidratos en forma de polisacáridos y glucosa”, mientras que el contenido de lípidos proviene principalmente de triglicéridos de cadena larga (LCT) y/o mezclas que incluyen triglicéridos de cadena media (MCT)[3]. El material educativo sobre soporte nutricional enumera de manera similar las fuentes de carbohidratos comúnmente utilizadas como sólidos de jarabe de maíz, almidón de maíz hidrolizado, maltodextrinas y otros polímeros de glucosa, y señala que los azúcares simples (sacarosa y glucosa) mejoran la palatabilidad de los suplementos orales pero aumentan la osmolalidad[18].
Las etiquetas de ONS en el conjunto de datos proporcionado ofrecen ejemplos cuantitativos concretos. Un ONS orientado a la oncología informa, por cada 100 mL, 19.1 g de carbohidratos correspondientes al 47% de la energía, junto con un valor de “Azúcares” de 13.6 g[4]. Otro producto de nutrición oral informa que los carbohidratos proporcionan el 45% de la ingesta energética total (TEI), con azúcares totales cuantificados (17.0 g por 100 g de polvo; 12.6 g por porción) y sacarosa incluida entre los ingredientes[5]. Estos datos no establecen una fracción de carbohidratos universal para todos los ONS y fórmulas enterales, pero documentan que los alimentos médicos disponibles comercialmente pueden tener una alta carga de carbohidratos y contener azúcares sustanciales, lo cual es clínicamente relevante dados los mecanismos y resultados vinculados a la glucosa revisados más adelante[4, 5].
Las distribuciones de macronutrientes varían según la categoría de la fórmula. En el análisis europeo, se informó que los grupos de fórmulas hiperproteicas-normocalóricas tenían un mayor contenido de proteínas (20.7–22.9%) con un menor contenido de carbohidratos (43.3%), mientras que las fórmulas para malabsorción promediaron un 51.9% de la energía total proveniente de carbohidratos y las fórmulas para cirugía promediaron un 50.5%[3]. Tal variabilidad implica que el “predominio de carbohidratos” no es inevitable, pero es lo suficientemente común —y se describe explícitamente como la mayor fuente de energía en las fórmulas enterales— como para merecer un escrutinio en pacientes oncológicos vulnerables a la hiperglucemia y la resistencia a la insulina[3].
La siguiente tabla resume los ejemplos cuantitativos clave de composición y relacionados con la glucemia disponibles en el conjunto de datos, ilustrando cómo pueden diferir tanto las etiquetas estándar como las fórmulas modificadas.
Por qué esto es un problema médico
Las implicaciones clínicas se elevan porque la caquexia y la desnutrición asociada al cáncer ocurren en contextos fisiológicos donde el manejo de los carbohidratos está alterado, la inflamación aumenta y la biología tumoral puede ser sensible al medio de glucosa-insulina[1, 6]. Dentro del conjunto de fuentes, múltiples líneas de evidencia respaldan la preocupación:
- reprogramación metabólica tumoral hacia la glucólisis y el aumento de la captación de glucosa,
- vías de señalización de insulina/IGF-1 que favorecen la proliferación y el crecimiento, y
- evidencia clínica observacional de que una mayor exposición a la glucosa se identifica con una peor supervivencia en varios entornos de cáncer[2, 6–9].
Biología de Warburg
Una síntesis mecánica describe el efecto Warburg como un cambio en las células cancerosas hacia un “modo glucolítico ineficiente” que dirige un flujo importante de nutrientes hacia la glucólisis en lugar de hacia la fosforilación oxidativa para satisfacer las demandas energéticas excesivas, una reprogramación metabólica ampliamente considerada como una característica distintiva del metabolismo del cáncer[8]. La misma síntesis señala que las células cancerosas captan más glucosa que las células normales, un fenómeno detectable por tomografía por emisión de positrones (PET), y que esto puede proporcionar una ventaja selectiva en un entorno con limitación de nutrientes[8]. Dentro de este marco, la hiperglucemia se posiciona como una condición que elimina las restricciones de nutrientes al hacer que la glucosa esté “disponible en abundancia” y, por lo tanto, “promueve la glucólisis en varias células cancerosas”, incluso a través del aumento de la expresión de enzimas glucolíticas como la hexoquinasa-II y la piruvato quinasa M[8].
El marco mecánico adicional sugiere que la hiperglucemia puede aumentar el riesgo de cáncer y promover el crecimiento del cáncer incluso independientemente de la insulina, “debido principalmente a la dependencia del cáncer de la glucólisis aeróbica” (generación de ATP de tipo Warburg)[19]. Las observaciones preclínicas citadas en la literatura sobre el glioblastoma respaldan aún más el concepto de disponibilidad de sustrato: mientras que los ratones sanos muestran solo aumentos mínimos de glucosa cerebral después de glucosa intraperitoneal, se informó que los ratones con gliomas experimentaron un aumento de 2.5 veces en la glucosa intratumoral después de la inducción de hiperglucemia, y la glucosa alta dentro del glioblastoma podría proporcionar sustrato adicional para el metabolismo glucolítico y respaldar el crecimiento tumoral descontrolado[7].
Al mismo tiempo, el metabolismo tumoral es flexible. Una revisión mecánica afirma que la fructosa puede servir como una fuente de carbono alternativa utilizada por las células tumorales para mantener el metabolismo; los metabolitos de la fructosa pueden entrar en la glucólisis y eludir la fosfofructoquinasa, lo que potencialmente facilita la tumorigénesis y el desarrollo[20]. Esta plasticidad implica que simplemente reducir la exposición a la glucosa puede no privar a los tumores de todas las fuentes de carbono utilizables, pero no niega la evidencia de que la hiperglucemia y la alta disponibilidad de glucosa pueden favorecer la glucólisis y las vías asociadas al tumor[8, 20].
Señalización de insulina e IGF
Las comidas ricas en carbohidratos se vinculan en un protocolo de nutrición oncológica con elevaciones de insulina e IGF-1: los niveles altos de insulina e IGF-1 resultantes de la ingestión crónica de comidas ricas en carbohidratos de la dieta occidental se describen como promotores directos de la proliferación de células tumorales a través de la vía de señalización de insulina/IGF-1[2]. En las discusiones clínicas y mecánicas sobre el cáncer de mama, se propone que la hiperglucemia influye en la progresión y los resultados a través de vías mediadas por niveles altos de insulina/IGF, hormonas sexuales y marcadores inflamatorios, y la hiperinsulinemia se describe explícitamente como un factor que aumenta la proliferación y supervivencia celular[6].
La insulina misma se define como un factor de crecimiento mitogénico. En la síntesis relacionada con el glioblastoma, la insulina se describe como un miembro de una familia de factores de crecimiento que, similar al IGF-1/2, puede promover la proliferación tumoral; se citan estudios in vivo que muestran que los niveles altos de insulina aumentan la proliferación de células de cáncer colorrectal y de mama a través de receptores en los tumores[7]. Una síntesis meta-analítica de cáncer relacionado con la diabetes propone además que la insulina circulante elevada podría promover la carcinogénesis directamente estimulando la señalización del receptor de insulina e indirectamente suprimiendo las proteínas de unión a IGF 1 y 3, aumentando la biodisponibilidad de IGF-1 para sus receptores[21].
A nivel de vía, la unión del ligando insulina/IGF recluta sustratos del receptor de insulina (IRS 1–4) y activa la señalización de PI3K y MAPK; la activación posterior de Akt impulsa la señalización de mTOR, la síntesis de proteínas, el crecimiento celular y la preparación para la mitosis, eventos que favorecen el crecimiento tumoral[9]. La señalización de insulina e IGF-I también activa Akt, que fosforila TSC-2 y libera la inhibición de mTOR, mientras que el estrés energético puede activar AMPK, que previene la producción de proteínas para el crecimiento y la proliferación celular[9]. Una preocupación mecánica adicional es el concepto de “memoria” hiperglucémica: después de que las células cancerosas se exponen a condiciones hiperglucémicas, un subconjunto de vías oncogénicas puede permanecer permanentemente activado incluso después de la normalización, con una regulación al alza de la vía Nrg1-HER3 en tumores derivados de pacientes/roedores hiperglucémicos y un crecimiento más rápido incluso bajo condiciones euglucémicas[10].
Finalmente, el conjunto de datos incluye evidencia directa de que la modificación de un tipo de carbohidrato en un ONS puede reducir la exposición a la insulina de forma aguda. En una evaluación cruzada (crossover) aleatorizada de un ONS en el que la maltodextrina de tapioca resistente reemplazó parte de la maltodextrina de tapioca, el pico de insulina disminuyó de 61.30 ± 12.14 μIU/mL (original) a 42.74 ± 10.24 μIU/mL (mayor maltodextrina resistente), y el AUC de insulina durante 180 minutos disminuyó de 3470.12 ± 531.86 a 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, lo que corresponde a una reducción del 33.12% (p = 0.039)[22]. Si bien este no es un estudio de resultados oncológicos, demuestra que el diseño de la formulación puede alterar significativamente la dinámica de la insulina, lo cual es relevante dadas las funciones promotoras de tumores atribuidas a la señalización de insulina/IGF[2, 6, 7, 9].
Hiperglucemia y pronóstico
En múltiples cohortes observacionales del conjunto de datos, una mayor exposición a la glucosa se asocia con peores resultados de supervivencia en el cáncer, aunque no de manera uniforme en todos los cánceres o cohortes. En pacientes con cáncer de mama avanzado que reciben quimioterapia paliativa, una glucosa media >130 mg/dL durante el tratamiento se asoció con una supervivencia global más pobre (27.0 vs 12.0 meses; P = 0.023), y la glucosa media >130 mg/dL predijo de forma independiente una peor supervivencia (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. En los resultados de los subgrupos de la misma cohorte, los pacientes no diabéticos, en comparación con los pacientes diabéticos que tenían hiperglucemia (glucosa en ayunas promedio >130 mg/dL), tuvieron una supervivencia global más larga (36.0 vs 12.0 meses; P = 0.003), y entre los pacientes diabéticos, el “control metabólico adecuado” (glucosa en ayunas promedio <130 mg/dL) se asoció con una supervivencia global superior en relación con la hiperglucemia (supervivencia global no alcanzada vs 12.0 meses; P = 0.01)[6].
En el glioblastoma recién diagnosticado, una glucosa media ponderada en el tiempo más alta se asoció con una supervivencia media progresivamente más corta a través de los cuartiles (14.5 meses en el cuartil más bajo vs 9.1 meses en el cuartil más alto), y las razones de riesgo (hazard ratios) ajustadas aumentaron a través de los cuartiles, alcanzando 1.57 (95% CI 1.02–2.40) en el cuartil más alto (P = 0.041 para la tendencia)[7]. Además, por cada aumento de 10 mg/dL en la glucosa media ponderada en el tiempo, el riesgo de mortalidad aumentó (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), con análisis de sensibilidad ampliamente consistentes con esta asociación[7]. La infección mostró una tendencia de asociación con la glucosa media (OR 1.06 por cada 10 mg/dL; P = 0.09), sin embargo, el ajuste por infección no eliminó la asociación entre glucosa y supervivencia (HR ajustado 1.03 por cada 10 mg/dL; P = 0.035)[7].
Los datos preclínicos en ratones con tumores se alinean direccionalmente con estas asociaciones clínicas. En ratones con tumores de colon-26 utilizados como modelos hiperglucémicos cuando la glucosa superaba los 300 mg/dL, la supervivencia fue significativamente más corta en los ratones hiperglucémicos, y la tasa de inhibición tumoral de la quimioterapia FOLFOX se atenuó bajo hiperglucemia (p. ej., 48% vs 28% en el día 7; 53% vs 14% en el día 21 en ratones control vs hiperglucémicos)[23]. Una síntesis más amplia citada en el conjunto de datos informa un metanálisis de ocho estudios que totalizan 4,342 pacientes en los que la hiperglucemia se asoció con una supervivencia adversa libre de enfermedad y global[8].
Sin embargo, también existen hallazgos negativos. En una cohorte de cáncer colorrectal metastásico, la supervivencia global media a través de los cuartiles de glucosa media (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 meses) no difirió significativamente (p = 0.643)[24]. Colectivamente, este patrón respalda una interpretación cautelosa pero clínicamente relevante: la hiperglucemia a menudo, aunque no universalmente, se asocia con peores resultados, y la fuerza de la asociación puede depender del tipo de tumor, el contexto del tratamiento, la diabetes comórbida y otros factores no totalmente resolubles dentro del conjunto de datos[6–8, 24].
Índice glucémico y carga glucémica
La evidencia epidemiológica que relaciona el índice glucémico (GI) dietético y la carga glucémica (GL) con el riesgo de cáncer sugiere asociaciones modestas y dependientes del sitio. En un metanálisis, los riesgos relativos para el cáncer de mama estuvieron cerca del valor nulo tanto para GI como para GL (p. ej., GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), mientras que el cáncer de endometrio mostró estimaciones limítrofes (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Para el cáncer colorrectal, el GI se asoció con un mayor riesgo (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34) mientras que la GL no se asoció significativamente (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), y el cáncer de páncreas no mostró asociación para la GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) en el análisis citado[25].
Un metanálisis separado de 36 estudios de cohorte prospectivos que incluyeron 60,811 casos de cáncer relacionado con la diabetes concluyó que las asociaciones entre las dietas de alta respuesta a la glucosa y los riesgos de cáncer relacionado con la diabetes eran de “modestas a débiles”, con un RR combinado de 1.07 (95% CI 1.04–1.11) para el GI y 1.02 (95% CI 0.96–1.08) para la GL al comparar las categorías más altas vs las más bajas[21]. Los resultados específicos del sitio en este análisis informaron asociaciones significativas para el GI con el cáncer de mama (RR 1.06) y el cáncer colorrectal (RR 1.08), y para la GL con el cáncer de endometrio (RR 1.21), mientras que la GL no se asoció significativamente con el cáncer colorrectal (RR 0.99) y se observó evidencia de sesgo de publicación (P < 0.03)[21]. Estos datos sugieren que, si bien el GI/GL pueden capturar exposiciones metabólicas relevantes a nivel poblacional, las asociaciones con la incidencia de cáncer son generalmente pequeñas y varían según el sitio, lo que enfatiza la necesidad de distinguir la epidemiología de la prevención del cáncer del manejo metabólico de pacientes con cáncer establecido que se someten a tratamiento[21].
Inflamación y estrés metabólico
La inflamación no es simplemente una comorbilidad en la caquexia cancerosa; está incorporada en las características diagnósticas (p. ej., aumento de la CRP) y está implicada mecánicamente a través de las citocinas. La caquexia se asocia con un aumento de citocinas inflamatorias y se acelera mediante la señalización inflamatoria, describiéndose que el TNF-α, la IL-6, la IL-1 y el interferón-γ pueden evocar la caquexia[1]. Esto es clínicamente relevante porque la caquexia también está vinculada a la resistencia a la insulina y a la alteración del metabolismo de los carbohidratos, lo que implica que el estado inflamatorio y el estado de glucosa-insulina están entrelazados en los mismos pacientes con mayor probabilidad de recibir fórmulas ricas en calorías[1].
Dentro del conjunto de datos, las construcciones de “inflamación dietética” —que capturan el potencial inflamatorio general de los patrones de dieta— están vinculadas a los resultados después del diagnóstico de cáncer. En el cáncer de colon en estadio III, un patrón de dieta muy proinflamatorio (puntuación EDIP alta) se asoció con un riesgo de muerte 87% mayor en comparación con un patrón muy antiinflamatorio, mientras que la supervivencia libre de enfermedad no difirió significativamente[15]. En un análisis del índice inflamatorio dietético posterior al diagnóstico, las mujeres que consumían una dieta más proinflamatoria después del diagnóstico de cáncer tuvieron una mayor mortalidad por todas las causas (HR Q4:Q1 = 1.18; P tendencia = 0.015), y cuando se incluyeron la dieta más los suplementos, una puntuación proinflamatoria se asoció con una mortalidad por todas las causas sustancialmente mayor (HR Q4:Q1 = 1.63; P tendencia < 0.0001)[16]. Estas señales observacionales no aislan el “azúcar” como la exposición causal, pero respaldan la premisa clínica de que la calidad de la dieta —específicamente su perfil inflamatorio— importa para los resultados más allá del simple conteo de calorías[15, 16].
Un puente mecánico más estrecho entre la alta exposición al azúcar y la inflamación aparece en un ejemplo preclínico: un extracto acuoso de Lycium ruthenicum Murray mejoró la neuroinflamación y los déficits cognitivos inducidos por una dieta alta en fructosa, lo que implica un mecanismo del eje intestino-hígado-cerebro en modelos de inflamación inducida por la dieta[20]. Aunque no es específico de la oncología, ilustra que los patrones dietéticos altos en fructosa pueden inducir fenotipos inflamatorios que son modificables por bioactivos dietéticos en sistemas experimentales, lo cual es relevante para los conceptos de diseño de dietas antiinflamatorias en los cuidados paliativos del cáncer[20].
Disglucemia iatrogénica en la alimentación enteral
El conjunto de datos proporciona evidencia directa de que la distribución de macronutrientes de la fórmula enteral afecta las respuestas glucémicas. En ratas con hiperglucemia inducida por dexametasona, una solución enteral que contenía 50% de grasa y 26% de carbohidratos redujo el aumento de glucosa en sangre tras la administración en comparación con una formulación que contenía 20% de grasa y 64% de carbohidratos[12]. En pacientes no diabéticos que recibían alimentación yeyunal a través de yeyunostomía, una fórmula restringida en carbohidratos/rica en grasas monoinsaturadas redujo la carga de hipoglucemia reactiva (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) y aumentó el nivel mínimo de glucosa (78.4 vs 61.8 mg/dL) en relación con el control[11].
Aunque la hipoglucemia reactiva no es idéntica a la hiperglucemia, estos hallazgos demuestran un punto central con relevancia clínica directa: la ingeniería de macronutrientes enterales puede cambiar materialmente la dinámica glucémica, y la alimentación con más carbohidratos puede empeorar plausiblemente la disglucemia en entornos de estrés metabólico[11, 12]. Dada la evidencia observacional de que una mayor exposición media a la glucosa durante el tratamiento del cáncer se asocia con una peor supervivencia en múltiples cohortes, las consecuencias glucémicas de la composición de la fórmula se convierten en un problema médico más que en uno puramente nutricional o logístico[6, 7].
La paradoja de la caquexia
La caquexia a menudo se trata clínicamente como un estado de déficit calórico, pero el conjunto de fuentes enfatiza que su patogenia involucra componentes metabólicos e inflamatorios. Las principales alteraciones del metabolismo de los carbohidratos en la caquexia incluyen el aumento de la gluconeogénesis utilizando aminoácidos y ácido láctico junto con la resistencia a la insulina, y el aumento de la gluconeogénesis junto con la resistencia a la insulina periférica disminuye el uso de glucosa en el músculo y contribuye al desgaste muscular[1]. La caquexia se acelera por las citocinas inflamatorias, y se describe que citocinas específicas (TNF-α, IL-6, IL-1, interferón-γ) pueden evocar la caquexia[1]. Por lo tanto, el estado metabólico de la caquexia incluye tanto el deterioro de la utilización de la glucosa en el músculo como la activación inflamatoria[1].
Esto crea una paradoja para el soporte nutricional de alto índice glucémico. Si un paciente caquéctico tiene resistencia a la insulina y una disminución del uso de glucosa muscular, entonces el suministro de grandes cargas de carbohidratos puede impulsar preferentemente la hiperglucemia e hiperinsulinemia en lugar de un uso eficaz de sustrato anabólico por parte del músculo esquelético, al tiempo que se cruza con las vías de glucosa/insulina favorecedoras del tumor descritas anteriormente[1, 2, 6, 8]. El conjunto de datos no contiene ensayos directos que demuestren que los ONS con alto contenido de carbohidratos empeoren los resultados de la caquexia, por lo que esto sigue siendo una preocupación con base mecánica más que una afirmación causal probada[1, 2, 8]. No obstante, la lógica es clínicamente coherente dado que la caquexia no se explica únicamente por el déficit energético en aproximadamente la mitad de los pacientes y se acompaña de cambios metabólicos y resistencia a la insulina[1, 2].
La evidencia de las intervenciones en caquexia y desnutrición también sugiere que los beneficios del soporte nutricional no son universales en todos los puntos finales. En una revisión sistemática de 28 estudios, los índices de inflamación y función inmunológica (especialmente infecciones, complicaciones, CRP plasmática y niveles de citocinas séricas) mejoraron en el 65% de los estudios seleccionados, mientras que los índices del estado nutricional, la calidad de vida y la duración de la estancia hospitalaria mejoraron en aproximadamente el 40% de los estudios[1]. En un ensayo aleatorizado de 12 semanas que comparó dos suplementos orales hipercalóricos e hiperproteicos en pacientes con cáncer con pérdida de peso, los cambios bioquímicos en todos los pacientes fueron limitados: la prealbúmina aumentó (p < 0.05) y la CRP disminuyó (p < 0.05), con una tendencia al aumento del HDL (p = 0.06)[26]. Estos datos respaldan la idea de que las intervenciones nutricionales pueden atenuar parcialmente los marcadores de inflamación en algunos contextos, pero también subrayan que la cuestión de las “calorías adecuadas” sigue abierta, particularmente para los pacientes metabólicamente comprometidos en los que la exposición a la glucosa puede importar tanto para la biología del huésped como del tumor[1, 6, 26].
Evidencia sobre alternativas antiinflamatorias y de bajo índice glucémico
El conjunto de datos contiene varias clases de “alternativas”, que van desde fórmulas enterales con macronutrientes modificados y modificaciones del tipo de carbohidrato hasta intervenciones de dieta integral y evidencia de patrones dietéticos que vinculan las dietas antiinflamatorias con mejores señales de supervivencia. Sin embargo, la fuerza de la evidencia difiere según el tipo de intervención: los efectos sobre la glucemia de la modificación de macronutrientes se demuestran directamente, mientras que los puntos finales oncológicos definitivos (respuesta tumoral, supervivencia libre de progresión, supervivencia global) para alimentos médicos específicos de bajo índice glucémico no se establecen directamente en las fuentes proporcionadas[6, 8, 11, 12].
Diseños de fórmulas bajos en carbohidratos y orientados a la glucemia
Un enfoque alternativo práctico y respaldado por la evidencia dentro del conjunto de datos es el reequilibrio de macronutrientes hacia un mayor contenido de grasas y menores carbohidratos para mitigar la disglucemia. En ratas hiperglucémicas, una solución enteral con 50% de grasa/26% de carbohidratos redujo el aumento de glucosa post-administración en comparación con una formulación con 20% de grasa/64% de carbohidratos[12]. En pacientes no diabéticos alimentados por vía yeyunal, una fórmula restringida en carbohidratos/alta en grasas monoinsaturadas redujo el AUC de hipoglucemia reactiva y aumentó la glucosa mínima en comparación con la alimentación control[11]. En conjunto, esto demuestra que la disglucemia es, al menos en parte, una variable iatrogénica modificable a través del diseño de la fórmula[11, 12].
Una segunda palanca de diseño es la calidad del carbohidrato en lugar de la cantidad total de carbohidratos. En el estudio de sustitución con maltodextrina resistente, la proporción de macronutrientes de carbohidratos en todas las fórmulas se mantuvo constante (carbohidratos:proteínas:grasas 52:16:32), pero la fuente de carbohidratos cambió de maltodextrina de tapioca más sacarosa hacia una proporción creciente de maltodextrina resistente, y este cambio redujo sustancialmente los picos de insulina y el AUC (p. ej., reducción del 33.12% en el AUC de insulina para la fórmula de mayor sustitución)[22]. Esto indica que incluso sin reducir los gramos totales de carbohidratos, el cambio hacia tipos de carbohidratos funcionales/de digestión más lenta puede reducir la exposición a la insulina, lo cual es relevante dadas las funciones promotoras de tumores atribuidas a la señalización de insulina/IGF[6, 7, 9, 22].
Un protocolo específico de oncología también motiva explícitamente un diseño de ONS “alto en energía-bajo en carbohidratos” adaptado a pacientes oncológicos desnutridos, descrito como rico en componentes inmunonutrientes e hipotetizado para mejorar la adherencia y la eficacia frente a una recomendación de ONS más general para la desnutrición relacionada con enfermedades[2]. Aunque el extracto no proporciona datos de resultados, la existencia de este protocolo respalda la plausibilidad clínica y la viabilidad de reducir deliberadamente el contenido de carbohidratos en las fórmulas centradas en la oncología como un principio de diseño que justifica las pruebas clínicas[2].
Patrones dietéticos antiinflamatorios
La evidencia de patrones dietéticos en el conjunto de datos respalda la relevancia clínica de los patrones de alimentación antiinflamatorios después del diagnóstico de cáncer. En el cáncer de colon en estadio III, las dietas caracterizadas como muy proinflamatorias se asociaron con un riesgo de muerte 87% mayor en comparación con las dietas muy antiinflamatorias, aunque la supervivencia libre de enfermedad no fue significativamente diferente[15]. Los análisis del índice inflamatorio dietético posterior al diagnóstico informan de manera similar un aumento de la mortalidad por todas las causas con patrones dietéticos más proinflamatorios, incluido un HR de 1.18 (Q4:Q1) para la puntuación basada solo en alimentos y 1.63 al incorporar la dieta más los suplementos[16].
El conjunto de datos también incluye un ensayo aleatorizado de una dieta basada en alimentos integrales y plantas en mujeres con cáncer de mama metastásico (estadio 4), que muestra cambios en los biomarcadores consistentes con una reducción de la inflamación y de la señalización asociada al tumor. Las participantes fueron aleatorizadas a una intervención dietética basada en plantas y alimentos integrales (n = 20) versus cuidados habituales (n = 10) durante 8 semanas; el TNF-α disminuyó significativamente hacia la semana 8 (P < .05), la leptina disminuyó en las semanas 4 y 8 (P < .001), y los marcadores relacionados con el tumor CA15-3 y VEGF-C disminuyeron hacia la semana 8 (ambos P < .05), concluyendo los autores que la dieta se asoció con reducciones en los marcadores inflamatorios y tumorales, sugiriendo el potencial para reducir la inflamación y frenar la progresión de la enfermedad[14]. Aunque este ensayo es corto y se centra en biomarcadores, demuestra que las intervenciones de patrones dietéticos pueden ser factibles y pueden cambiar de manera medible los marcadores inflamatorios relevantes para la biología del cáncer[14].
La evidencia de supervivientes a largo plazo está representada por un resumen de cohorte prospectiva que informa que una mayor adherencia a una dieta de salud planetaria se asoció con una reducción de la mortalidad por todas las causas y específica por cáncer en supervivientes de cáncer y se correlacionó con una menor inflamación sistémica, con un marco mecánico de que la inflamación puede facilitar las condiciones para la proliferación de células malignas y la angiogénesis[17]. En conjunto, estas piezas observacionales y basadas en ensayos respaldan un cambio en el pensamiento nutricional oncológico de “solo calorías” a “potencial inflamatorio dietético y contexto metabólico”, incluso cuando la inferencia causal sigue siendo limitada para muchos puntos finales[14–16].
Ácidos grasos omega-3 y polifenoles
Dentro de la literatura de ONS y fórmulas enterales resumida en el conjunto de datos, los ácidos grasos omega-3 (especialmente EPA y DHA) aparecen con frecuencia como ingredientes funcionales añadidos. En una revisión sistemática de 28 estudios, 19 estudios (68%) utilizaron ONS que contenían ácidos grasos n-3 o aceite de pescado, y 9 estudios indicaron la supresión de las respuestas inflamatorias[1]. Un protocolo de ensayo clínico establece mecánicamente que el EPA puede reducir la inflamación y tiene el potencial de modular el estado nutricional/composición corporal, y que una dieta rica en ácidos grasos omega-3 modularía negativamente la cascada inflamatoria[2]. Un análisis descriptivo de fórmulas informa que el contenido de EPA+DHA estaba presente en el 46% de las fórmulas estándar (n = 29) y que el 45.5% de las fórmulas de dietas especializadas tenían EPA y DHA añadidos; notablemente, todas las formulaciones para cáncer y cirugía en ese análisis tenían EPA y DHA añadidos, mientras que ninguna para enfermedad renal o pulmonar los tenía[3]. Un ejemplo de etiqueta de un ONS específico para oncología informa cantidades de EPA y DHA por cada 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), lo que ilustra la viabilidad de suministrar dosis de omega-3 clínicamente significativas a través de alimentos médicos[4].
Para los polifenoles, el conjunto de datos proporciona principalmente declaraciones mecánicas en lugar de resultados de oncología clínica cuantitativos. Una revisión mecánica señala que el resveratrol se describe como un mimético de la restricción calórica que inhibe la proliferación celular y la angiogénesis tumoral al aumentar los mecanismos de inmunovigilancia y puede funcionar como un inmunomodulador y agente quimiosensibilizador mejorando la inmunoterapia basada en IL-2 en el melanoma y el neuroepitelioma, pero no se proporcionan tamaños de efecto cuantitativos en el extracto[8]. Dada esta limitación, los polifenoles pueden discutirse como adjuntos biológicamente plausibles, pero el presente conjunto de datos no respalda afirmaciones de puntos finales clínicos en pacientes oncológicos que reciben nutrición médica enriquecida con polifenoles[8].
Esquema para un alimento médico oncológico metabólicamente compatible
Un esquema científicamente defendible, limitado a lo que está directamente respaldado en el conjunto de datos, enfatiza cuatro pilares de diseño: (i) reducir el impacto glucémico disminuyendo el porcentaje de carbohidratos y/o cambiando el tipo de carbohidrato, (ii) aumentar la energía derivada de las grasas —particularmente la grasa monoinsaturada en al menos algunos contextos—, (iii) incorporar fuentes de fibra que puedan retrasar la absorción y modular la respuesta glucémica, y (iv) considerar la inclusión de omega-3 como un componente funcional antiinflamatorio común utilizado en formulaciones relacionadas con la oncología.
Primero, la reducción del contenido de carbohidratos y el aumento del contenido de grasa pueden mitigar las excursiones glucémicas en modelos hiperglucémicos, como lo demuestran los menores aumentos de glucosa post-administración con 50% de grasa/26% de carbohidratos frente a 20% de grasa/64% de carbohidratos en ratas con hiperglucemia inducida por dexametasona[12]. La evidencia de alimentación yeyunal en humanos respalda de manera similar que la restricción de carbohidratos con alto contenido de grasas monoinsaturadas puede mejorar la estabilidad glucémica, reduciendo la carga de hipoglucemia reactiva y aumentando los valores mínimos de glucosa en comparación con la alimentación control[11]. En segundo lugar, el cambio del tipo de carbohidrato hacia la maltodextrina resistente puede reducir los picos de insulina y la exposición total a la insulina sin cambiar la proporción de macronutrientes (52:16:32), lo que indica que la calidad del carbohidrato es un objetivo factible para el ajuste metabólico[22].
Tercero, las encuestas de fórmulas enterales muestran que las fuentes de carbohidratos incluyen frecuentemente maltodextrina y jarabe de maíz junto con carbohidratos de tipo prebiótico como fructooligosacáridos e inulina, y que el 46% de las fórmulas específicas para dispositivos contenían fibras solubles de polisacáridos no amiláceos (incluyendo inulina, goma guar, avena y FOS), con fibra insoluble de almidón resistente y lignina[3]. Aunque esto no establece un beneficio clínico en los resultados oncológicos, muestra que la inclusión de fibra es común y técnicamente factible en el diseño de fórmulas y proporciona una palanca racional para la modulación glucémica y relacionada con el intestino dentro de las limitaciones de la fórmula[3].
Cuarto, la inclusión de omega-3 se utiliza ampliamente en fórmulas y ensayos relacionados con la oncología: el 68% de los ONS en una revisión de 28 estudios contenían ácidos grasos n-3 o aceite de pescado, y todas las formulaciones de oncología/cirugía en un análisis europeo contenían EPA/DHA, lo que respalda al omega-3 como una opción de diseño antiinflamatorio práctico en la nutrición médica oncológica[1, 3]. La justificación mecánica se proporciona explícitamente en las declaraciones del protocolo de que el EPA puede reducir la inflamación y que las dietas ricas en omega-3 modulan negativamente las cascadas inflamatorias[2].
Debido a que el conjunto de datos no proporciona resultados oncológicos comparativos directos para alimentos médicos de “bajo índice glucémico” frente a “alto índice glucémico estándar”, el esquema debe interpretarse como una hipótesis de diseño racional e informada por la evidencia en lugar de un estándar de atención probado[2, 11, 12]. La recomendación más defendible es tratar estas opciones de composición como intervenciones candidatas para ser probadas, en lugar de como terapia establecida, particularmente en pacientes con hiperglucemia documentada o resistencia a la insulina donde la evidencia observacional vincula la exposición a la glucosa con peores resultados[6–8].
Por qué persiste el statu quo
Dentro del conjunto de evidencia proporcionado, no se dispone de análisis directos de incentivos económicos, costos de fabricación o inercia regulatoria, por lo que no se pueden realizar afirmaciones sólidas sobre el “por qué” del predominio de las fórmulas con alto contenido de carbohidratos basándose solo en estas fuentes[3, 18]. No obstante, el conjunto de datos documenta varios impulsores prácticos que plausiblemente moldean las opciones de formulación.
En primer lugar, los carbohidratos se describen explícitamente como la mayor fuente de energía en las fórmulas enterales y como la “principal fuente de energía” en forma de polisacáridos y glucosa en las descripciones de las fórmulas, lo que refleja una arquitectura de formulación común en lugar de un diseño de producto de nicho excepcional[3]. En segundo lugar, el material educativo señala que los azúcares simples (sacarosa y glucosa) mejoran la palatabilidad de los suplementos orales, una consideración práctica en pacientes con poco apetito y cambios en el gusto, a pesar de que aumenta la osmolalidad[18]. En tercer lugar, el uso generalizado de maltodextrinas y otros polímeros de glucosa en la obtención de carbohidratos para el soporte nutricional se describe como una práctica común, lo que refuerza que los ingredientes de carbohidratos rápidos están integrados en los conjuntos de herramientas de formulación estándar[18].
Finalmente, el imperativo clínico de suministrar calorías y proteínas rápidamente en pacientes caquécticos es sustancial, dada la prevalencia del síndrome y su contribución a la mortalidad, y dado que la caquexia implica un balance energético/proteico negativo crónico[1, 2]. En ese entorno, las fórmulas con predominio de carbohidratos pueden persistir porque son familiares, están comúnmente disponibles y están diseñadas para ser apetecibles y densas en energía, incluso cuando las implicaciones metabólicas y oncológicas de la carga glucémica siguen sin abordarse completamente en los ensayos basados en resultados dentro del conjunto de datos proporcionado[1, 2, 8, 18].
Conclusiones y recomendaciones
El conjunto de datos respalda una preocupación clínica coherente: los ONS estándar y las fórmulas enterales comerciales suelen utilizar carbohidratos como fuente principal de energía, a menudo mediante maltodextrina y otros carbohidratos que elevan la glucosa, y los ejemplos de etiquetas muestran cuotas de energía de carbohidratos de alrededor de ~45–47% con un contenido sustancial de azúcar por volumen de porción[3–5]. Simultáneamente, los marcos mecánicos vinculan la alta disponibilidad de glucosa y la hiperglucemia con una glucólisis aumentada (biología de Warburg), una mayor expresión de enzimas glucolíticas y una señalización promotora de tumores, mientras que la señalización de insulina/IGF-1 está conectada mecánicamente a la proliferación, la supervivencia y los programas de crecimiento impulsados por mTOR[2, 6, 8, 9]. Clínicamente, la hiperglucemia se asocia repetidamente con una peor supervivencia en cohortes y entornos oncológicos específicos, incluyendo el cáncer de mama avanzado y el glioblastoma, y está respaldada por un metanálisis de ocho estudios, aunque existen hallazgos nulos en al menos una cohorte de cáncer colorrectal metastásico[6–8, 24].
Para la caquexia, la paradoja central es que los pacientes con mayor probabilidad de recibir apoyo con fórmulas ricas en calorías son también aquellos caracterizados por resistencia a la insulina, aumento de la gluconeogénesis, activación de citocinas inflamatorias y bioquímica inflamatoria anormal (incluyendo aumento de la CRP)[1]. En tales pacientes, el “suministro de calorías” y la “compatibilidad metabólica” deben tratarse como objetivos clínicos duales, no como filosofías opuestas, porque el déficit energético por sí solo no explica la patogenia de la caquexia en aproximadamente la mitad de los pacientes y la alteración metabólica es central[2].
Basándose en la evidencia disponible aquí, las recomendaciones más aplicables y respaldadas por la evidencia son:
- Los médicos deben monitorear activamente la disglucemia (p. ej., la exposición media a la glucosa) durante el soporte nutricional en pacientes con cáncer, dadas las asociaciones de cohorte entre una glucosa media más alta y una peor supervivencia en algunos cánceres y la capacidad demostrada de la composición de macronutrientes de la fórmula para afectar la dinámica glucémica[6, 7, 11, 12].
- Los investigadores en nutrición clínica deben priorizar los ensayos aleatorizados que comparen fórmulas metabólicamente ajustadas (menor contenido de carbohidratos y/o tipo de carbohidrato alterado, mayor contenido de grasa incluyendo grasa monoinsaturada, con inclusión factible de fibra) frente a fórmulas estándar, con puntos finales que incluyan el control glucémico, marcadores de inflamación (p. ej., CRP, citocinas), composición corporal, resultados funcionales y supervivencia cuando sea factible[1, 2, 11, 12, 26].
- La innovación en las fórmulas debe tratarse como una exposición terapéutica modificable en lugar de un producto fijo. El conjunto de datos demuestra que la sustitución por maltodextrina resistente puede reducir la exposición a la insulina en un ~33% sin cambiar las proporciones de macronutrientes, y que las soluciones enterales con más grasa/menos carbohidratos pueden reducir los aumentos de glucosa post-alimentación en modelos hiperglucémicos[12, 22].
- Paralelamente, los patrones dietéticos antiinflamatorios parecen relevantes después del diagnóstico de cáncer: los índices de dieta proinflamatoria se asocian con una mayor mortalidad en el cáncer colorrectal y en cohortes post-diagnóstico, y una breve intervención aleatorizada basada en plantas y alimentos integrales en el cáncer de mama metastásico demostró reducciones significativas en los marcadores inflamatorios y tumorales durante 8 semanas[14–16]. Si bien estos hallazgos no reemplazan directamente la necesidad de alimentos médicos en pacientes desnutridos, refuerzan que no se debe buscar la suficiencia calórica sin considerar el contexto metabólico e inflamatorio en el que se suministran esas calorías[14, 16].
