Глюкозный парадокс в онкологическом питании: высокогликемическое лечебное питание и исходы онкологических заболеваний

Аннотация

Ассоциированные с онкологическими заболеваниями нутритивная недостаточность и кахексия представляют собой распространенные, клинически тяжелые синдромы, характеризующиеся не только снижением массы тела, но также снижением функционального статуса, активацией воспалительного процесса и метаболическими нарушениями, включая инсулинорезистентность и нарушение утилизации углеводов[1, 2]. В рутинной клинической практике пациентам с риском развития нутритивной недостаточности часто назначают стандартные пероральные питательные смеси (ONS) и коммерческие энтеральные смеси, которые обеспечивают значительную долю калорий за счет быстроусвояемых углеводов, часто поступающих в виде мальтодекстрина, глюкозосодержащих углеводных смесей и/или добавленных сахаров, что находит отражение как в описании ингредиентов, так и в распределении энергии макронутриентов на этикетках продуктов и в обзорах смесей[3–5]. Это создает клинический парадокс: метаболические состояния, ассоциированные с ухудшением исходов онкологических заболеваний, — гипергликемия и гиперинсулинемия — механистически связаны с проонкогенным сигналингом через сигнальные пути инсулина/IGF-1 и гликолитическим (подобным эффекту Варбурга) метаболизмом опухоли, в то время как данные наблюдательных исследований в популяциях пациентов с онкологическими заболеваниями связывают более высокое воздействие глюкозы с меньшей выживаемостью и более неблагоприятными исходами[2, 6–10]. Между тем, сама кахексия обусловлена воспалением и инсулинорезистентностью, из чего следует, что нутритивная поддержка с высоким гликемическим индексом теоретически может усугублять метаболический фон, сопровождающий потерю мышечной массы и снижение функционального статуса[1, 2].

В данном обзоре обобщены имеющиеся в предоставленном наборе данных доказательства относительно (i) доминирования углеводов в составе стандартных смесей, (ii) механистических и клинических связей между гипергликемией/инсулиновым сигналингом и прогрессированием онкологических заболеваний, а также (iii) перспективных альтернатив с низким гликемическим индексом и противовоспалительными свойствами, охватывающих модифицированные профили макронутриентов в энтеральном питании, содержащие пищевые волокна смеси и интервенции на уровне цельного рациона, ассоциированные с улучшением сигналов воспаления или показателей выживаемости[3, 11–17]. Доказательная база наиболее сильна в отношении связи между гипергликемией и прогнозом при определенных видах онкологических заболеваний, а также в отношении механистической обоснованности, в то время как прямые рандомизированные исследования выживаемости, сравнивающие продукты медицинского питания с высоким и низким гликемическим индексом в онкологии, остаются ограниченными в рамках представленного набора источников[6–8]. Практический путь вперед заключается в том, чтобы рассматривать «калорийную адекватность» и «метаболическую совместимость» в качестве одновременных клинических целей и уделять приоритетное внимание строго спланированным исследованиям смесей с более низким гликемическим индексом, более высоким содержанием жиров (включая мононенасыщенные жиры) и пищевых волокон у метаболически уязвимых онкологических пациентов[11, 12].

Введение

Раковая кахексия представляет собой клинически определяемый синдром, требующий снижения массы тела на >5% за <12 месяцев в сочетании как минимум с тремя из пяти признаков: снижением мышечной силы, повышенной утомляемостью, анорексией, низким индексом безжировой массы тела и биохимическими нарушениями, включая повышение уровня C-реактивного белка (CRP), анемию и низкий уровень сывороточного альбумина[1]. Этот синдром является распространенным — по имеющимся данным, он встречается у 80% пациентов — и является причиной примерно 20% смертей, связанных с онкологическими заболеваниями[1]. Важно отметить, что кахексию нельзя свести просто к «недостатку калорий», поскольку само по себе снижение потребления пищи не объясняет патогенез кахексии примерно у половины онкологических пациентов, и кахексия отражает хронический отрицательный энергетический и белковый баланс, обусловленный как снижением потребления пищи, так и метаболическими изменениями[2].

В этих клинических реалиях стандартные пероральные питательные смеси (ONS) и коммерческие энтеральные смеси широко используются в качестве прагматичных инструментов для восполнения дефицита энергии и белка, когда пациенты не могут удовлетворить свои потребности за счет обычной пищи или нуждаются в зондовом питании[1, 3]. Проблема, рассматриваемая здесь, заключается не в самой нутритивной поддержке, а скорее в метаболическом профиле поступающих калорий. В обзорах составов и описаниях ингредиентов углеводы часто описываются как основной источник энергии в продуктах для энтерального питания и обычно представлены в виде мальтодекстрина и других полимеров глюкозы, иногда в сочетании с кукурузным сиропом и другими источниками быстроусвояемых углеводов[3, 18]. Примеры этикеток ONS онкологического профиля аналогичным образом демонстрируют долю углеводной энергии на уровне около ~45–47% от общей энергетической ценности, при этом в порции или на 100 mL регистрируется значительное содержание «общих сахаров»[4, 5].

Это создает вероятное несоответствие между метаболическим статусом многих онкологических пациентов (у которых могут присутствовать insulin resistance, воспалительная активация и гипергликемия) и стратегией питания, делающей упор на доставку быстроусвояемых углеводов[1, 6]. Поскольку гипергликемия и гиперинсулинемия как в механистических моделях, так и в клинических когортах связаны с биологическими процессами, способствующими росту опухоли, и более неблагоприятными исходами, смеси с преобладанием углеводов вызывают обоснованную медицинскую обеспокоенность тем, что восполнение калорий может непреднамеренно оказывать метаболическое проонкогенное действие в определенных условиях, даже если оно улучшает доставку энергии в краткосрочной перспективе[2, 6–8].

Проблема состава

Стандартные продукты медицинского питания, используемые в онкологии и для зондового питания, могут содержать углеводы в качестве доминирующего или основного макронутриентного компонента, часто в формах, способствующих быстрой биодоступности глюкозы. В европейском описательном анализе энтеральных смесей утверждается, что углеводы «представляют собой крупнейший источник энергии в смесях для энтерального питания», а источники углеводов включают мальтодекстрин, а также варьирующие количества кукурузного сиропа и других моно-/олигосахаридов и полиолов, включая фруктозу, инулин и мальтитол[3]. В аналогичном утверждении из того же анализа отмечается, что «основной источник энергии обеспечивается углеводами в форме полисахаридов и глюкозы», в то время как содержание липидов обеспечивается в основном длинноцепочечными триглицеридами (LCT) и/или смесями, включающими среднецепочечные триглицериды (MCT)[3]. В обучающих материалах по нутритивной поддержке в качестве часто используемых источников углеводов аналогичным образом упоминаются сухой кукурузный сироп, гидролизованный кукурузный крахмал, мальтодекстрины и другие полимеры глюкозы, а также отмечается, что простые сахара (сахароза и глюкоза) повышают вкусовую привлекательность пероральных добавок, но увеличивают осмоляльность[18].

Этикетки ONS в представленном наборе данных содержат конкретные количественные примеры. В одном ONS онкологического профиля на 100 мл приходится 19.1 г углеводов, что соответствует 47% энергии, при содержании «сахаров» 13.6 г[4]. В другом продукте для перорального питания углеводы обеспечивают 45% от общего потребления энергии (TEI), при этом общее количество сахаров составляет 17.0 г на 100 г порошка (12.6 г на порцию), а в списке ингредиентов присутствует сахароза[5]. Эти данные не устанавливают универсальную долю углеводов для всех ONS и энтеральных смесей, однако они подтверждают, что коммерчески доступные продукты медицинского питания могут содержать избыточное количество углеводов и значительную долю сахаров, что клинически значимо с учетом взаимосвязанных с глюкозой механизмов и исходов, рассматриваемых далее[4, 5].

Распределение макронутриентов варьируется в зависимости от категории смеси. В европейском анализе сообщалось, что группы гиперпротеиновых нормокалорийных смесей имели более высокое содержание белка (20.7–22.9%) при более низком содержании углеводов (43.3%), в то время как смеси при мальабсорбции в среднем содержали 51.9% энергии за счет углеводов, а смеси для применения в хирургии — в среднем 50.5%[3]. Такая вариативность означает, что «доминирование углеводов» не является неизбежным, однако оно встречается достаточно часто — и прямо описывается как крупнейший источник энергии в смесях для энтерального питания, — чтобы заслужить пристальное внимание при ведении онкологических пациентов, уязвимых к гипергликемии и insulin resistance[3].

В таблице ниже обобщены ключевые количественные примеры, касающиеся состава и гликемии, доступные в наборе данных, и показано, какими могут быть различия между стандартными этикетками и модифицированными смесями.

Why this is a medical problem

Клинические риски возрастают, поскольку кахексия и ассоциированная с раком мальнутриция развиваются в физиологических условиях, характеризующихся нарушением метаболизма углеводов, усилением воспалительного процесса, а также потенциальной чувствительностью биологии опухоли к глюкозо-инсулиновой среде[1, 6]. В анализируемой базе данных многочисленные доказательства подтверждают обоснованность этих опасений: (i) метаболическое репрограммирование опухоли в сторону гликолиза и повышенного захвата глюкозы, (ii) сигнальные пути инсулина/IGF-1, способствующие пролиферации и росту, и (iii) данные наблюдательных клинических исследований, согласно которым более высокая гликемическая нагрузка ассоциирована с худшей выживаемостью при ряде онкологических патологий[2, 6–9].

Warburg biology

В одном из механистических обзоров эффект Варбурга описывается как переход опухолевых клеток на «неэффективный гликолитический режим», который направляет основной поток питательных веществ в гликолиз, а не в окислительное фосфорилирование для удовлетворения избыточных потребностей в энергии. Это метаболическое репрограммирование широко рассматривается как отличительная черта опухолевого метаболизма[8]. В том же обзоре отмечается, что опухолевые клетки поглощают больше глюкозы, чем нормальные клетки (феномен, выявляемый с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET)), и что это может обеспечивать селективное преимущество в условиях ограниченного содержания питательных веществ[8]. В рамках этой концепции гипергликемия позиционируется как состояние, устраняющее ограничения в питании за счет того, что глюкоза становится «доступной в избытке», и, таким образом, «стимулирует гликолиз в различных опухолевых клетках», в том числе путем повышения экспрессии гликолитических ферментов, таких как hexokinase-II и pyruvate kinase M[8].

Дополнительные механистические модели предполагают, что гипергликемия может повышать риск развития рака и стимулировать рост опухоли даже независимо от инсулина, «главным образом из-за зависимости рака от аэробного гликолиза» (выработка ATP по типу Варбурга)[19]. Доклинические наблюдения, приводимые в литературе по глиобластоме, дополнительно подтверждают концепцию доступности субстрата: в то время как у здоровых мышей наблюдается лишь минимальное повышение уровня глюкозы в мозге после внутрибрюшинного введения глюкозы, у мышей с глиомами после индукции гипергликемии было зарегистрировано 2.5-кратное увеличение концентрации глюкозы внутри опухоли, а высокий уровень глюкозы в глиобластоме может служить дополнительным субстратом для гликолитического метаболизма и поддерживать неконтролируемый рост опухоли[7].

В то же время опухолевый метаболизм обладает высокой пластичностью. В одном из механистических обзоров указывается, что фруктоза может служить альтернативным источником углерода, используемым опухолевыми клетками для поддержания метаболизма; метаболиты фруктозы могут вступать в гликолиз в обход phosphofructokinase, потенциально способствуя онкогенезу и развитию опухоли[20]. Эта пластичность означает, что простое снижение воздействия глюкозы не обязательно лишит опухоль всех доступных источников углерода, однако это не опровергает доказательств того, что гипергликемия и высокая доступность глюкозы могут стимулировать гликолиз и ассоциированные с опухолью сигнальные пути[8, 20].

Insulin and IGF signaling

В одном из протоколов по нутритивной поддержке в онкологии употребление богатой углеводами пищи связывают с повышением уровней инсулина и IGF-1: описывается, что высокие уровни инсулина и IGF-1, возникающие в результате хронического потребления богатых углеводами продуктов западного типа, напрямую стимулируют пролиферацию опухолевых клеток через сигнальный путь инсулина/IGF-1[2]. В клинических и механистических дискуссиях, посвященных раку молочной железы, предполагается, что гипергликемия влияет на прогрессирование и исходы заболевания через пути, опосредованные высокими уровнями инсулина/IGF, половыми гормонами и маркерами воспаления, а гиперинсулинемия прямо описывается как фактор, усиливающий пролиферацию и выживаемость клеток[6].

Сам инсулин рассматривается как митогенный фактор роста. В обзорах, посвященных глиобластоме, инсулин описывается как представитель семейства факторов роста, который, подобно IGF-1/2, может стимулировать пролиферацию опухоли; приводятся исследования in vivo, показывающие, что высокие уровни инсулина усиливают пролиферацию клеток колоректального рака и рака молочной железы через рецепторы на опухолях[7]. В метаанализе, посвященном раку на фоне сахарного диабета, дополнительно предполагается, что повышенный уровень циркулирующего инсулина может стимулировать канцерогенез напрямую путем активации сигнального пути рецептора инсулина и косвенно — путем подавления IGF-binding proteins 1 and 3, что повышает биодоступность IGF-1 для его рецепторов[21].

На уровне сигнальных путей связывание лигандов инсулина/IGF вовлекает субстраты рецептора инсулина (IRS 1–4) и активирует передачу сигналов PI3K и MAPK; последующая активация Akt запускает передачу сигналов mTOR, синтез белка, рост клеток и подготовку к митозу — процессы, благоприятствующие росту опухоли[9]. Сигнализация инсулина и IGF-I также активирует Akt, который фосфорилирует TSC-2 и снимает ингибирование mTOR, в то время как энергетический стресс может активировать AMPK, препятствуя выработке белков для роста и пролиферации клеток[9]. Дополнительное опасение с точки зрения механизмов вызывает концепция гипергликемической «памяти»: после воздействия на опухолевые клетки условий гипергликемии часть онкогенных путей может оставаться постоянно активированной даже после нормализации уровня глюкозы, что сопровождается повышением регуляции пути Nrg1-HER3 в опухолях, полученных от пациентов или грызунов с гипергликемией, и более быстрым ростом даже в условиях эугликемии[10].

Наконец, база данных содержит прямые доказательства того, что изменение типа углеводов в ONS может быстро снизить экспозицию инсулина. В рандомизированном перекрестном исследовании ONS, в котором резистентный мальтодекстрин из тапиоки заменил часть обычного мальтодекстрина из тапиоки, пик концентрации инсулина снизился с 61.30 ± 12.14 μIU/mL (исходный продукт) до 42.74 ± 10.24 μIU/mL (продукт с повышенным содержанием резистентного мальтодекстрина), а AUC инсулина за 180 минут снизилась с 3470.12 ± 531.86 до 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, что соответствует снижению на 33.12% (p = 0.039)[22]. Хотя это исследование не оценивало клинические исходы в онкологии, оно демонстрирует, что разработка рецептуры может существенно изменить динамику инсулина, что крайне важно, учитывая способствующую прогрессированию опухолей роль, приписываемую сигнальным путям инсулина/IGF[2, 6, 7, 9].

Hyperglycemia and prognosis

В нескольких наблюдательных когортах, представленных в базе данных, более высокое воздействие глюкозы ассоциировалось с худшими показателями выживаемости при раке, хотя эта тенденция не была однородной для всех видов рака или когорт. У пациенток с распространенным раком молочной железы, получавших паллиативную химиотерапию, средний уровень глюкозы >130 mg/dL во время лечения был ассоциирован с более низкой общей выживаемостью (27.0 против 12.0 месяцев; P = 0.023), а средний уровень глюкозы >130 mg/dL служил независимым предиктором худшей выживаемости (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. В результатах анализа подгрупп той же когорты пациенты без диабета по сравнению с пациентами с диабетом и сопутствующей гипергликемией (средний уровень глюкозы натощак >130 mg/dL) имели более длительную общую выживаемость (36.0 против 12.0 месяцев; P = 0.003), а среди пациентов с диабетом «надлежащий метаболический контроль» (средний уровень глюкозы натощак <130 mg/dL) был ассоциирован с более высокой общей выживаемостью по сравнению с группой гипергликемии (общая выживаемость не достигнута против 12.0 месяцев; P = 0.01)[6].

При впервые диагностированной глиобластоме более высокая средневзвешенная по времени концентрация глюкозы ассоциировалась с прогрессивно сокращающейся медианой выживаемости по квартилям (14.5 месяцев в нижнем квартиле против 9.1 месяцев в верхнем квартиле), а скорректированное отношение рисков (HR) увеличивалось по квартилям, достигая 1.57 (95% CI 1.02–2.40) в верхнем квартиле (P = 0.041 для тренда)[7]. Более того, на каждые 10 mg/dL увеличения средневзвешенного по времени уровня глюкозы риск смерти возрастал (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), при этом анализы чувствительности в целом подтверждали эту взаимосвязь[7]. Инфекции демонстрировали связь с уровнем средней глюкозы на уровне тенденции (OR 1.06 на каждые 10 mg/dL; P = 0.09), однако поправка на наличие инфекции не устраняла связь между уровнем глюкозы и выживаемостью (скорректированное HR 1.03 на каждые 10 mg/dL; P = 0.035)[7].

Доклинические данные на мышах-носителях опухоли colon-26 по своей направленности согласуются с этими клиническими ассоциациями. У мышей-носителей опухоли colon-26, использовавшихся в качестве моделей гипергликемии (при уровне глюкозы более 300 mg/dL), выживаемость была значимо ниже, а эффективность торможения роста опухоли на фоне химиотерапии FOLFOX снижалась в условиях гипергликемии (например, 48% против 28% на 7-й день; 53% против 14% на 21-й день у мышей из контрольной группы и группы гипергликемии соответственно)[23]. В более широком обзоре, цитируемом в базе данных, приводится метаанализ восьми исследований с участием в общей сложности 4,342 пациентов, в которых гипергликемия ассоциировалась с неблагоприятной безрецидивной и общей выживаемостью[8].

Тем не менее, существуют и отрицательные результаты. В когорте пациентов с метастатическим колоректальным раком медиана общей выживаемости по квартилям среднего уровня глюкозы (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 месяцев) значимо не отличалась (p = 0.643)[24]. В целом эта закономерность указывает на необходимость осторожной, но клинически значимой интерпретации: гипергликемия часто, хотя и не всегда, ассоциирована с более худшими исходами, а сила этой связи может зависеть от типа опухоли, контекста терапии, сопутствующего сахарного диабета и других факторов, которые не могут быть полностью раскрыты в рамках данной базы данных[6–8, 24].

Glycemic index and glycemic load

Эпидемиологические данные, связывающие гликемический индекс (GI) и гликемическую нагрузку (GL) рациона питания с риском развития рака, указывают на умеренную связь, зависящую от локализации опухоли. В метаанализе относительные риски развития рака молочной железы были близки к отсутствию эффекта как для GI, так и для GL (например, для GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), в то время как для рака эндометрия показатели были пограничными (для GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Для колоректального рака высокий GI был ассоциирован с повышенным риском (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), тогда как значимой связи с GL обнаружено не было (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), а для рака поджелудочной железы в цитируемом анализе связь с GL отсутствовала (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17)[25].

В другом метаанализе 36 проспективных когортных исследований, включавшем 60,811 случаев ассоциированного с диабетом рака, был сделан вывод, что связь между диетами с высоким гликемическим ответом и риском развития связанных с диабетом онкологических заболеваний была «от умеренной до слабой»: объединенный RR составил 1.07 (95% CI 1.04–1.11) для GI и 1.02 (95% CI 0.96–1.08) для GL при сравнении групп с наибольшим и наименьшим потреблением[21]. Результаты по отдельным локализациям в этом анализе выявили значимую связь GI с раком молочной железы (RR 1.06) и колоректальным раком (RR 1.08), а также GL с раком эндометрия (RR 1.21), в то время как GL не имела значимой связи с колоректальным раком (RR 0.99), при этом было отмечено наличие систематической ошибки публикации (P < 0.03)[21]. Эти данные указывают на то, что, хотя показатели GI/GL могут отражать клинически значимые метаболические нагрузки на популяционном уровне, их связь с заболеваемостью раком в целом невелика и варьирует в зависимости от локализации опухоли. Это подчеркивает необходимость разграничения эпидемиологии профилактики рака и метаболической поддержки пациентов с уже установленным онкологическим диагнозом, проходящих активное лечение[21].

Inflammation and metabolic stress

Воспаление является не просто коморбидным состоянием при раковой кахексии; оно входит в число диагностических критериев (например, повышенный уровень CRP) и механистически опосредовано действием цитокинов. Кахексия ассоциирована с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и ускоряется под воздействием воспалительных сигнальных путей, при этом TNF-α, IL-6, IL-1 и interferon-γ описываются как факторы, способные индуцировать кахексию[1]. Это клинически значимо, поскольку кахексия также связана с инсулинорезистентностью и нарушением углеводного обмена. Таким образом, воспалительный статус и глюкозо-инсулиновое состояние тесно переплетены у той категории пациентов, которая с наибольшей вероятностью будет получать высококалорийные питательные смеси[1].

В анализируемой базе данных показатели «пищевого воспаления», отражающие общий воспалительный потенциал характера питания, связаны с исходами после установления онкологического диагноза. При раке ободочной кишки III стадии выраженный провоспалительный характер питания (высокий балл по шкале EDIP) ассоциировался с повышением риска смерти на 87% по сравнению с выраженным противовоспалительным типом питания, в то время как безрецидивная выживаемость значимо не отличалась[15]. В анализе диетарного воспалительного индекса после постановки диагноза у женщин, придерживавшихся более провоспалительной диеты, отмечалась более высокая смертность от всех причин (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), а при учете рациона вместе с пищевыми добавками провоспалительный профиль питания ассоциировался с существенно более высокой смертностью от всех причин (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Эти данные наблюдательных исследований не выделяют непосредственно «сахар» в качестве единственного причинного фактора воздействия, но подтверждают клиническую предпосылку о том, что качество питания (в частности, его воспалительный профиль) имеет важное значение для исходов, выходя за рамки простого подсчета калорий[15, 16].

Более узкая механистическая связь между высоким потреблением сахара и воспалением прослеживается в доклиническом исследовании: водный экстракт Lycium ruthenicum Murray снижал выраженность нейровоспаления и когнитивного дефицита, вызванных диетой с высоким содержанием фруктозы, указывая на вовлечение оси «кишечник–печень–мозг» в экспериментальных моделях алиментарного воспаления[20]. Хотя данные результаты не специфичны для онкологии, они иллюстрируют, что рационы с высоким содержанием фруктозы способны индуцировать воспалительные фенотипы, поддающиеся модуляции биологически активными компонентами пищи в экспериментальных системах. Это имеет значение для разработки концепций противовоспалительного питания в поддерживающей онкологической терапии[20].

Ятрогенная дисгликемия при энтеральном питании

Представленные данные служат прямым доказательством того, что распределение макронутриентов в смеси для энтерального питания влияет на гликемический ответ. У крыс с дексаметазон-индуцированной гипергликемией раствор для энтерального введения, содержащий 50% жиров и 26% углеводов, снижал повышение уровня глюкозы в крови после введения по сравнению с рецептурой, содержащей 20% жиров и 64% углеводов[12]. У пациентов без сахарного диабета, получающих еюнальное питание через еюностому, смесь с ограничением углеводов и высоким содержанием мононенасыщенных жиров снижала бремя реактивной гипогликемии (AUC <70 mg/dL: 0.63 против 16.7 mg·h/dL) и повышала минимальный уровень глюкозы (78.4 против 61.8 mg/dL) по сравнению с контрольной группой[11].

Хотя реактивная гипогликемия не тождественна гипергликемии, эти результаты демонстрируют ключевой аспект, имеющий прямое клиническое значение: моделирование состава макронутриентов для энтерального питания способно существенно изменить динамику гликемии, а питание с более высоким содержанием углеводов может усугубить дисгликемию в условиях метаболического стресса[11, 12]. Учитывая данные обсервационных исследований, согласно которым более высокая средняя экспозиция глюкозы в процессе противоопухолевой терапии ассоциируется с худшей выживаемостью во множестве когорт, гликемические последствия состава смеси становятся медицинской проблемой, а не сугубо нутрициологическим или логистическим аспектом[6, 7].

Парадокс кахексии

Кахексия в клинической практике часто рассматривается как состояние дефицита калорий, однако в анализируемых источниках подчеркивается, что ее патогенез включает метаболические и воспалительные компоненты. К основным изменениям углеводного обмена при кахексии относятся усиленный глюконеогенез с использованием аминокислот и молочной кислоты наряду с инсулинорезистентностью, а повышенный глюконеогенез в сочетании с периферической инсулинорезистентностью снижает утилизацию глюкозы в мышцах и способствует истощению мышечной ткани[1]. Развитие кахексии ускоряется под воздействием провоспалительных цитокинов, причем определенные цитокины (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) описываются как триггеры кахексии[1]. Таким образом, метаболическое состояние при кахексии включает как нарушение утилизации глюкозы в мышцах, так и воспалительную активацию[1].

Это создает парадокс для нутритивной поддержки с высоким гликемическим индексом. Если у пациента с кахексией наблюдаются инсулинорезистентность и снижение утилизации глюкозы мышцами, то введение больших углеводных нагрузок может преимущественно приводить к гипергликемии и гиперинсулинемии, а не к эффективному использованию анаболического субстрата скелетными мышцами, одновременно пересекаясь с описанными ранее благоприятными для опухоли путями глюкозы/инсулина[1, 2, 6, 8]. Имеющиеся данные не содержат прямых клинических исследований, показывающих, что высокоуглеводные ONS ухудшают исходы кахексии, поэтому данное опасение остается механистически обоснованным, а не доказанным причинно-следственным утверждением[1, 2, 8]. Тем не менее, эта логика клинически обоснованна, учитывая, что примерно у половины пациентов кахексия не объясняется исключительно энергетическим дефицитом и сопровождается метаболическими изменениями и инсулинорезистентностью[1, 2].

Данные об интервенционных вмешательствах при кахексии и недостаточности питания также свидетельствуют о том, что преимущества нутритивной поддержки не являются универсальными для всех конечных точек. В систематическом обзоре 28 исследований показатели воспаления и иммунной функции (особенно частота инфекций, осложнений, уровень CRP в плазме и уровень цитокинов в сыворотке крови) улучшились в 65% отобранных исследований, в то время как показатели нутритивного статуса, качество жизни и продолжительность пребывания в стационаре улучшились примерно в 40% исследований[1]. В 12-недельном рандомизированном исследовании, сравнивавшем две гиперкалорийные гиперпротеиновые пероральные питательные смеси у онкологических пациентов с потерей веса, биохимические изменения у всех пациентов были ограниченными: уровень преальбумина повысился (p < 0.05), уровень CRP снизился (p < 0.05), при этом наметилась тенденция к повышению уровня HDL (p = 0.06)[26]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что нутритивные вмешательства могут частично ослаблять маркеры воспаления в определенных контекстах, но они также подчеркивают, что вопрос о «правильных калориях» остается открытым — особенно для пациентов с метаболическими нарушениями, у которых воздействие глюкозы может иметь значение как для биологии организма хозяина, так и для биологии опухоли[1, 6, 26].

Доказательства в отношении противовоспалительных и низкогликемических альтернатив

Набор данных содержит несколько классов «альтернатив», начиная от энтеральных смесей с модифицированным макронутриентным составом и изменения типа углеводов до полноценных диетических вмешательств и данных о характере питания, связывающих противовоспалительные диеты с улучшением показателей выживаемости. Однако степень доказательности различается в зависимости от типа вмешательства: влияние модификации макронутриентов на гликемию продемонстрировано непосредственно, тогда как окончательные онкологические конечные точки (ответ опухоли, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость) для конкретных низкогликемических лечебных продуктов питания не установлены напрямую в предоставленных источниках[6, 8, 11, 12].

Низкоуглеводные и гликемически направленные рецептуры смесей

Практичным и научно обоснованным альтернативным подходом в рамках данного набора данных является изменение баланса макронутриентов в сторону увеличения доли жиров и снижения доли углеводов для купирования дисгликемии. У крыс с гипергликемией энтеральный раствор с соотношением 50% жиров / 26% углеводов снижал подъем уровня глюкозы после введения по сравнению с рецептурой с соотношением 20% жиров / 64% углеводов[12]. У пациентов без диабета, находящихся на еюнальном питании, смесь с ограничением углеводов и высоким содержанием мононенасыщенных жиров снижала AUC реактивной гипогликемии и повышала минимальный уровень глюкозы по сравнению с контрольным питанием[11]. В совокупности эти данные демонстрируют, что дисгликемия, по крайней мере частично, представляет собой модифицируемую ятрогенную переменную, которую можно корректировать за счет подбора рецептуры смеси[11, 12].

Вторым фактором моделирования рецептуры является качество углеводов, а не их общее количество. В исследовании замещения резистентным мальтодекстрином макросоотношение углеводов, белков и жиров в смесях оставалось постоянным (углеводы:белки:жиры 52:16:32), однако источник углеводов был изменен: вместо тапиокового мальтодекстрина и сахарозы была увеличена доля резистентного мальтодекстрина, что существенно снизило пиковые концентрации инсулина и показатель AUC (например, снижение AUC инсулина на 33.12% для рецептуры с более высокой степенью замещения)[22]. Это указывает на то, что даже без уменьшения общего количества углеводов в граммах переход к более медленно усваиваемым/функциональным типам углеводов может снизить инсулиновую нагрузку, что крайне важно, учитывая роль, которую приписывают сигнализации инсулина/IGF в стимуляции роста опухолей[6, 7, 9, 22].

Специализированный онкологический протокол также содержит чёткое обоснование разработки «высококалорийного низкоуглеводного» ONS, адаптированного для онкологических пациентов с недостаточностью питания; данное питание описывается как богатое иммунонутриентами, и предполагается, что оно повысит приверженность лечению и эффективность по сравнению с более общими рекомендациями по ONS при недостаточности питания, связанной с заболеванием[2]. Хотя данные о результатах в выдержке не представлены, существование этого протокола подтверждает клиническую обоснованность и осуществимость преднамеренного снижения содержания углеводов в специализированных онкологических смесях как принципа формуляции, заслуживающего клинических испытаний[2].

Противовоспалительные модели питания

Данные о моделях питания в этом наборе данных подтверждают клиническую значимость противовоспалительного рациона после постановки онкологического диагноза. При раке толстой кишки III стадии характер питания, классифицируемый как выраженно провоспалительный, был связан с повышением риска смерти на 87% по сравнению с выраженно противовоспалительным рационом, хотя безрецидивная выживаемость достоверно не отличалась[15]. Анализ диетического воспалительного индекса после постановки диагноза также свидетельствует об увеличении смертности от всех причин при более провоспалительных моделях питания, включая HR 1.18 (Q4:Q1) при оценке только продуктов питания и 1.63 при совместной оценке рациона и биологически активных добавок[16].

Набор данных также включает рандомизированное исследование цельной растительной диеты у женщин с метастатическим раком молочной железы (4-й стадии), показавшее изменения биомаркеров, соответствующие снижению воспаления и опухолеассоциированной сигнализации. Участники были рандомизированы на группу вмешательства с цельной растительной диетой (n = 20) и группу стандартного ухода (n = 10) на 8 недель; уровень TNF-α достоверно снизился к 8-й неделе (P < .05), уровень лептина снизился на 4-й и 8-й неделях (P < .001), а опухолевые маркеры CA15-3 и VEGF-C снизились к 8-й неделе (оба P < .05), при этом авторы пришли к выводу, что диета была ассоциирована со снижением воспалительных и опухолевых маркеров, что указывает на потенциал снижения воспаления и замедления прогрессирования заболевания[14]. Хотя это исследование является краткосрочным и ориентированным на биомаркеры, оно демонстрирует, что вмешательства на уровне изменения модели питания выполнимы и способны измеримо изменять маркеры воспаления, значимые для биологии рака[14].

Данные по выжившим пациентам в долгосрочной перспективе представлены резюме проспективного когортного исследования, в котором сообщается, что более строгая приверженность «диете планетарного здоровья» была связана со снижением общей и специфической онкологической смертности среди выживших после рака пациентов и коррелировала с более низким уровнем системного воспаления. Механистически это объясняется тем, что воспаление может создавать благоприятные условия для пролиферации злокачественных клеток и ангиогенеза[17]. В совокупности эти наблюдательные и экспериментальные данные поддерживают сдвиг парадигмы в онконутрициологии от «только калорий» к «воспалительному потенциалу диеты и метаболическому контексту», даже несмотря на то, что установление причинно-следственных связей для многих конечных точек остается ограниченным[14–16].

Омега-3 жирные кислоты и полифенолы

В литературе по ONS и энтеральным смесям, обобщенной в наборе данных, омега-3 жирные кислоты (в частности, EPA и DHA) часто фигурируют в качестве добавленных функциональных ингредиентов. В систематическом обзоре 28 исследований в 19 исследованиях (68%) использовались ONS, содержащие n-3 жирные кислоты или рыбий жир, а в 9 исследованиях было отмечено подавление воспалительных реакций[1]. В протоколе клинического исследования с точки зрения механизма действия утверждается, что EPA может уменьшать воспаление и обладает потенциалом модулировать нутритивный статус/состав тела, а диета, богатая омега-3 жирными кислотами, будет оказывать негативное модулирующее влияние на воспалительный каскад[2]. Описательный анализ рецептур сообщает, что содержание EPA+DHA было выявлено в 46% стандартных смесей (n = 29), а в 45.5% смесей для специализированного питания были добавлены EPA и DHA; примечательно, что во все формуляции для онкологических и хирургических пациентов в этом анализе были добавлены EPA и DHA, тогда как ни в одной смеси для почечных или легочных заболеваний их не было[3]. Пример этикетки конкретного онкологического ONS указывает количество EPA и DHA на 100 мл (EPA 601 мг; DHA 298 мг), что иллюстрирует возможность доставки клинически значимых доз омега-3 с помощью лечебного питания[4].

Что касается полифенолов, набор данных содержит в основном описания механизмов действия, а не количественные клинические результаты в онкологии. В механистическом обзоре отмечается, что resveratrol описывается как миметик ограничения калорийности, который ингибирует пролиферацию клеток и опухолевый ангиогенез путем усиления механизмов иммунного надзора, а также может функционировать как иммуномодулятор и химиосенсибилизатор, повышающий эффективность иммунотерапии на основе IL-2 при меланоме и нейробластоме, однако количественные показатели величины эффекта в выдержке не приводятся[8]. Учитывая это ограничение, полифенолы можно рассматривать в качестве биологически обоснованных вспомогательных компонентов, однако представленный набор данных не позволяет делать заявления о клинических конечных точках у онкологических пациентов, получающих обогащенное полифенолами лечебное питание[8].

Концепция разработки метаболически совместимого специализированного лечебного питания для онкологических больных

Научно обоснованная концепция разработки, ограниченная рамками данных, непосредственно подтвержденных в исследовании, опирается на четыре основных столпа: (i) снижение гликемической нагрузки за счет уменьшения процентного содержания углеводов и/или изменения их типа, (ii) увеличение доли энергии, получаемой из жиров — в частности, мононенасыщенных жирных кислот, по крайней мере в определенных клинических ситуациях, (iii) включение источников пищевых волокон, способных замедлять всасывание и модулировать гликемический ответ, и (iv) рассмотрение возможности добавления омега-3 в качестве стандартного противовоспалительного функционального компонента, используемого в рецептурах специализированного питания для онкологии.

Во-первых, снижение содержания углеводов и увеличение содержания жиров может сглаживать колебания уровня глюкозы в моделях гипергликемии, на что указывает меньший подъем уровня глюкозы после введения препарата при соотношении 50% жиров/26% углеводов по сравнению с 20% жиров/64% углеводов у крыс с дексаметазон-индуцированной гипергликемией[12]. Результаты интраеюнального питания у людей аналогичным образом подтверждают, что ограничение углеводов в сочетании с высоким содержанием мононенасыщенных жиров может повысить гликемическую стабильность, снижая выраженность реактивной гипогликемии и повышая минимальные значения глюкозы по сравнению с контрольным введением питания[11]. Во-вторых, изменение типа углеводов в пользу резистентного мальтодекстрина способно снизить пиковые концентрации инсулина и общую инсулиновую нагрузку без изменения соотношения макронутриентов (52:16:32), что указывает на то, что качество углеводов является перспективной мишенью для метаболической коррекции[22].

В-третьих, обзоры смесей для энтерального питания показывают, что источники углеводов часто включают мальтодекстрин и кукурузный сироп наряду с углеводами пребиотического типа, такими как фруктоолигосахариды и инулин, а также что 46% специализированных смесей содержали растворимые волокна из некрахмальных полисахаридов (включая инулин, гуаровую камедь, овес и FOS) и нерастворимые волокна из резистентного крахмала и лигнина[3]. Хотя это непосредственно не доказывает клиническую эффективность в отношении исходов онкологических заболеваний, это демонстрирует, что включение пищевых волокон является распространенной и технически реализуемой практикой при разработке смесей, предоставляя рациональный инструмент для гликемической и гастроинтестинальной модуляции в рамках существующих технологических ограничений[3].

В-четвертых, включение омега-3 широко практикуется в специализированных онкологических рецептурах и клинических исследованиях: 68% продуктов для перорального энтерального питания (ONS) в обзоре из 28 исследований содержали n-3 жирные кислоты или рыбий жир, а рецептуры для онкологии и хирургии в европейском анализе все без исключения содержали EPA/DHA, что подтверждает целесообразность использования омега-3 в качестве практического противовоспалительного компонента при разработке медицинского питания для онкологии[1, 3]. Механистическое обоснование четко сформулировано в протоколах исследований, указывающих, что EPA способна снижать выраженность воспаления, а диеты, богатые омега-3, отрицательно модулируют каскады воспалительных реакций[2].

Поскольку имеющийся набор данных не содержит прямых сравнительных результатов применения лечебного питания с «низким гликемическим индексом» в сопоставлении со «стандартным высокогликемическим» питанием в онкологии, данную концепцию следует рассматривать как рациональную, научно обоснованную гипотезу проектирования, а не как доказанный стандарт терапии[2, 11, 12]. Наиболее обоснованной рекомендацией является рассмотрение данных вариантов состава как потенциальных терапевтических вмешательств, требующих клинической проверки, а не как устоявшейся терапии, особенно у пациентов с подтвержденной гипергликемией или инсулинорезистентностью, для которых данные наблюдательных исследований связывают уровень гликемической нагрузки с ухудшением клинических исходов[6–8].

Почему сохраняется статус-кво

В рамках предоставленной доказательной базы прямой анализ экономических стимулов, производственных затрат или регуляторной инерции отсутствует, поэтому на основании исключительно этих источников нельзя делать категоричных выводов о том, «почему» доминируют смеси с высоким содержанием углеводов[3, 18]. Тем не менее, этот набор данных описывает несколько практических факторов, которые, вероятно, определяют выбор состава смесей.

1. Углеводы прямо описываются как крупнейший источник энергии в смесях для энтерального питания и как «основной источник энергии» в форме полисахаридов и глюкозы в описаниях смесей, что отражает общепринятую архитектуру рецептуры, а не дизайн исключительного нишевого продукта[3].
2. В информационных материалах отмечается, что простые сахара (сахароза и глюкоза) улучшают вкусовую привлекательность пероральных добавок, что является важным практическим аспектом для пациентов с пониженным аппетитом и изменением вкусового восприятия, даже несмотря на повышение осмоляльности[18].
3. Широкое применение мальтодекстринов и других полимеров глюкозы в качестве источников углеводов в нутритивной поддержке описывается как общепринятая практика, что подтверждает интеграцию ингредиентов с быстрыми углеводами в стандартный набор инструментов для разработки рецептур[18].
4. Наконец, клиническая необходимость в быстром обеспечении калориями и белком пациентов с кахексией крайне высока, учитывая распространенность этого синдрома, его вклад в смертность, а также тот факт, что кахексия сопряжена с хроническим отрицательным энергетическим и белковым балансом[1, 2]. В этих условиях смеси с преобладанием углеводов могут сохранять свои позиции, поскольку они привычны, широко доступны, обладают приятным вкусом и высокой энергетической плотностью, даже несмотря на то, что метаболические и онкологические последствия гликемической нагрузки остаются не до конца изученными в клинических исследованиях с оценкой исходов, представленных в данном наборе данных[1, 2, 8, 18].

Выводы и рекомендации

Представленный массив данных подтверждает обоснованную клиническую настороженность: стандартные ONS и коммерческие смеси для энтерального питания обычно используют углеводы в качестве основного источника энергии, часто в виде мальтодекстрина и других повышающих уровень глюкозы углеводов, а примеры на этикетках демонстрируют долю углеводной энергии на уровне около ~45–47% от общей энергетической ценности со значительным содержанием сахара на единицу объема порции[3–5]. В то же время патогенетические механизмы связывают высокую доступность глюкозы и гипергликемию с усилением гликолиза (биология Варбурга), повышенной экспрессией гликолитических ферментов и проонкогенным сигналингом, тогда как сигналинг инсулина/IGF-1 патогенетически связан с пролиферацией, выживаемостью и программами роста, опосредованными mTOR[2, 6, 8, 9]. Клинически гипергликемия неоднократно ассоциировалась с худшей выживаемостью в конкретных онкологических когортах и условиях, включая распространенный рак молочной железы и глиобластому, что подтверждается метаанализом восьми исследований, хотя по крайней мере в одной когорте пациентов с метастатическим колоректальным раком значимых ассоциаций обнаружено не было[6–8, 24].

Что касается кахексии, центральный парадокс заключается в том, что пациенты, наиболее нуждающиеся в поддержке высококалорийными смеси, также характеризуются инсулинорезистентностью, усиленным глюконеогенезом, активацией воспалительных цитокинов и измененным воспалительным биохимическим профилем (включая повышенный уровень CRP)[1]. У таких пациентов «доставка калорий» и «метаболическая совместимость» должны рассматриваться как две взаимодополняющие клинические цели, а не как конкурирующие концепции, поскольку у половины пациентов дефицит энергии сам по себе не объясняет патогенез кахексии, и метаболические нарушения играют здесь ключевую роль[2].

На основании имеющихся здесь доказательств наиболее применимыми на практике и научно обоснованными являются следующие рекомендации:

• Клиницистам следует активно мониторировать дисгликемию (например, среднюю экспозицию глюкозы) во время нутритивной поддержки у онкологических пациентов, учитывая когортные ассоциации между более высоким средним уровнем глюкозы и худшей выживаемостью при некоторых видах рака, а также доказанную способность макронутриентного состава смесей влиять на гликемическую динамику[6, 7, 11, 12].
• Исследователям в области клинического питания следует уделять приоритетное внимание рандомизированным исследованиям по сравнению метаболически адаптированных смесей (с более низким содержанием углеводов и/или измененным типом углеводов, более высоким содержанием жиров, включая мононенасыщенные жиры, и возможностью включения пищевых волокон) со стандартными смесями, оценивая такие конечные точки, как гликемический контроль, маркеры воспаления (например, CRP, цитокины), состав тела, функциональные результаты и, по возможности, выживаемость[1, 2, 11, 12, 26].

Инновации в составе смесей следует рассматривать как поддающееся изменению терапевтическое воздействие, а не как неизменяемый стандартный продукт. Представленные данные показывают, что замена обычного мальтодекстрина на резистентный способна снизить нагрузку инсулином примерно на ~33% без изменения соотношения макронутриентов, а энтеральные растворы с более высоким содержанием жиров и более низким содержанием углеводов могут уменьшать постпрандиальный подъем уровня глюкозы на моделях гипергликемии[12, 22]. Параллельно с этим после установления онкологического диагноза приобретают актуальность противовоспалительные паттерны питания: провоспалительные индексы диеты ассоциированы с более высокой смертностью при колоректальном раке и в когортах пациентов после постановки диагноза, а краткосрочное рандомизированное вмешательство с использованием цельной растительной диеты при метастатическом раке молочной железы продемонстрировало значительное снижение маркеров воспаления и опухолевых маркеров в течение 8 недель[14–16]. Хотя эти данные напрямую не отменяют необходимость в специализированных продуктах лечебного питания у истощенных пациентов, они подтверждают, что стремление к обеспечению адекватной калорийности не должно осуществляться без учета метаболического и воспалительного контекста, в котором эти калории поступают в организм[14, 16].