Paradoks glukozy w żywieniu onkologicznym: Żywność medyczna o wysokim indeksie glikemicznym a wyniki leczenia nowotworów

Streszczenie

Niedożywienie i kacheksja związane z chorobą nowotworową to częste, poważne klinicznie zespoły charakteryzujące się nie tylko utratą masy ciała, ale także spadkiem sprawności funkcjonalnej, aktywacją stanu zapalnego oraz zaburzeniami metabolicznymi, w tym insulinoopornością i zaburzoną gospodarką węglowodanową[1, 2]. W rutynowej praktyce pacjenci obarczeni ryzykiem żywieniowym są często wspierani standardowymi doustnymi suplementami pokarmowymi (ONS) oraz komercyjnymi preparatami do żywienia dojelitowego, które dostarczają znaczną część kalorii w postaci szybko strawnych węglowodanów, często pod postacią maltodekstryny, mieszanek węglowodanowych zawierających glukozę i/lub cukrów dodanych, co znajduje odzwierciedlenie zarówno w wykazie składników, jak i w strukturze energetycznej makroskładników na etykietach produktów oraz w przeglądach preparatów[3–5]. Tworzy to paradoks kliniczny: stany metaboliczne powiązane z gorszymi wynikami leczenia nowotworów – hiperglikemia i hiperinsulinemia – są mechanistycznie powiązane z sygnalizacją stymulującą wzrost nowotworu poprzez szlaki insulinowe/IGF-1 oraz z glikolitycznym metabolizmem nowotworu (typu Warburga), podczas gdy dowody obserwacyjne w populacjach pacjentów onkologicznych łączą wyższą ekspozycję na glukozę z krótszym czasem przeżycia i gorszymi wynikami leczenia[2, 6–10]. Tymczasem sama kacheksja jest napędzana przez stan zapalny i insulinooporność, co sugeruje, że wsparcie żywieniowe o wysokim indeksie glikemicznym mogłoby teoretycznie pogarszać profil metaboliczny towarzyszący zanikowi mięśni i spadkowi sprawności funkcjonalnej[1, 2].

Niniejszy przegląd stanowi syntezę dowodów dostępnych w przedstawionym zbiorze danych na temat: (i) dominacji węglowodanów w składzie standardowych preparatów żywieniowych, (ii) mechanistycznych i klinicznych powiązań między hiperglikemią/sygnalizacją insulinową a progresją nowotworu, oraz (iii) nowych alternatyw o niskim indeksie glikemicznym i działaniu przeciwzapalnym, obejmujących zmodyfikowane profile makroskładników w żywieniu dojelitowym, preparaty zawierające błonnik oraz interwencje żywieniowe oparte na pełnej diecie, powiązane z poprawą parametrów zapalnych lub wskaźników przeżywalności[3, 11–17]. Baza dowodowa jest najsilniejsza w odniesieniu do powiązań między hiperglikemią a rokowaniem w określonych typach nowotworów oraz w zakresie wiarygodności mechanistycznej, podczas gdy bezpośrednie badania randomizowane oceniające przeżywalność, porównujące żywność specjalnego przeznaczenia medycznego o wysokim i niskim indeksie glikemicznym w onkologii, pozostają ograniczone w obrębie obecnego zbioru źródłowego[6–8]. Praktycznym kierunkiem działań jest traktowanie „adekwatności kalorycznej” i „kompatybilności metabolicznej” jako jednoczesnych celów klinicznych oraz priorytetowe traktowanie rygorystycznie zaprojektowanych badań nad preparatami o niższym indeksie glikemicznym, wyższej zawartości tłuszczów (w tym jednonienasyconych kwasów tłuszczowych) i zawierającymi błonnik u pacjentów onkologicznych wrażliwych metabolicznie[11, 12].

Wprowadzenie

Kacheksja nowotworowa to zdefiniowany klinicznie zespół, którego rozpoznanie wymaga utraty masy ciała o >5% w czasie <12 miesięcy oraz współistnienia co najmniej trzech z pięciu cech: zmniejszonej siły mięśniowej, zmęczenia, jadłowstrętu, niskiego wskaźnika beztłuszczowej masy ciała oraz nieprawidłowych parametrów biochemicznych, w tym podwyższonego stężenia białka C-reaktywnego (CRP), niedokrwistości i niskiego stężenia albuminy w surowicy[1]. Zespół ten występuje powszechnie – według doniesień dotyczy nawet 80% pacjentów – i jest powiązany z około 20% zgonów związanych z chorobami nowotworowymi[1]. Co ważne, kacheksji nie można sprowadzać wyłącznie do „zbyt małej liczby kalorii”, ponieważ samo ograniczenie przyjmowania pokarmów nie tłumaczy patogenezy kacheksji u około połowy pacjentów z nowotworami, a sam zespół odzwierciedla przewlekły ujemny bilans energetyczny i białkowy, napędzany zarówno przez zmniejszone spożycie pokarmów, jak i zmiany metaboliczne[2].

W tej rzeczywistości klinicznej standardowe doustne suplementy pokarmowe (ONS) oraz komercyjne diety do żywienia dojelitowego są powszechnie stosowane jako pragmatyczne narzędzia pozwalające na dostarczenie energii i białka, gdy pacjenci nie są w stanie zaspokoić swoich potrzeb za pomocą tradycyjnych posiłków lub wymagają żywienia przez zgłębnik[1, 3]. Problem poruszany w niniejszym opracowaniu nie dotyczy samego wsparcia żywieniowego per se, lecz profilu metabolicznego dostarczanych kalorii. W analizach składu preparatów i opisach składników węglowodany są często opisywane jako największe źródło energii w produktach do żywienia dojelitowego i są powszechnie dostarczane w postaci maltodextrin i innych polimerów glukozy, niekiedy w połączeniu z syropem kukurydzianym i innymi źródłami szybko przyswajalnych węglowodanów[3, 18]. Przykłady etykiet produktów ONS przeznaczonych dla pacjentów onkologicznych podobnie wskazują na udział energii z węglowodanów na poziomie około ~45–47% całkowitej puli energetycznej, ze znaczną zawartością „cukrów ogółem” wykazywaną w porcji lub na 100 mL[4, 5].

Stwarza to prawdopodobny rozdźwięk pomiędzy stanem metabolicznym wielu pacjentów onkologicznych – u których występować może insulinooporność, aktywacja procesów zapalnych oraz hiperglikemia – a strategią żywieniową kładącą nacisk na dostarczanie szybko wchłanianych węglowodanów[1, 6]. Ponieważ hiperglikemia i hiperinsulinemia są powiązane – zarówno w modelach mechanistycznych, jak i w kohortach klinicznych – z biologią sprzyjającą rozwojowi nowotworu oraz gorszymi wynikami leczenia, receptury z dominacją węglowodanów budzą uzasadniony niepokój medyczny, że substytucja kaloryczna może w niektórych przypadkach wywoływać niezamierzony efekt proonkogenny na poziomie metabolicznym, nawet jeśli poprawia ona krótkoterminowe dostarczanie energii[2, 6–8].

Problem składu

Standardowe produkty żywienia medycznego stosowane w onkologii oraz w żywieniu przez zgłębnik mogą zawierać węglowodany jako dominujący lub główny makroskładnik odżywczy, często w postaciach, od których oczekuje się szybkiej dostępności glukozy. Europejska analiza opisowa receptur do żywienia dojelitowego wskazuje, że węglowodany „stanowią największe źródło energii w preparatach do żywienia dojelitowego”, a źródła węglowodanów obejmują maltodekstrynę oraz zmienne ilości syropu kukurydzianego i innych mono-/oligosacharydów i polioli, w tym fruktozę, inulinę i maltitol[3]. Powiązane stwierdzenie w tej samej analizie wskazuje, że „główne źródło energii stanowią węglowodany w postaci polisacharydów i glukozy”, podczas gdy zawartość lipidów pochodzi głównie z trójglicerydów o długim łańcuchu (LCT) i/lub mieszanin zawierających trójglicerydy o średnim łańcuchu (MCT)[3]. Materiały edukacyjne dotyczące wsparcia żywieniowego podobnie wymieniają powszechnie stosowane źródła węglowodanów, takie jak suchy syrop kukurydziany, hydrolizowana skrobia kukurydziana, maltodekstryny i inne polimery glukozy, oraz wskazują, że cukry proste (sacharoza i glukoza) poprawiają smakowitość suplementów doustnych, lecz zwiększają osmolalność[18].

Etykiety ONS w dostarczonym zbiorze danych oferują konkretne przykłady ilościowe. Jeden z preparatów ONS przeznaczonych dla pacjentów onkologicznych wykazuje w 100 mL zawartość 19.1 g węglowodanów, co odpowiada 47% energii, przy zawartości „Cukrów” wynoszącej 13.6 g[4]. Inny produkt do żywienia doustnego podaje, że węglowodany dostarczają 45% całkowitego poboru energii (TEI), przy określonej ilości cukrów ogółem (17.0 g na 100 g proszku; 12.6 g na porcję) i sacharozie obecnej wśród składników[5]. Dane te nie określają uniwersalnej frakcji węglowodanów dla wszystkich ONS i preparatów do żywienia dojelitowego, lecz dokumentują, że komercyjnie dostępna żywność medyczna może charakteryzować się wysoką zawartością węglowodanów i zawierać znaczne ilości cukrów, co jest istotne klinicznie w świetle mechanizmów i punktów końcowych powiązanych z glukozą, omówionych w dalszej części pracy[4, 5].

Rozkład makroskładników różni się w zależności od kategorii preparatu. W analizie europejskiej wykazano, że grupy preparatów hiperproteicznych i normokalorycznych charakteryzowały się wyższą zawartością białka (20.7–22.9%) przy niższej zawartości węglowodanów (43.3%), podczas gdy w preparatach stosowanych w zaburzeniach wchłaniania węglowodany stanowiły średnio 51.9% całkowitej energii, a w preparatach stosowanych w chirurgii – średnio 50.5%[3]. Taka zmienność sugeruje, że „dominacja węglowodanów” nie jest nieunikniona, jednak występuje na tyle powszechnie – i jest jednoznacznie opisywana jako największe źródło energii w preparatach do żywienia dojelitowego – że zasługuje na szczególną uwagę w przypadku pacjentów onkologicznych podatnych na hiperglikemię i insulinooporność[3].

Poniższa tabela podsumowuje kluczowe przykłady ilościowe dotyczące składu i glikemii dostępne w zbiorze danych, ilustrując różnice między standardowymi etykietami a zmodyfikowanymi recepturami.

Dlaczego jest to problem medyczny

Stawka kliniczna jest wysoka, ponieważ kacheksja i niedożywienie związane z chorobą nowotworową występują w kontekście fizjologicznym, w którym gospodarka węglowodanowa jest zaburzona, stan zapalny jest nasilony, a biologia guza może być wrażliwa na środowisko glukozowo-insulinowe[1, 6]. W analizowanym materiale dowodowym szereg przesłanek uzasadnia te obawy: (i) przeprogramowanie metaboliczne nowotworu w kierunku glikolizy i zwiększonego wychwytu glukozy, (ii) szlaki sygnalizacyjne insuliny/IGF-1 sprzyjające proliferacji i wzrostowi oraz (iii) obserwacyjne dowody kliniczne wskazujące, że większa ekspozycja na glukozę wiąże się z gorszą przeżywalnością w kilku typach nowotworów[2, 6–9].

Biologia Warburga

Jedna z syntez mechanistycznych opisuje efekt Warburga jako przesunięcie komórek nowotworowych w kierunku „niewydajnego trybu glikolitycznego”, który kieruje główny strumień składników odżywczych do glikolizy zamiast do fosforylacji oksydacyjnej w celu zaspokojenia nadmiernego zapotrzebowania na energię – przeprogramowanie metaboliczne powszechnie uznawane za cechę charakterystyczną metabolizmu nowotworów[8]. Ta sama synteza wskazuje, że komórki nowotworowe wychwytują więcej glukozy niż komórki prawidłowe, co jest zjawiskiem wykrywalnym za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), i że może to zapewniać przewagę selekcyjną w środowisku o ograniczonych zasobach składników odżywczych[8]. W tych ramach hiperglikemia jest pozycjonowana jako stan, który znosi ograniczenia żywieniowe poprzez uczynienie glukozy „obficie dostępną”, a tym samym „stymuluje glikolizę w różnych komórkach nowotworowych”, m.in. poprzez zwiększoną ekspresję enzymów glikolitycznych, takich jak hexokinase-II i pyruvate kinase M[8].

Dodatkowe założenia mechanistyczne sugerują, że hiperglikemia może zwiększać ryzyko zachorowania na nowotwór i stymulować wzrost nowotworu nawet niezależnie od insuliny, „głównie z powodu zależności nowotworu od glikolizy tlenowej” (generowanie ATP typu Warburga)[19]. Obserwacje przedkliniczne cytowane w literaturze dotyczącej glioblastoma dodatkowo wspierają koncepcję dostępności substratu: podczas gdy u zdrowych myszy po dootrzewnowym podaniu glukozy obserwuje się jedynie minimalny wzrost poziomu glukozy w mózgu, u myszy z glejakami po wywołaniu hiperglikemii odnotowano 2.5-krotny wzrost stężenia glukozy w obrębie guza, a wysokie stężenie glukozy w glioblastoma mogłoby dostarczyć dodatkowego substratu dla metabolizmu glikolitycznego i wspierać niekontrolowany wzrost guza[7].

Jednocześnie metabolizm nowotworu wykazuje elastyczność. Przegląd mechanistyczny wskazuje, że fruktoza może służyć jako alternatywne źródło węgla wykorzystywane przez komórki nowotworowe do utrzymania metabolizmu; metabolity fruktozy mogą wchodzić w szlak glikolizy i omijać phosphofructokinase, co potencjalnie ułatwia powstawanie i rozwój nowotworu[20]. Ta plastyczność sugeruje, że samo ograniczenie ekspozycji na glukozę może nienastawić nowotworów na brak wszystkich użytecznych źródeł węgla, nie podważa to jednak dowodów na to, że hiperglikemia i wysoka dostępność glukozy mogą sprzyjać glikolizie i szlakom powiązanym z nowotworzeniem[8, 20].

Sygnalizacja insulinowa i IGF

W jednym z protokołów żywienia onkologicznego posiłki bogate w węglowodany powiązano ze wzrostem poziomu insuliny i IGF-1: opisano, że wysoki poziom insuliny i IGF-1, wynikający z przewlekłego spożywania bogatych w węglowodany posiłków diety zachodniej, bezpośrednio promuje proliferację komórek nowotworowych poprzez szlak sygnalizacyjny insuliny/IGF-1[2]. W klinicznych i mechanistycznych dyskusjach na temat raka piersi sugeruje się, że hiperglikemia wpływa na progresję i wyniki leczenia poprzez szlaki zależne od wysokiego poziomu insuliny/IGF, hormonów płciowych i markerów stanu zapalnego, a hiperinsulinemia jest jednoznacznie opisywana jako czynnik zwiększający proliferację i przeżywalność komórek[6].

Sama insulina jest przedstawiana jako mitogenny czynnik wzrostu. W syntezie dotyczącej glioblastoma insulinę opisuje się jako członka rodziny czynników wzrostu, który podobnie jak IGF-1/2 może promować proliferację nowotworu; przytacza się badania in vivo wykazujące, że wysoki poziom insuliny nasila proliferację komórek raka jelita grubego i piersi poprzez receptory znajdujące się na nowotworach[7]. Synteza metaanalityczna dotycząca nowotworów współistniejących z cukrzycą sugeruje ponadto, że podwyższone stężenie insuliny krążącej może promować karcynogenezę bezpośrednio poprzez stymulację sygnalizacji receptorów insulinowych oraz pośrednio poprzez hamowanie białek wiążących IGF typu 1 i 3, zwiększając biodostępność IGF-1 dla jego receptorów[21].

Na poziomie szlaku, wiązanie ligandów insuliny/IGF rekrutuje substraty receptora insuliny (IRS 1–4) i aktywuje sygnalizację PI3K oraz MAPK; aktywacja Akt na dalszym etapie napędza sygnalizację mTOR, syntezę białek, wzrost komórek i przygotowanie do mitozy — zdarzenia sprzyjające wzrostowi nowotworu[9]. Sygnalizacja insuliny i IGF-I aktywuje również Akt, który fosforyluje TSC-2 i znosi hamowanie mTOR, podczas gdy stres energetyczny może aktywować AMPK, co zapobiega produkcji białek niezbędnych do wzrostu i proliferacji komórek[9]. Kolejną obawą mechanistyczną jest koncepcja „pamięci” hiperglikemicznej: po ekspozycji komórek nowotworowych na warunki hiperglikemii, podgrupa szlaków onkogennych może pozostać trwale aktywowana nawet po normalizacji parametrów, ze zwiększeniem aktywności szlaku Nrg1-HER3 w nowotworach pochodzących od pacjentów/gryzoni z hiperglikemią i szybszym wzrostem nawet w warunkach euglikemii[10].

Wreszcie, zestaw danych zawiera bezpośrednie dowody na to, że modyfikacja rodzaju węglowodanów w ONS może doraźnie zmniejszyć ekspozycję na insulinę. W randomizowanym badaniu naprzemiennym oceniającym ONS, w którym oporna maltodekstryna z tapioki zastąpiła część standardowej maltodekstryny z tapioki, szczytowe stężenie insuliny spadło z 61.30 ± 12.14 μIU/mL (wersja oryginalna) do 42.74 ± 10.24 μIU/mL (wyższa zawartość opornej maltodekstryny), a AUC insuliny w ciągu 180 minut zmniejszyło się z 3470.12 ± 531.86 do 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, co odpowiada redukcji o 33.12% (p = 0.039)[22]. Choć nie jest to badanie dotyczące punktów końcowych w onkologii, pokazuje ono, że projektowanie składu preparatu może istotnie modyfikować dynamikę insuliny, co ma istotne znaczenie w kontekście przypisywanej sygnalizacji insulinowej/IGF roli w promowaniu rozwoju nowotworu[2, 6, 7, 9].

Hiperglikemia a rokowanie

W wielu kohortach obserwacyjnych uwzględnionych w zestawie danych większa ekspozycja na glukozę wiąże się z gorszymi wynikami przeżywalności w chorobie nowotworowej, choć zależność ta nie jest jednolita dla wszystkich nowotworów i kohort. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi poddawanych paliatywnej chemioterapii średnie stężenie glukozy >130 mg/dL w trakcie leczenia wiązało się z krótszym przeżyciem całkowitym (27.0 vs 12.0 miesiąca; P = 0.023), a średnie stężenie glukozy >130 mg/dL było niezależnym czynnikiem predykcyjnym gorszego przeżycia (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. W wynikach analizy podgrup z tej samej kohorty pacjentki bez cukrzycy, w porównaniu z pacjentkami z cukrzycą i hiperglikemią (średnie stężenie glukozy na czczo >130 mg/dL), charakteryzowały się dłuższym przeżyciem całkowitym (36.0 vs 12.0 miesiąca; P = 0.003), a wśród pacjentek z cukrzycą „prawidłowa kontrola metaboliczna” (średnie stężenie glukozy na czczo <130 mg/dL) wiązała się z lepszym przeżyciem całkowitym w porównaniu z hiperglikemią (nie osiągnięto mediany przeżycia całkowitego vs 12.0 miesiąca; P = 0.01)[6].

W nowo zdiagnozowanym glioblastoma wyższa średnia ważona czasem glikemia wiązała się ze stopniowo krótszą medianą przeżycia w poszczególnych kwartylach (14.5 miesiąca w najniższym kwartylu vs 9.1 miesiąca w najwyższym kwartylu), a skorygowane współczynniki hazardu rosły w kolejnych kwartylach, osiągając wartość 1.57 (95% CI 1.02–2.40) w najwyższym kwartylu (P = 0.041 dla trendu)[7]. Ponadto przy każdym wzroście średniej ważonej czasem glikemii o 10 mg/dL ryzyko zgonu wzrastało (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), przy czym analizy wrażliwości były zasadniczo zgodne z tą zależnością[7]. Infekcja wykazywała tendencję do powiązania ze średnim stężeniem glukozy (OR 1.06 na 10 mg/dL; P = 0.09), jednak skorygowanie o infekcję nie eliminowało powiązania między stężeniem glukozy a przeżywalnością (skorygowany HR 1.03 na 10 mg/dL; P = 0.035)[7].

Dane przedkliniczne uzyskane na myszach z wszczepionym nowotworem wykazują spójność kierunkową z tymi powiązaniami klinicznymi. U myszy z nowotworem colon-26, służących jako modele hiperglikemii, gdy stężenie glukozy przekraczało 300 mg/dL, przeżywalność była istotnie krótsza u myszy z hiperglikemią, a wskaźnik zahamowania wzrostu guza w wyniku chemioterapii FOLFOX był osłabiony w warunkach hiperglikemii (np. 48% vs 28% w dniu 7; 53% vs 14% w dniu 21 u myszy z grupy kontrolnej vs myszy z hiperglikemią)[23]. Szersza synteza cytowana w zestawie danych przytacza metaanalizę ośmiu badań obejmujących łącznie 4,342 pacjentów, w której hiperglikemia wiązała się z niekorzystnym przeżyciem wolnym od choroby oraz przeżyciem całkowitym[8].

Istnieją jednak również wyniki negatywne. W kohorcie pacjentów z metastatycznym rakiem jelita grubego mediana przeżycia całkowitego w poszczególnych kwartylach średniego stężenia glukozy (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 miesiąca) nie różniła się istotnie (p = 0.643)[24]. Łącznie wzorzec ten przemawia za ostrożną, ale klinicznie istotną interpretacją: hiperglikemia jest często, choć nie powszechnie, powiązana z gorszymi wynikami leczenia, a siła tego związku może zależeć od typu nowotworu, kontekstu terapeutycznego, współistniejącej cukrzycy oraz innych czynników, których nie można w pełni rozstrzygnąć na podstawie dostępnego zbioru danych[6–8, 24].

Indeks glikemiczny i ładunek glikemiczny

Dane epidemiologiczne łączące dietetyczny indeks glikemiczny (GI) i ładunek glikemiczny (GL) z ryzykiem zachorowania na nowotwór sugerują umiarkowane zależności zależne od lokalizacji nowotworu. W metaanalizie ryzyko względne raka piersi było bliskie jedności zarówno dla GI, jak i GL (np. dla GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), podczas gdy rak endometrium wykazał wartości na granicy istotności statystycznej (dla GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. W przypadku raka jelita grubego GI wiązał się ze zwiększonym ryzykiem (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), podczas gdy GL nie wykazał istotnego powiązania (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), a rak trzustki nie wykazał związku z GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) w cytowanej analizie[25].

W osobnej metaanalizie 36 prospektywnych badań kohortowych, obejmujących 60,811 przypadków nowotworów związanych z cukrzycą, wyciągnięto wniosek, że powiązania między dietami o silnej odpowiedzi glikemicznej a ryzykiem nowotworów związanych z cukrzycą były „umiarkowane do słabych”, ze skumulowanym RR wynoszącym 1.07 (95% CI 1.04–1.11) dla GI oraz 1.02 (95% CI 0.96–1.08) dla GL przy porównaniu najwyższych i najniższych kategorii[21]. Wyniki dla konkretnych lokalizacji w tej analizie wykazały istotne powiązania GI z rakiem piersi (RR 1.06) i rakiem jelita grubego (RR 1.08) oraz GL z rakiem endometrium (RR 1.21), podczas gdy GL nie był istotnie powiązany z rakiem jelita grubego (RR 0.99), a ponadto odnotowano dowody na błąd publikacji (P < 0.03)[21]. Dane te sugerują, że chociaż GI/GL mogą odzwierciedlać istotną ekspozycję metaboliczną na poziomie populacji, powiązania z zapadalnością na nowotwory są ogólnie niewielkie i różnią się w zależności od lokalizacji, co podkreśla potrzebę odróżnienia epidemiologii zapobiegania nowotworom od metabolicznego prowadzenia pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą nowotworową w trakcie leczenia[21].

Stan zapalny i stres metaboliczny

Stan zapalny nie jest jedynie chorobą współistniejącą w kacheksji nowotworowej; jest on włączony w kryteria diagnostyczne (np. podwyższone stężenie CRP) i powiązany mechanistycznie poprzez cytokiny. Kacheksja wiąże się ze zwiększonym stężeniem cytokin zapalnych i jest przyspieszana przez sygnalizację zapalną, przy czym TNF-α, IL-6, IL-1 i interferon-γ są opisywane jako czynniki mogące wywoływać kacheksję[1]. Jest to istotne klinicznie, ponieważ kacheksja wiąże się również z opornością na insulinę i zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, co oznacza, że stan zapalny oraz stan glukozowo-insulinowy są ze sobą ściśle powiązane właśnie u tych pacjentów, którzy najczęściej otrzymują preparaty wysokokaloryczne[1].

W obrębie zestawu danych konstrukty „dietetycznego stanu zapalnego” — określające ogólny potencjał prozapalny wzorców żywieniowych — są powiązane z wynikami leczenia po diagnozie nowotworu. W raku jelita grubego w stopniu III wysoce prozapalny wzorzec diety (wysoki wskaźnik EDIP) wiązał się z wyższym o 87% ryzykiem zgonu w porównaniu z wzorcem wysoce przeciwzapalnym, podczas gdy przeżycie wolne od choroby nie różniło się istotnie[15]. W analizie indeksu zapalnego diety po diagnozie u kobiet stosujących bardziej prozapalną dietę po rozpoznaniu nowotworu odnotowano wyższą śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), a po uwzględnieniu diety i suplementów wynik wskazujący na potencjał prozapalny wiązał się ze znacznie wyższą śmiertelnością ogólną (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Te sygnały obserwacyjne nie wskazują jednoznacznie na „cukier” jako czynnik przyczynowy, wspierają jednak kliniczne założenie, że jakość diety — w szczególności jej profil zapalny — ma znaczenie dla wyników leczenia wykraczające poza sam bilans kaloryczny[15, 16].

Węższy mechanistyczny pomost między wysoką ekspozycją na cukier a stanem zapalnym pojawia się w przykładzie przedklinicznym: wodny ekstrakt z Lycium ruthenicum Murray złagodził neurostan zapalny i deficyty poznawcze wywołane dietą bogatą w fruktozę, co wskazuje na mechanizm osi jelito–wątroba–mózg w modelach stanu zapalnego wywołanego dietą[20]. Choć przykład ten nie dotyczy wyłącznie onkologii, ilustruje on, że wzorce żywieniowe o wysokiej zawartości fruktozy mogą wywoływać fenotypy zapalne, które w układach doświadczalnych można modyfikować za pomocą biologicznie aktywnych składników diety, co ma znaczenie dla koncepcji projektowania diety przeciwzapalnej w onkologicznej opiece wspierającej[20].

Jatrogenna dysglikemia w żywieniu dojelitowym

Zbiór danych dostarcza bezpośrednich dowodów na to, że rozkład makroskładników w diecie dojelitowej wpływa na odpowiedź glikemiczną. U szczurów z hiperglikemią indukowaną deksametazonem, roztwór dojelitowy zawierający 50% tłuszczu i 26% węglowodanów zmniejszał poaplikacyjny wzrost stężenia glukozy we krwi w porównaniu z preparatem zawierającym 20% tłuszczu i 64% węglowodanów[12]. U pacjentów bez cukrzycy otrzymujących żywienie do jelita czczego przez jejunostomię, preparat o ograniczonej zawartości węglowodanów i wysokiej zawartości jednonienasyconych kwasów tłuszczowych zmniejszał obciążenie hipoglikemią reaktywną (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) oraz zwiększał minimalne stężenie glukozy (78.4 vs 61.8 mg/dL) w porównaniu z grupą kontrolną[11].

Chociaż hipoglikemia reaktywna nie jest tożsama z hiperglikemią, wyniki te wskazują na kluczową kwestię o bezpośrednim znaczeniu klinicznym: modyfikacja profilu makroskładników w dietach dojelitowych może w istotny sposób zmieniać dynamikę glikemii, a żywienie o wyższej zawartości węglowodanów może prawdopodobnie nasilać dysglikemię w stanach stresu metabolicznego[11, 12]. Biorąc pod uwagę dowody z badań obserwacyjnych, że większa średnia ekspozycja na glukozę podczas leczenia onkologicznego wiąże się z gorszym przeżyciem w wielu kohortach, konsekwencje glikemiczne składu preparatu stają się kwestią medyczną, a nie wyłącznie żywieniową czy logistyczną[6, 7].

Paradoks kacheksji

Kacheksja jest często traktowana klinicznie jako stan deficytu kalorycznego, jednak dane źródłowe podkreślają, że jej patogeneza obejmuje komponenty metaboliczne i zapalne. Główne zaburzenia metabolizmu węglowodanów w kacheksji obejmują nasiloną glukoneogenezę z wykorzystaniem aminokwasów i kwasu mlekowego wraz z opornością na insulinę, przy czym nasilona glukoneogeneza w połączeniu z obwodową insulinoopornością zmniejsza zużycie glukozy w mięśniach i przyczynia się do zaniku mięśni[1]. Kacheksja jest przyspieszana przez cytokiny zapalne, a określone cytokiny (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) są opisywane jako wywołujące kacheksję[1]. Tym samym stan metaboliczny w kacheksji obejmuje zarówno upośledzone zużycie glukozy w mięśniach, jak i aktywację zapalną[1].

Tworzy to paradoks w przypadku wsparcia żywieniowego o wysokim indeksie glikemicznym. Jeśli u pacjenta z kacheksją występuje insulinooporność i zmniejszone zużycie glukozy w mięśniach, wówczas dostarczanie dużych ładunków węglowodanów może preferencyjnie prowadzić do hiperglikemii i hiperinsulinemii, zamiast do efektywnego wykorzystania substratów anabolicznych przez mięśnie szkieletowe, jednocześnie nakładając się na opisane wcześniej, sprzyjające nowotworom szlaki glukozowo-insulinowe[1, 2, 6, 8]. Baza danych nie zawiera bezpośrednich badań klinicznych wykazujących, że bogatowęglowodanowe ONS pogarszają wyniki leczenia kacheksji, dlatego pozostaje to obawą uzasadnioną mechanistycznie, a no nie udowodnionym związkiem przyczynowo-skutkowym[1, 2, 8]. Niemniej jednak logika ta jest spójna klinicznie, biorąc pod uwagę, że kacheksji u około połowy pacjentów nie da się wytłumaczyć samym deficytem energetycznym, a towarzyszą jej zmiany metaboliczne i insulinooporność[1, 2].

Dowody dotyczące interwencji w kacheksji i niedożywieniu sugerują również, że korzyści ze wsparcia żywieniowego nie są uniwersalne dla wszystkich punktów końcowych. W przeglądzie systematycznym 28 badań wskaźniki stanu zapalnego i funkcji układu odpornościowego (szczególnie infekcje, powikłania, stężenie CRP w osoczu oraz poziom cytokin w surowicy) uległy poprawie w 65% wybranych badań, podczas gdy wskaźniki stanu odżywienia, jakość życia oraz czas pobytu w szpitalu poprawiły się w około 40% badań[1]. W 12-tygodniowym badaniu z randomizacją, porównującym dwa wysokokaloryczne i wysokobiałkowe suplementy doustne u pacjentów onkologicznych z utratą masy ciała, zmiany biochemiczne u wszystkich pacjentów były ograniczone: stężenie prealbuminy wzrosło (p < 0.05), a CRP spadło (p < 0.05), przy czym HDL wykazywał tendencję wzrostową (p = 0.06)[26]. Dane te wspierają tezę, że interwencje żywieniowe mogą w niektórych przypadkach częściowo łagodzić markery stanu zapalnego, ale podkreślają również, że kwestia „właściwych kalorii” pozostaje otwarta – szczególnie w przypadku pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi, u których ekspozycja na glukozę może mieć znaczenie zarówno dla biologii gospodarza, jak i nowotworu[1, 6, 26].

Dowody dotyczące alternatyw przeciwzapalnych i niskoglikemicznych

Analizowany zbiór danych obejmuje kilka klas „alternatyw”, od modyfikacji makroskładników w recepturach do żywienia dojelitowego i modyfikacji rodzajów węglowodanów, po interwencje oparte na pełnej diecie oraz dowody dotyczące modeli żywieniowych wiążących diety przeciwzapalne z korzystniejszymi parametrami przeżywalności. Niemniej jednak siła dowodów różni się w zależności od rodzaju interwencji: wpływ modyfikacji makroskładników na glikemię wykazano bezpośrednio, podczas gdy ostateczne onkologiczne punkty końcowe (odpowiedź na leczenie, przeżycie wolne od progresji choroby, przeżycie całkowite) dla konkretnych niskoglikemicznych produktów żywnościowych specjalnego przeznaczenia medycznego nie zostały bezpośrednio ustalone w dostarczonych źródłach[6, 8, 11, 12].

Receptury niskowęglowodanowe i ukierunkowane na kontrolę glikemii

Praktycznym, popartym dowodami podejściem alternatywnym w analizowanym zbiorze danych jest zmiana bilansu makroskładników odżywczych w kierunku wyższej zawartości tłuszczu i niższej zawartości węglowodanów w celu złagodzenia dysglikemii. U szczurów z hiperglikemią roztwór do żywienia dojelitowego o składzie 50% tłuszczu/26% węglowodanów obniżał poposiłkowy wzrost stężenia glukozy w porównaniu z preparatem o składzie 20% tłuszczu/64% węglowodanów[12]. U pacjentów bez cukrzycy, żywionych do jelita czczego, formuła z ograniczeniem węglowodanów i wysoką zawartością jednonienasyconych kwasów tłuszczowych zmniejszyła AUC reaktywnej hipoglikemii i zwiększyła minimalne stężenie glukozy w porównaniu z żywieniem kontrolnym[11]. Dowodzi to łącznie, że dysglikemia jest, przynajmniej częściowo, modyfikowalną zmienną jatrogenną, na którą można wpływać poprzez odpowiednie projektowanie składu preparatów[11, 12].

Drugim elementem optymalizacji składu jest jakość węglowodanów, a nie ich całkowita ilość. W badaniu nad substytucją maltodekstryny opornej proporcje makroskładników węglowodanowych w poszczególnych formułach utrzymywano na stałym poziomie (węglowodany:białko:tłuszcz 52:16:32), lecz źródło węglowodanów zmieniono z maltodekstryny z tapioki i sacharozy na zwiększony udział maltodekstryny opornej. Zmiana ta znacząco obniżyła szczytowe stężenia insuliny oraz AUC (np. spadek AUC dla insuliny o 33.12% w przypadku formuły o wyższym stopniu substytucji)[22]. Wskazuje to, że nawet bez zmniejszania całkowitej masy węglowodanów, przejście na wolniej strawne/funkcjonalne rodzaje węglowodanów może zmniejszyć ekspozycję na insulinę, co ma istotne znaczenie ze względu na przypisywaną sygnalizacji insulinowej/IGF rolę w promowaniu rozwoju nowotworów[6, 7, 9, 22].

Protokół dedykowany onkologii wprost uzasadnia również opracowanie wysokoenergetycznych i niskowęglowodanowych doustnych suplementów pokarmowych (ONS) dostosowanych do potrzeb pacjentów onkologicznych z niedożywieniem. Formuła ta opisywana jest jako bogata w składniki immunożywieniowe i zakłada się, że poprawi ona przestrzeganie zaleceń oraz skuteczność w porównaniu z bardziej ogólnymi zaleceniami dotyczącymi ONS w niedożywieniu związanym z chorobą[2]. Choć fragment ten nie dostarcza danych dotyczących wyników, istnienie tego protokołu potwierdza kliniczne uzasadnienie i wykonalność celowego obniżania zawartości węglowodanów w formułach onkologicznych jako zasady projektowej wymagającej weryfikacji w badaniach klinicznych[2].

Przeciwzapalne modele żywieniowe

Dowody dotyczące modeli żywieniowych w tym zbiorze danych potwierdzają kliniczne znaczenie przeciwzapalnych nawyków żywieniowych po rozpoznaniu choroby nowotworowej. W raku jelita grubego w stopniu III diety charakteryzujące się silnym profilem prozapalnym wiązały się z o 87% wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu z dietami o silnym profilu przeciwzapalnym, choć przeżycie wolne od choroby nie różniło się istotnie[15]. Analizy dietetycznego indeksu stanów zapalnych po diagnozie wykazują podobnie wzrost śmiertelności z dowolnej przyczyny w przypadku bardziej prozapalnych modeli żywieniowych, w tym HR wynoszący 1.18 (Q4:Q1) dla punktacji uwzględniającej wyłącznie żywność oraz 1.63 przy uwzględnieniu diety i suplementów[16].

Zbiór danych obejmuje również badanie z randomizacją dotyczące diety opartej na pełnowartościowych produktach roślinnych (whole-food, plant-based) u kobiet z przerzutowym rakiem piersi (stadium 4), wykazujące zmiany biomarkerów zgodne ze zmniejszeniem stanu zapalnego i sygnalizacji związanej z nowotworem. Uczestniczki zostały przydzielone losowo do grupy stosującej interwencję dietetyczną opartą na pełnowartościowych produktach roślinnych (n = 20) lub do grupy standardowej opieki (n = 10) na okres 8 tygodni; poziom TNF-α uległ istotnemu obniżeniu do 8. tygodnia (P < .05), poziom leptyny obniżył się w 4. i 8. tygodniu (P < .001), a markery nowotworowe CA15-3 i VEGF-C uległy obniżeniu do 8. tygodnia (w obu przypadkach P < .05). Autorzy sformułowali wniosek, że dieta ta wiązała się z redukcją markerów zapalnych i nowotworowych, co sugeruje potencjał do zmniejszania stanu zapalnego i spowalniania progresji choroby[14]. Choć badanie to jest krótkoterminowe i koncentruje się na biomarkerach, udowadnia ono, że interwencje w zakresie modeli żywieniowych są wykonalne i mogą w mierzalny sposób zmieniać markery stanu zapalnego istotne dla biologii nowotworów[14].

Dowody o dłuższym horyzoncie czasowym u pacjentów, którzy przeżyli chorobę nowotworową, pochodzą z podsumowania prospektywnego badania kohortowego. Wskazuje ono, że większe przestrzeganie planetarnej diety zdrowotnej (planetary health diet) wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności ogólnej oraz umieralności z powodu nowotworów u ozdrowieńców, a także korelowało z niższym poziomem ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Jako mechanizm wskazano fakt, że stan zapalny może ułatwiać proliferację komórek nowotworowych oraz angiogenezę[17]. Łącznie te dane obserwacyjne oraz wyniki badań klinicznych wspierają zmianę podejścia w żywieniu onkologicznym – od koncentracji na „samych kaloriach” do uwzględnienia „potencjału zapalnego diety i kontekstu metabolicznego”, nawet jeśli wnioskowanie przyczynowo-skutkowe pozostaje ograniczone dla wielu punktów końcowych[14–16].

Kwasy tłuszczowe omega-3 i polifenole

W piśmiennictwie dotyczącym ONS oraz formuł do żywienia dojelitowego, streszczonym w zbiorze danych, kwasy tłuszczowe omega-3 (zwłaszcza EPA i DHA) pojawiają się często jako dodatkowe składniki funkcjonalne. W przeglądzie systematycznym 28 badań w 19 badaniach (68%) stosowano ONS zawierające kwasy tłuszczowe n-3 lub olej rybi, a 9 badań wskazywało na tłumienie odpowiedzi zapalnej[1]. Protokół badania klinicznego wskazuje na poziomie mechanistycznym, że EPA może zmniejszać stan zapalny i wykazuje potencjał do modulowania stanu odżywienia/składu ciała, a dieta bogata w kwasy tłuszczowe omega-3 wpływałaby ujemnie na kaskadę zapalną[2]. Opisowa analiza preparatów wskazuje, że zawartość EPA+DHA stwierdzono w 46% standardowych formuł (n = 29), a 45.5% specjalistycznych formuł dietetycznych miało dodatek EPA i DHA. Co istotne, we wspomnianej analizie wszystkie preparaty przeznaczone dla pacjentów onkologicznych i chirurgicznych zawierały dodatek EPA i DHA, podczas gdy nie zawierał ich żaden z preparatów przeznaczonych dla pacjentów z chorobami nerek lub płuc[3]. Przykład etykiety konkretnego ONS onkologicznego podaje zawartość EPA i DHA na 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), co ilustruje możliwość dostarczania klinicznie istotnych dawek omega-3 za pośrednictwem żywności medycznej[4].

W przypadku polifenoli analizowany zbiór danych dostarcza głównie stwierdzeń o charakterze mechanistycznym, a nie ilościowych klinicznych wyników onkologicznych. W przeglądzie mechanistycznym zauważono, że resweratrol jest opisywany jako związek naśladujący restrykcję kaloryczną, który hamuje proliferację komórek i angiogenezę nowotworu poprzez nasilanie mechanizmów nadzoru immunologicznego, a także może funkcjonować jako immunomodulator i czynnik uwrażliwiający na chemioterapię, poprawiający efekty immunoterapii opartej na IL-2 w czerniaku i neuroblastoma, jednak w wyciągu nie podano ilościowych wskaźników wielkości efektu[8]. Biorąc pod uwagę to ograniczenie, polifenole można omawiać jako biologicznie prawdopodobne składniki uzupełniające, jednak obecny zbiór danych nie pozwala na formułowanie twierdzeń dotyczących klinicznych punktów końcowych u pacjentów onkologicznych otrzymujących żywienie medyczne wzbogacone polifenolami[8].

Założenia projektowe kompatybilnej metabolicznie żywności medycznej w onkologii

Poparta naukowo koncepcja, ograniczona do danych bezpośrednio potwierdzonych w zbiorze danych, opiera się na czterech filarach projektowych: (i) obniżeniu wpływu glikemicznego poprzez zmniejszenie udziału procentowego węglowodanów i/lub zmianę rodzaju węglowodanów, (ii) zwiększeniu energii pochodzącej z tłuszczów — w szczególności tłuszczów jednonienasyconych w co najmniej niektórych kontekstach, (iii) włączeniu źródeł błonnika, które mogą spowalniać wchłanianie i modulować odpowiedź glikemiczną, oraz (iv) rozważeniu dodatku kwasów omega-3 jako powszechnego przeciwzapalnego składnika funkcjonalnego stosowanego w preparatach onkologicznych.

Po pierwsze, obniżenie zawartości węglowodanów i zwiększenie zawartości tłuszczu może łagodzić wahania glikemii w modelach hiperglikemicznych, co wykazano na podstawie mniejszych poaplikacyjnych wzrostów stężenia glukozy przy zastosowaniu diety zawierającej 50% tłuszczu / 26% węglowodanów w porównaniu z 20% tłuszczu / 64% węglowodanów u szczurów z hiperglikemią indukowaną dexamethasone[12]. Dane dotyczące żywienia ludzi bezpośrednio do jelita czczego w podobny sposób potwierdzają, że ograniczenie węglowodanów przy wysokiej zawartości tłuszczów jednonienasyconych może poprawić stabilność glikemii, zmniejszając obciążenie hipoglikemią reaktywną i zwiększając minimalne wartości glukozy w porównaniu z żywieniem kontrolnym[11]. Po drugie, zmiana rodzaju węglowodanów na maltodekstrynę oporną może obniżyć szczytowe stężenia insuliny i całkowitą ekspozycję na insulinę bez zmiany stosunku makroskładników (52:16:32), co wskazuje, że jakość węglowodanów stanowi realny cel w modulacji metabolicznej[22].

Po trzecie, analizy składu diet dojelitowych pokazują, że źródła węglowodanów często obejmują maltodekstrynę i syrop kukurydziany obok węglowodanów o charakterze prebiotyków, takich jak fruktooligosacharydy i inulina, oraz że 46% specjalistycznych diet przeznaczonych do podawania przez zgłębnik zawierało błonnik rozpuszczalny z polisacharydów nieskrobiowych (w tym inulinę, gumę guar, owies i FOS), wraz z błonkiem nierozpuszczalnym ze skrobi opornej i ligniny[3]. Choć nie dowodzi to korzyści klinicznych w zakresie wyników onkologicznych, pokazuje, że dodatek błonnika jest powszechny i technicznie wykonalny w projektowaniu receptur oraz stanowi racjonalne narzędzie do modulacji glikemii i czynności jelit w granicach ograniczeń technologicznych receptury[3].

Po czwarte, dodatek kwasów omega-3 jest szeroko stosowany w recepturach i badaniach klinicznych związanych z onkologią: 68% ONS w przeglądzie 28 badań zawierało kwasy tłuszczowe n-3 lub olej rybi, a wszystkie preparaty onkologiczne/chirurgiczne w analizie europejskiej zawierały EPA/DHA, co potwierdza, że kwasy omega-3 stanowią praktyczny, przeciwzapalny wybór projektowy w medycznym żywieniu onkologicznym[1, 3]. Uzasadnienie mechanistyczne zostało wprost przedstawione w protokołach badań, w których wskazano, że EPA może łagodzić stany zapalne, a diety bogate w kwasy omega-3 negatywnie modulują kaskady zapalne[2].

Ponieważ zbiór danych nie dostarcza bezpośrednich porównawczych wyników onkologicznych dla żywności medycznej o „niskim indeksie glikemicznym” w stosunku do „standardowej żywności o wysokim indeksie glikemicznym”, przedstawioną koncepcję należy interpretować jako racjonalną hipotezę projektową opartą na dowodach, a nie jako sprawdzony standard opieki[2, 11, 12]. Najbardziej uzasadnionym zaleceniem jest traktowanie tych wyborów składu jako potencjalnych interwencji wymagających przetestowania, a nie jako ustalonej terapii, w szczególności u pacjentów z udokumentowaną hiperglikemią lub insulinoopornością, u których dowody obserwacyjne łączą ekspozycję na glukozę z gorszymi wynikami leczenia[6–8].

Dlaczego status quo się utrzymuje

W dostarczonym materiale dowodowym bezpośrednie analizy zachęt ekonomicznych, kosztów wytwarzania lub bezwładności regulacyjnej są niedostępne, dlatego na podstawie samych tych źródeł nie można formułować kategorycznych twierdzeń o tym, „dlaczego” dominują preparaty o wysokiej zawartości węglowodanów[3, 18]. Niemniej jednak, zbiór danych dokumentuje kilka praktycznych czynników, które w prawdopodobny sposób kształtują decyzje dotyczące składu preparatów.

1. Węglowodany są wprost opisywane jako największe źródło energii w preparatach do żywienia dojelitowego oraz jako „główne źródło energii” w postaci polisacharydów i glukozy w opisach składu, co odzwierciedla powszechną architekturę receptury, a nie wyjątkową, niszową koncepcję produktu[3].
2. Materiały edukacyjne wskazują, że cukry proste (sacharoza i glukoza) poprawiają smakowitość suplementów doustnych, co stanowi istotny aspekt praktyczny u pacjentów z osłabionym apetytem i zaburzeniami smaku, pomimo że zwiększa to osmolalność[18].
3. Szerokie stosowanie maltodekstryn i innych polimerów glukozy jako źródeł węglowodanów we wsparciu żywieniowym jest opisywane jako powszechna praktyka, co potwierdza, że składniki oparte na szybko przyswajalnych węglowodanach są na stałe wpisane w standardowy zestaw narzędzi recepturowych[18].
4. Wreszcie, kliniczna konieczność szybkiego dostarczenia kalorii i białka pacjentom z wyniszczeniem jest ogromna, biorąc pod uwagę rozpowszechnienie tego zespołu i jego wpływ na śmiertelność, a także fakt, że kacheksja wiąże się z przewlekłym ujemnym bilansem energetyczno-białkowym[1, 2]. W tych okolicznościach preparaty z przewagą węglowodanów mogą nadal dominować, ponieważ są dobrze znane, powszechnie dostępne oraz opracowane tak, aby były smaczne i gęste energetycznie, nawet jeśli metaboliczne i onkologiczne implikacje ładunku glikemicznego pozostają nie w pełni wyjaśnione w badaniach ukierunkowanych na ocenę wyników klinicznych w obrębie dostarczonego zbioru danych[1, 2, 8, 18].

Wnioski i rekomendacje

Dostępne dane potwierdzają uzasadnione obawy kliniczne: standardowe ONS i komercyjne diety dojelitowe powszechnie wykorzystują węglowodany jako główne źródło energii, często w postaci maltodekstryny i innych węglowodanów podnoszących stężenie glukozy, a przykłady etykiet wskazują na udział energii z węglowodanów na poziomie około ~45–47% energii, przy znacznej zawartości cukru w objętości porcji[3–5]. Jednocześnie założenia mechanistyczne łączą wysoką dostępność glukozy i hiperglikemię ze wzmożoną glikolizą (biologia Warburga), wyższą ekspresją enzymów glikolitycznych oraz sygnalizacją sprzyjającą rozwojowi nowotworów, podczas gdy sygnalizacja insuliny/IGF-1 jest mechanistycznie powiązana z proliferacją, przeżywalnością i programami wzrostu stymulowanymi przez mTOR[2, 6, 8, 9]. W ujęciu klinicznym hiperglikemia jest wielokrotnie powiązana z gorszymi wskaźnikami przeżywalności w określonych kohortach i warunkach onkologicznych, w tym w zaawansowanym raku piersi i glejaku, co potwierdza metaanaliza obejmująca osiem badań, choć w co najmniej jednej kohorcie chorych na przerzutowego raka jelita grubego odnotowano wyniki neutralne[6–8, 24].

W przypadku kacheksji główny paradoks polega na tym, że pacjenci, którzy najczęściej wymagają wsparcia w postaci wysokokalorycznych diet, to jednocześnie osoby charakteryzujące się insulinoopornością, nasiloną glukoneogenezą, aktywacją cytokin zapalnych oraz nieprawidłowymi parametrami biochemicznymi stanu zapalnego (w tym podwyższonym stężeniem CRP)[1]. U takich pacjentów „podaż kalorii” i „zgodność metaboliczna” powinny być traktowane jako dwa komplementarne cele kliniczne, a nie wykluczające się filozofie, ponieważ sam deficyt energetyczny nie wyjaśnia patogenezy kacheksji u około połowy chorych, a zaburzenia metaboliczne odgrywają tu kluczową rolę[2].

W oparciu o przedstawione dowody, najbardziej praktyczne i poparte dowodami naukowymi rekomendacje to:

• Klinicyści powinni aktywnie monitorować dysglikemię (np. średnią ekspozycję na glukozę) podczas wsparcia żywieniowego u pacjentów onkologicznych, biorąc pod uwagę wykazane w badaniach kohortowych zależności między wyższym średnim stężeniem glukozy a gorszą przeżywalnością w niektórych typach nowotworów, a także udowodnioną zdolność składu makroskładników diety przemysłowej do wpływania na dynamikę glikemii[6, 7, 11, 12].
• Badacze w dziedzinie żywienia klinicznego powinni priorytetowo traktować badania z randomizacją porównujące diety dostosowane metabolicznie (o niższej zawartości węglowodanów i/lub zmodyfikowanym rodzaju węglowodanów, wyższej zawartości tłuszczu, w tym jednonienasyconych kwasów tłuszczowych, z możliwością włączenia błonnika) ze standardowymi dietami, z punktami końcowymi obejmującymi kontrolę glikemii, markery stanu zapalnego (np. CRP, cytokiny), skład ciała, wyniki funkcjonalne oraz, w miarę możliwości, przeżywalność[1, 2, 11, 12, 26].

Innowacje w recepturach diet przemysłowych powinny być traktowane jako modyfikowalna ekspozycja terapeutyczna, a nie jako stały, niezmienny produkt. Dostępne dane wykazują, że zastąpienie standardowych węglowodanów oporną maltodekstryną może zmniejszyć ekspozycję na insulinę o ~33% bez zmiany proporcji makroskładników, a roztwory dojelitowe o wyższej zawartości tłuszczu i niższej zawartości węglowodanów mogą ograniczać poposiłkowy wzrost stężenia glukozy w modelach z hiperglikemią[12, 22]. Równolegle, przeciwzapalne modele żywieniowe wydają się istotne po zdiagnozowaniu nowotworu: wskaźniki diety prozapalnej są powiązane z wyższą śmiertelnością w raku jelita grubego oraz w kohortach po diagnozie, a krótka, randomizowana interwencja oparta na nieprzetworzonej diecie roślinnej (whole-food, plant-based) w raku piersi z przerzutami wykazała istotną redukcję markerów zapalnych i nowotworowych w ciągu 8 tygodni[14–16]. Choć odkrycia te nie zastępują bezpośrednio potrzeby stosowania żywności medycznej u pacjentów niedożywionych, to jednak potwierdzają, że dążenie do odpowiedniej podaży kalorii nie powinno odbywać się bez uwzględnienia kontekstu metabolicznego i zapalnego, w jakim te kalorie są dostarczane[14, 16].