Abstract
Niedożywienie i cachexia związane z nowotworami to powszechne, poważne klinicznie zespoły charakteryzujące się nie tylko utratą masy ciała, ale także spadkiem sprawności funkcjonalnej, aktywacją zapalną i zaburzeniami metabolicznymi, w tym insulin resistance oraz zmienioną gospodarką carbohydrate [1, 2]. W rutynowej praktyce pacjenci obarczeni ryzykiem żywieniowym są często wspierani standardowymi doustnymi suplementami pokarmowymi (ONS) oraz komercyjnymi formułami do żywienia jelitowego, które dostarczają dużą część kalorii w postaci szybko przyswajalnych carbohydrate, często poprzez maltodextrin, mieszanki carbohydrate zawierające glucose i/lub dodane cukry, co znajduje odzwierciedlenie zarówno w opisach składników, jak i w rozkładzie energii makroskładników na etykietach produktów i w badaniach formuł [3–5]. Tworzy to kliniczny paradoks: stany metaboliczne powiązane z gorszymi wynikami leczenia nowotworów — hyperglycemia i hyperinsulinemia — są mechanistycznie powiązane z sygnalizacją promującą nowotwór poprzez szlaki insulin/IGF-1 oraz glikolityczny (typu Warburga) metabolizm nowotworu, podczas gdy dowody obserwacyjne w populacjach chorych na nowotwory łączą wyższą ekspozycję na glucose z krótszym przeżyciem i gorszymi wynikami [2, 6–10]. Tymczasem sama cachexia jest napędzana przez stan zapalny i insulin resistance, co sugeruje, że wsparcie żywieniowe o wysokim indeksie glikemicznym mogłoby teoretycznie zaostrzać kontekst metaboliczny towarzyszący zanikowi mięśni i spadkowi sprawności funkcjonalnej [1, 2].
Niniejszy przegląd stanowi syntezę dowodów dostępnych w dostarczonym zbiorze danych na temat (i) dominacji carbohydrate w składzie standardowych formuł, (ii) mechanistycznych i klinicznych powiązań między hyperglycemia/sygnalizacją insulin a progresją nowotworu oraz (iii) pojawiających się alternatyw o niskim indeksie glikemicznym i działaniu przeciwzapalnym, obejmujących zmodyfikowane profile makroskładników w żywieniu jelitowym, formuły zawierające błonnik oraz interwencje dietetyczne powiązane z poprawą sygnałów zapalnych lub przeżycia [3, 11–17]. Baza dowodowa jest najsilniejsza w zakresie powiązań między hyperglycemia a rokowaniem w konkretnych nowotworach oraz w zakresie wiarygodności mechanistycznej, podczas gdy bezpośrednie badania zrandomizowane dotyczące przeżycia, porównujące żywność medyczną o wysokim i niskim indeksie glikemicznym w onkologii, pozostają ograniczone w obecnym zestawie źródeł [6–8]. Praktyczną drogą naprzód jest traktowanie „adekwatności kalorycznej” i „kompatybilności metabolicznej” jako równoległych celów klinicznych oraz priorytetyzacja rygorystycznie zaprojektowanych badań nad preparatami o niższym indeksie glikemicznym, wyższej zawartości tłuszczu (w tym tłuszczów jednonienasyconych) i zawierających błonnik u metabolicznie wrażliwych pacjentów onkologicznych [11, 12].
Introduction
Cachexia nowotworowa to klinicznie zdefiniowany zespół wymagający utraty masy ciała >5% w ciągu <12 miesięcy oraz co najmniej trzech z pięciu cech: zmniejszonej siły mięśniowej, zmęczenia, anoreksji, niskiego wskaźnika beztłuszczowej masy ciała oraz nieprawidłowych parametrów biochemicznych, w tym podwyższonego C-reactive protein (CRP), anemii i niskiego stężenia albumin w surowicy [1]. Zespół ten jest powszechny — zgłaszany u maksymalnie 80% pacjentów — i wiąże się z około 20% zgonów związanych z nowotworami [1]. Co ważne, cachexia nie może być sprowadzona jedynie do „zbyt małej liczby kalorii”, ponieważ samo zmniejszone spożycie nie wyjaśnia patogenezy cachexia u około połowy pacjentów z nowotworami, a cachexia odzwierciedla przewlekły ujemny bilans energetyczny i białkowy napędzany zarówno przez ograniczone spożycie pokarmu, jak i zmiany metaboliczne [2].
W tej rzeczywistości klinicznej standardowe doustne suplementy pokarmowe (ONS) i komercyjne formuły jelitowe są powszechnie stosowane jako pragmatyczne narzędzia do uzupełniania energii i białka, gdy pacjenci nie mogą zaspokoić potrzeb poprzez zwykłe pokarmy lub wymagają żywienia przez zgłębnik [1, 3]. Problemem poruszanym w niniejszym opracowaniu nie jest samo wsparcie żywieniowe, lecz profil metaboliczny dostarczanych kalorii. W przeglądach formuł i opisach składników carbohydrate są często opisywane jako największe źródło energii w produktach do żywienia jelitowego i są powszechnie dostarczane za pośrednictwem maltodextrin i innych polimerów glucose, czasem łączonych z syropem kukurydzianym i innymi szybko dostępnymi źródłami carbohydrate [3, 18]. Przykłady etykiet ONS skierowanych do pacjentów onkologicznych podobnie wykazują udział energii z carbohydrate na poziomie ~45–47% całkowitej energii, ze znaczną zawartością „cukrów ogółem” raportowaną na porcję lub na 100 mL [4, 5].
Tworzy to prawdopodobne niedopasowanie między kontekstem metabolicznym wielu pacjentów onkologicznych — gdzie może występować insulin resistance, aktywacja zapalna i hyperglycemia — a strategią żywienia kładącą nacisk na dostarczanie szybko wchłanianych carbohydrate [1, 6]. Ponieważ hyperglycemia i hyperinsulinemia są powiązane zarówno w strukturach mechanistycznych, jak i kohortach klinicznych z biologią sprzyjającą nowotworom i gorszymi wynikami, formuły z dominacją carbohydrate budzą uzasadnione obawy medyczne, że uzupełnianie kalorii może być w niektórych przypadkach nieumyślnie proonkogenne metabolicznie, nawet jeśli poprawia krótkoterminowe dostarczanie energii [2, 6–8].
The composition problem
Standardowe produkty żywienia medycznego stosowane w onkologii i w żywieniu przez zgłębnik mogą zawierać carbohydrate jako dominujący lub główny makroskładnik, często w formach, od których oczekuje się szybkiej dostępności glucose. Europejska analiza opisowa formuł do żywienia jelitowego stwierdza, że carbohydrate „stanowią największe źródło energii w formułach jelitowych”, a źródła carbohydrate obejmują maltodextrin oraz zmienne ilości syropu kukurydzianego i innych mono-/oligosacharydów oraz polioli, w tym fructose, inulin i maltitol [3]. Powiązane stwierdzenie w tej samej analizie wskazuje, że „główne źródło energii zapewniają carbohydrate w formie polisacharydów i glucose”, podczas gdy zawartość lipidów pochodzi głównie z triglicerydów długołańcuchowych (LCT) i/lub mieszanek zawierających triglicerydy średniołańcuchowe (MCT) [3]. Materiały edukacyjne na temat wsparcia żywieniowego podobnie wymieniają powszechnie stosowane źródła carbohydrate, takie jak sucha masa syropu kukurydzianego, hydrolizowana skrobia kukurydziana, maltodextrins i inne polimery glucose, zauważając, że cukry proste (sucrose i glucose) poprawiają smakowitość suplementów doustnych, ale zwiększają osmolality [18].
Etykiety ONS w dostarczonym zbiorze danych dostarczają konkretnych przykładów ilościowych. Jeden z ONS przeznaczonych dla onkologii raportuje na 100 mL 19,1 g carbohydrate, co odpowiada 47% energii, przy wartości „Sugars” wynoszącej 13,6 g [4]. Inny produkt do żywienia doustnego wykazuje carbohydrate zapewniające 45% całkowitego spożycia energii (TEI), z określoną ilością cukrów ogółem (17,0 g na 100 g proszku; 12,6 g na porcję) i sucrose uwzględnioną wśród składników [5]. Dane te nie ustanawiają uniwersalnej frakcji carbohydrate dla wszystkich ONS i formuł jelitowych, ale dokumentują, że komercyjnie dostępna żywność medyczna może być bogata w carbohydrate i zawierać znaczne ilości cukrów, co jest istotne klinicznie biorąc pod uwagę mechanizmy i wyniki powiązane z glucose, omówione w dalszej części [4, 5].
Rozkład makroskładników różni się w zależności od kategorii formuły. W analizie europejskiej grupy formuł hiperproteinowych-normokalorycznych charakteryzowały się wyższą zawartością białka (20,7–22,9%) przy niższej zawartości carbohydrate (43,3%), podczas gdy formuły stosowane w zaburzeniach wchłaniania miały średnio 51,9% całkowitej energii z carbohydrate, a formuły chirurgiczne średnio 50,5% [3]. Taka zmienność sugeruje, że „dominacja carbohydrate” nie jest nieunikniona, ale jest na tyle powszechna — i wyraźnie opisana jako największe źródło energii w formułach jelitowych — by zasługiwać na szczególną uwagę w przypadku pacjentów onkologicznych podatnych na hyperglycemia i insulin resistance [3].
Poniższa tabela podsumowuje kluczowe przykłady ilościowe dotyczące składu i glikemii dostępne w zbiorze danych, ilustrując różnice między standardowymi etykietami a zmodyfikowanymi formułami.
Why this is a medical problem
Stawka kliniczna jest wysoka, ponieważ cachexia i niedożywienie związane z nowotworami występują w kontekstach fizjologicznych, w których gospodarka carbohydrate jest zaburzona, stan zapalny jest nasilony, a biologia nowotworu może być wrażliwa na środowisko glucose–insulin [1, 6]. W zestawie źródłowym wiele linii dowodowych wspiera te obawy:
- metaboliczne przeprogramowanie nowotworu w kierunku glikolizy i zwiększonego wychwytu glucose,
- szlaki sygnalizacyjne insulin/IGF-1 sprzyjające proliferacji i wzrostowi, oraz
- obserwacyjne dowody kliniczne wskazujące, że wyższa ekspozycja na glucose wiąże się z gorszym przeżyciem w kilku rodzajach nowotworów [2, 6–9].
Warburg biology
Jedna z syntez mechanistycznych opisuje efekt Warburga jako przesunięcie komórek nowotworowych w stronę „nieefektywnego trybu glikolitycznego”, który kieruje główny strumień składników odżywczych do glikolizy zamiast do fosforylacji oksydacyjnej w celu zaspokojenia nadmiernego zapotrzebowania na energię, co jest powszechnie uważane za cechę charakterystyczną metabolizmu nowotworowego [8]. Ta sama synteza zauważa, że komórki nowotworowe pobierają więcej glucose niż komórki zdrowe, co jest zjawiskiem wykrywalnym za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), i może to zapewniać przewagę selekcyjną w środowisku o ograniczonych zasobach odżywczych [8]. W tych ramach hyperglycemia jest pozycjonowana jako stan, który usuwa ograniczenia odżywcze poprzez uczynienie glucose „obficie dostępną”, a tym samym „promuje glikolizę w różnych komórkach nowotworowych”, w tym poprzez zwiększoną ekspresję enzymów glikolitycznych, takich jak hexokinase-II i pyruvate kinase M [8].
Dodatkowe ujęcie mechanistyczne sugeruje, że hyperglycemia może zwiększać ryzyko nowotworu i promować jego wzrost nawet niezależnie od insulin, „głównie ze względu na zależność nowotworu od glikolizy tlenowej” (generowanie ATP typu Warburga) [19]. Obserwacje przedkliniczne cytowane w literaturze dotyczącej glioblastoma dodatkowo wspierają koncepcję dostępności substratu: podczas gdy u zdrowych myszy występuje jedynie minimalny wzrost poziomu glucose w mózgu po dootrzewnowym podaniu glucose, u myszy z glejakami odnotowano 2,5-krotny wzrost poziomu glucose wewnątrz guza po wywołaniu hyperglycemia, a wysoki poziom glucose w obrębie glioblastoma może dostarczać dodatkowego substratu dla metabolizmu glikolitycznego i wspierać niekontrolowany wzrost nowotworu [7].
Jednocześnie metabolizm nowotworu jest elastyczny. Przegląd mechanistyczny stwierdza, że fructose może służyć jako alternatywne źródło węgla wykorzystywane przez komórki nowotworowe do utrzymania metabolizmu; metabolity fructose mogą wchodzić do glikolizy i omijać phosphofructokinase, potencjalnie ułatwiając tumorigenezę i rozwój [20]. Ta plastyczność sugeruje, że samo ograniczenie ekspozycji na glucose może nie pozbawić nowotworów wszystkich użytecznych źródeł węgla, ale nie podważa dowodów na to, że hyperglycemia i wysoka dostępność glucose mogą sprzyjać glikolizie i szlakom związanym z nowotworem [8, 20].
Insulin and IGF signaling
Posiłki bogate w carbohydrate są powiązane w jednym z protokołów żywienia onkologicznego z podwyższeniem poziomu insulin i IGF-1: wysokie poziomy insulin i IGF-1 wynikające z przewlekłego spożywania bogatych w carbohydrate posiłków diety zachodniej są opisywane jako bezpośrednio promujące proliferację komórek nowotworowych poprzez szlak sygnalizacyjny insulin/IGF-1 [2]. W klinicznych i mechanistycznych dyskusjach na temat raka piersi sugeruje się, że hyperglycemia wpływa na progresję i wyniki leczenia poprzez szlaki pośredniczone przez wysokie poziomy insulin/IGF, hormony płciowe i markery zapalne, a hyperinsulinemia jest wyraźnie opisywana jako czynnik zwiększający proliferację i przeżywalność komórek [6].
Sama insulin jest przedstawiana jako mitogenny czynnik wzrostu. W syntezie dotyczącej glioblastoma insulin opisuje się jako członka rodziny czynników wzrostu, który, podobnie jak IGF-1/2, może promować proliferację nowotworu; cytowane są badania in vivo wykazujące, że wysokie poziomy insulin nasilają proliferację komórek raka jelita grubego i piersi poprzez receptory znajdujące się na nowotworach [7]. Metaanalityczna synteza dotycząca nowotworów związanych z cukrzycą sugeruje ponadto, że podwyższone stężenie krążącej insulin może promować karcynogenezę bezpośrednio poprzez stymulację sygnalizacji receptora insulin oraz pośrednio poprzez hamowanie białek wiążących IGF 1 i 3, co zwiększa biodostępność IGF-1 dla jego receptorów [21].
Na poziomie szlaków sygnałowych wiązanie ligandów insulin/IGF angażuje substraty receptora insulin (IRS 1–4) i aktywuje sygnalizację PI3K oraz MAPK; zaangażowanie Akt w dalszym etapie napędza sygnalizację mTOR, syntezę białek, wzrost komórek i przygotowanie do mitozy — zdarzenia sprzyjające wzrostowi nowotworu [9]. Sygnalizacja insulin i IGF-I aktywuje również Akt, która fosforyluje TSC-2 i zdejmuje hamowanie mTOR, podczas gdy stres energetyczny może aktywować AMPK, co zapobiega produkcji białek niezbędnych do wzrostu i proliferacji komórek [9]. Kolejną obawą mechanistyczną jest koncepcja „pamięci” hyperglycemic: po ekspozycji komórek nowotworowych na warunki hyperglycemic, podzbiór szlaków onkogennych może pozostać trwale aktywowany nawet po normalizacji, z upregulacją szlaku Nrg1-HER3 w guzach pochodzących od pacjentów/gryzoni z hyperglycemia i szybszym wzrostem nawet w warunkach euglycemic [10].
Wreszcie, zbiór danych zawiera bezpośrednie dowody na to, że modyfikacja rodzaju carbohydrate w ONS może gwałtownie zmniejszyć ekspozycję na insulin. W zrandomizowanej ocenie krzyżowej ONS, w którym oporna maltodextrin z tapioki zastąpiła część zwykłej maltodextrin z tapioki, szczyt insulin spadł z 61,30 ± 12,14 μIU/mL (oryginał) do 42,74 ± 10,24 μIU/mL (wyższa zawartość opornej maltodextrin), a AUC insulin w ciągu 180 minut spadło z 3470,12 ± 531,86 do 2320,71 ± 570,76 μIU·min/mL, co odpowiada redukcji o 33,12% (p = 0.039) [22]. Choć nie jest to badanie wyników onkologicznych, pokazuje ono, że projektowanie formuły może znacząco zmieniać dynamikę insulin, co jest istotne biorąc pod uwagę role promujące nowotwór przypisywane sygnalizacji insulin/IGF [2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
W wielu kohortach obserwacyjnych w zbiorze danych wyższa ekspozycja na glucose wiąże się z gorszymi wynikami przeżycia w chorobie nowotworowej, choć nie jest to jednolite dla wszystkich nowotworów lub kohort. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi otrzymujących chemioterapię paliatywną, średnie stężenie glucose >130 mg/dL w trakcie leczenia wiązało się z krótszym przeżyciem całkowitym (27,0 vs 12,0 miesięcy; P = 0,023), a średnie stężenie glucose >130 mg/dL było niezależnym czynnikiem prognostycznym gorszego przeżycia (HR 2,8, 95% CI 1,1–7,3; P = 0,034) [6]. W wynikach podgrup z tej samej kohorty, pacjentki bez cukrzycy w porównaniu z pacjentkami z cukrzycą, u których występowała hyperglycemia (średnie stężenie glucose na czczo >130 mg/dL), miały dłuższe przeżycie całkowite (36,0 vs 12,0 miesięcy; P = 0,003), a wśród pacjentek z cukrzycą „właściwa kontrola metaboliczna” (średnie stężenie glucose na czczo <130 mg/dL) wiązała się z lepszym przeżyciem całkowitym w porównaniu z hyperglycemia (nie osiągnięto przeżycia całkowitego vs 12,0 miesięcy; P = 0,01) [6].
W nowo zdiagnozowanym glioblastoma wyższe średnie stężenie glucose ważone czasem wiązało się z progresywnie krótszym medianowym czasem przeżycia w poszczególnych kwartylach (14,5 miesiąca w najniższym kwartylu vs 9,1 miesiąca w najwyższym kwartylu), a skorygowane współczynniki hazardu rosły w kwartylach, osiągając 1,57 (95% CI 1,02–2,40) w najwyższym kwartylu (P = 0,041 dla trendu) [7]. Ponadto przy każdym wzroście średniego stężenia glucose ważonego czasem o 10 mg/dL, ryzyko zgonu rosło (HR 1,05, 95% CI 1,02–1,07; P < 0,0001), przy czym analizy wrażliwości były zasadniczo zgodne z tą zależnością [7]. Infekcja wykazała powiązanie na poziomie trendu ze średnim stężeniem glucose (OR 1,06 na każde 10 mg/dL; P = 0,09), jednak skorygowanie o infekcję nie wyeliminowało związku glucose–survival (skorygowany HR 1,03 na każde 10 mg/dL; P = 0,035) [7].
Dane przedkliniczne u myszy z guzami są kierunkowo zgodne z tymi powiązaniami klinicznymi. U myszy z guzem colon-26, wykorzystywanych jako modele hyperglycemic, gdy stężenie glucose przekraczało 300 mg/dL, przeżycie było istotnie krótsze, a wskaźnik hamowania guza przez chemioterapię FOLFOX był osłabiony w warunkach hyperglycemia (np. 48% vs 28% w 7. dniu; 53% vs 14% w 21. dniu u myszy kontrolnych vs myszy z hyperglycemia) [23]. Szersza synteza cytowana w zbiorze danych przytacza metaanalizę ośmiu badań obejmujących łącznie 4 342 pacjentów, w których hyperglycemia wiązała się z niekorzystnym przeżyciem wolnym od choroby i przeżyciem całkowitym [8].
Istnieją jednak również wyniki negatywne. W kohorcie z przerzutowym rakiem jelita grubego mediana przeżycia całkowitego w kwartylach średniego stężenia glucose (22,6, 20,1, 18,9, 17,9 miesiąca) nie różniła się istotnie (p = 0,643) [24]. Łącznie wzorzec ten wspiera ostrożną, ale istotną klinicznie interpretację: hyperglycemia jest często, choć nie powszechnie, powiązana z gorszymi wynikami, a siła tego związku może zależeć od typu nowotworu, kontekstu leczenia, współistniejącej cukrzycy i innych czynników, których nie można w pełni rozstrzygnąć w ramach tego zbioru danych [6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
Dowody epidemiologiczne łączące dietetyczny indeks glikemiczny (GI) i ładunek glikemiczny (GL) z ryzykiem nowotworu sugerują umiarkowane i zależne od lokalizacji powiązania. W metaanalizie ryzyko względne dla raka piersi było bliskie zeru zarówno dla GI, jak i GL (np. GL RR 1,05, 95% CI 0,97–1,13), podczas gdy rak endometrium wykazał graniczne szacunki (GL RR 1,12, 95% CI 0,97–1,30) [25]. W przypadku raka jelita grubego GI wiązał się ze zwiększonym ryzykiem (RR 1,20, 95% CI 1,07–1,34), podczas gdy GL nie był istotnie powiązany (RR 1,09, 95% CI 0,97–1,22), a rak trzustki nie wykazał związku z GL (RR 0,99, 95% CI 0,84–1,17) w cytowanej analizie [25].
Osobna metaanaliza 36 prospektywnych badań kohortowych obejmujących 60 811 przypadków nowotworów związanych z cukrzycą wykazała, że związki między dietami o wysokiej odpowiedzi glucose a ryzykiem nowotworów związanych z cukrzycą były „umiarkowane do słabych”, z połączonym RR 1,07 (95% CI 1,04–1,11) dla GI i 1,02 (95% CI 0,96–1,08) for GL przy porównaniu najwyższych i najniższych kategorii [21]. Wyniki dla konkretnych lokalizacji w tej analizie wykazały istotne powiązania GI z rakiem piersi (RR 1,06) i rakiem jelita grubego (RR 1,08) oraz GL z rakiem endometrium (RR 1,21), podczas gdy GL nie był istotnie powiązany z rakiem jelita grubego (RR 0,99) i odnotowano dowody na błąd publikacyjny (P < 0,03) [21]. Dane te sugerują, że choć GI/GL mogą odzwierciedlać istotne ekspozycje metaboliczne na poziomie populacyjnym, związki z zapadalnością na nowotwory są ogólnie małe i różnią się w zależności od lokalizacji, co podkreśla potrzebę odróżnienia epidemiologii zapobiegania nowotworom od metabolicznego zarządzania pacjentami z już rozpoznanym nowotworem w trakcie leczenia [21].
Inflammation and metabolic stress
Stan zapalny nie jest jedynie chorobą współistniejącą w cachexia nowotworowej; jest on włączony w cechy diagnostyczne (np. podwyższone CRP) i jest mechanistycznie powiązany poprzez cytokiny. Cachexia wiąże się ze zwiększonym poziomem cytokin zapalnych i jest przyspieszana przez sygnalizację zapalną, przy czym TNF-α, IL-6, IL-1 i interferon-γ są opisywane jako czynniki zdolne do wywoływania cachexia [1]. Jest to istotne klinicznie, ponieważ cachexia jest również powiązana z insulin resistance i zmienionym metabolizmem carbohydrate, co oznacza, że stan zapalny oraz stan glucose–insulin są ze sobą splecione u tych samych pacjentów, którzy najczęściej otrzymują wysokokaloryczne formuły [1].
W zbiorze danych konstrukcje „dietary inflammation” — odzwierciedlające ogólny potencjał zapalny wzorców diety — są powiązane z wynikami po diagnozie nowotworu. W raku jelita grubego w stadium III bardzo prozapalny wzorzec diety (wysoki wynik EDIP) wiązał się z 87% wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu z wzorcem bardzo przeciwzapalnym, podczas gdy przeżycie wolne od choroby nie różniło się istotnie [15]. W analizie wskaźnika zapalnego diety po diagnozie, kobiety spożywające bardziej prozapalną dietę po rozpoznaniu nowotworu miały wyższą śmiertelność z dowolnej przyczyny (HR Q4:Q1 = 1,18; P trend = 0,015), a po uwzględnieniu diety i suplementów, prozapalny wynik wiązał się ze znacznie wyższą śmiertelnością z dowolnej przyczyny (HR Q4:Q1 = 1,63; P trend < 0,0001) [16]. Te sygnały obserwacyjne nie izolują „cukru” jako ekspozycji przyczynowej, ale wspierają kliniczne założenie, że jakość diety — a konkretnie jej profil zapalny — ma znaczenie dla wyników leczenia wykraczające poza samą liczbę kalorii [15, 16].
Węższy pomost mechanistyczny między wysoką ekspozycją na cukier a stanem zapalnym pojawia się w przykładzie przedklinicznym: ekstrakt wodny z Lycium ruthenicum Murray złagodził neuroinflammation i deficyty poznawcze wywołane dietą o wysokiej zawartości fructose, wskazując na mechanizm osi jelito-wątroba-mózg w modelach stanów zapalnych indukowanych dietą [20]. Choć nie dotyczy to specyficznie onkologii, ilustruje to, że wzorce dietetyczne o wysokiej zawartości fructose mogą indukować fenotypy zapalne, które można modyfikować za pomocą składników bioaktywnych diety w systemach eksperymentalnych, co jest istotne dla koncepcji projektowania diet przeciwzapalnych w opiece onkologicznej [20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
Zbiór danych dostarcza bezpośrednich dowodów na to, że rozkład makroskładników w formułach jelitowych wpływa na odpowiedzi glikemiczne. U szczurów z hyperglycemia wywołaną deksametazonem, roztwór jelitowy zawierający 50% tłuszczu i 26% carbohydrate ograniczył wzrost stężenia glucose we krwi po podaniu w porównaniu z preparatem zawierającym 20% tłuszczu i 64% carbohydrate [12]. U pacjentów bez cukrzycy otrzymujących żywienie dojelitowe przez jejunostomię, formuła o ograniczonej zawartości carbohydrate/wysokiej zawartości tłuszczów jednonienasyconych zmniejszyła obciążenie reaktywną hipoglikemią (AUC <70 mg/dL: 0,63 vs 16,7 mg·h/dL) i zwiększyła minimalny poziom glucose (78,4 vs 61,8 mg/dL) w porównaniu z kontrolą [11].
Mimo że reaktywna hipoglikemia nie jest tożsama z hyperglycemia, ustalenia te wykazują kluczowy punkt o bezpośrednim znaczeniu klinicznym: inżynieria makroskładników jelitowych może istotnie zmienić dynamikę glikemiczną, a żywienie o wyższej zawartości carbohydrate może prawdopodobnie pogorszyć dysglycemia w stanach stresu metabolicznego [11, 12]. Biorąc pod uwagę dowody obserwacyjne, że wyższa średnia ekspozycja na glucose podczas leczenia nowotworu wiąże się z gorszym przeżyciem w wielu kohortach, konsekwencje glikemiczne składu formuły stają się kwestią medyczną, a nie czysto żywieniową czy logistyczną [6, 7].
The cachexia paradox
Cachexia jest często traktowana klinicznie jako stan deficytu kalorii, ale zestaw źródeł podkreśla, że jej patogeneza obejmuje komponenty metaboliczne i zapalne. Główne zmiany w metabolizmie carbohydrate w cachexia obejmują zwiększoną gluconeogenesis z wykorzystaniem aminokwasów i kwasu mlekowego wraz z insulin resistance, a zwiększona gluconeogenesis wraz z obwodową insulin resistance zmniejsza zużycie glucose w mięśniach i przyczynia się do ich zaniku [1]. Cachexia jest przyspieszana przez cytokiny zapalne, a konkretne cytokiny (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) są opisywane jako wywołujące cachexia [1]. Zatem stan metaboliczny w cachexia obejmuje zarówno zaburzone wykorzystanie glucose w mięśniach, jak i aktywację zapalną [1].
Tworzy to paradoks w przypadku wsparcia żywieniowego o wysokim indeksie glikemicznym. Jeśli pacjent z cachexia wykazuje insulin resistance i zmniejszone zużycie glucose przez mięśnie, wówczas dostarczanie dużych ładunków carbohydrate może preferencyjnie napędzać hyperglycemia i hyperinsulinemia, zamiast skutecznego wykorzystania substratu anabolicznego przez mięśnie szkieletowe, przy jednoczesnym przecinaniu się ze sprzyjającymi nowotworom szlakami glucose/insulin opisanymi wcześniej [1, 2, 6, 8]. Zbiór danych nie zawiera bezpośrednich badań wykazujących, że ONS bogate w carbohydrate pogarszają wyniki w cachexia, więc pozostaje to obawą uzasadnioną mechanistycznie, a nie udowodnionym twierdzeniem przyczynowym [1, 2, 8]. Niemniej jednak logika ta jest spójna klinicznie, biorąc pod uwagę, że cachexia nie jest wyjaśniona samym deficytem energii u około połowy pacjentów i towarzyszą jej zmiany metaboliczne oraz insulin resistance [1, 2].
Dowody z interwencji w cachexia i niedożywieniu sugerują również, że korzyści ze wsparcia żywieniowego nie są uniwersalne dla wszystkich punktów końcowych. W przeglądzie systematycznym 28 badań wskaźniki stanu zapalnego i funkcji immunologicznych (zwłaszcza infekcje, powikłania, stężenie CRP w osoczu i poziomy cytokin w surowicy) uległy poprawie w 65% wybranych badań, podczas gdy wskaźniki stanu odżywienia, jakość życia i czas pobytu w szpitalu uległy poprawie w około 40% badań [1]. W 12-tygodniowym badaniu zrandomizowanym porównującym dwa hiperkaloryczne, hiperproteinowe suplementy doustne u pacjentów z nowotworami z utratą masy ciała, zmiany biochemiczne u wszystkich pacjentów były ograniczone: wzrosło stężenie prealbumin (p < 0,05) i spadło CRP (p < 0,05), przy tendencji wzrostowej HDL (p = 0,06) [26]. Dane te wspierają tezę, że interwencje żywieniowe mogą częściowo osłabiać markery zapalne w niektórych kontekstach, ale podkreślają również, że pytanie o „właściwe kalorie” pozostaje otwarte — szczególnie w przypadku pacjentów z obciążeniem metabolicznym, u których ekspozycja na glucose może mieć znaczenie zarówno dla biologii gospodarza, jak i nowotworu [1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
Zbiór danych zawiera kilka klas „alternatyw”, począwszy od formuł jelitowych o zmodyfikowanych makroskładnikach i modyfikacji rodzaju carbohydrate, po interwencje oparte na pełnej diecie i dowody dotyczące wzorców żywieniowych łączące diety przeciwzapalne z poprawą sygnałów przeżycia. Jednak siła dowodów różni się w zależności od rodzaju interwencji: wpływ modyfikacji makroskładników na glikemię został wykazany bezpośrednio, podczas gdy ostateczne onkologiczne punkty końcowe (odpowiedź guza, przeżycie wolne od progresji, przeżycie całkowite) dla konkretnej żywności medycznej o niskim indeksie glikemicznym nie są bezpośrednio ustalone w dostarczonych źródłach [6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Praktycznym, popartym dowodami alternatywnym podejściem w ramach zbioru danych jest rebalansowanie makroskładników w kierunku wyższej zawartości tłuszczu i niższej zawartości carbohydrate w celu stłumienia dysglycemia. U szczurów z hyperglycemia roztwór jelitowy zawierający 50% tłuszczu/26% carbohydrate obniżył poposiłkowy wzrost glucose w porównaniu z preparatem zawierającym 20% tłuszczu/64% carbohydrate [12]. U pacjentów bez cukrzycy żywionych dojelitowo, formuła o ograniczonej zawartości carbohydrate/wysokiej zawartości tłuszczów jednonienasyconych zmniejszyła AUC reaktywnej hipoglikemii i zwiększyła minimalny poziom glucose w porównaniu z żywieniem kontrolnym [11]. Razem dowodzi to, że dysglycemia jest, przynajmniej częściowo, modyfikowalną zmienną jatrogenną poprzez projektowanie formuły [11, 12].
Drugą dźwignią projektową jest jakość carbohydrate, a nie całkowita ilość carbohydrate. W badaniu nad substytucją oporną maltodextrin stosunek makroskładników carbohydrate w formułach pozostał stały (carbohydrate:białko:tłuszcz 52:16:32), ale źródło carbohydrate przesunęło się z maltodextrin z tapioki oraz sucrose w stronę zwiększenia proporcji opornej maltodextrin, co znacznie zmniejszyło szczyty insulin i AUC (np. 33,12% redukcji AUC insulin dla formuły o wyższym stopniu substytucji) [22]. Wskazuje to, że nawet bez zmniejszania całkowitej liczby gramów carbohydrate, przejście na wolniej przyswajalne/funkcjonalne rodzaje carbohydrate może zmniejszyć ekspozycję na insulin, co jest istotne ze względu na promującą nowotwór rolę przypisywaną sygnalizacji insulin/IGF [6, 7, 9, 22].
Specyficzny protokół onkologiczny również wyraźnie uzasadnia projekt ONS typu „wysokoenergetyczny–niskowęglowodanowy” dostosowany do niedożywionych pacjentów onkologicznych, opisany jako bogaty w składniki immunonutrient i mający w założeniu poprawić przestrzeganie zaleceń oraz skuteczność w porównaniu z bardziej ogólnymi zaleceniami ONS w niedożywieniu związanym z chorobą [2]. Chociaż w wyciągu nie podano danych o wynikach, istnienie tego protokołu wspiera kliniczną wiarygodność i wykonalność celowego obniżania zawartości carbohydrate w formułach onkologicznych jako zasady projektowej wymagającej testów klinicznych [2].
Anti-inflammatory dietary patterns
Dowody dotyczące wzorców żywieniowych w zbiorze danych wspierają kliniczne znaczenie przeciwzapalnych wzorców jedzenia po diagnozie nowotworu. W raku jelita grubego w stadium III diety scharakteryzowane jako bardzo prozapalne wiązały się z 87% wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu z dietami bardzo przeciwzapalnymi, chociaż przeżycie wolne od choroby nie różniło się istotnie [15]. Analizy wskaźnika zapalnego diety po diagnozie podobnie wykazują zwiększoną śmiertelność z dowolnej przyczyny przy bardziej prozapalnych wzorcach żywieniowych, w tym HR wynoszący 1,18 (Q4:Q1) dla punktacji opartej tylko na żywności i 1,63 przy uwzględnieniu diety oraz suplementów [16].
Zbiór danych obejmuje również badanie zrandomizowane nad dietą opartą na pełnowartościowych produktach roślinnych u kobiet z przerzutowym rakiem piersi (stadium 4), wykazujące przesunięcia biomarkerów zgodne ze zmniejszeniem stanu zapalnego i sygnalizacji związanej z nowotworem. Uczestniczki zostały zrandomizowane do interwencji dietetycznej opartej na pełnowartościowych produktach roślinnych (n = 20) versus standardowa opieka (n = 10) przez 8 tygodni; poziom TNF-α istotnie spadł do 8. tygodnia (P < .05), leptin spadła w 4. i 8. tygodniu (P < .001), a markery nowotworowe CA15-3 i VEGF-C spadły do 8. tygodnia (oba P < .05), przy czym autorzy stwierdzili, że dieta wiązała się z redukcją markerów zapalnych i nowotworowych, co sugeruje potencjał do zmniejszenia stanu zapalnego i spowolnienia progresji choroby [14]. Chociaż badanie to jest krótkie i skoncentrowane na biomarkerach, pokazuje ono, że interwencje w zakresie wzorców dietetycznych mogą być wykonalne i mogą mierzalnie zmieniać markery zapalne istotne dla biologii nowotworu [14].
Dowody dotyczące osób, które przeżyły nowotwór w dłuższym horyzoncie czasowym, są reprezentowane przez podsumowanie prospektywnej kohorty raportującej, że wyższe przestrzeganie diety planetarnej wiązało się ze zmniejszoną śmiertelnością z dowolnej przyczyny i śmiertelnością specyficzną dla nowotworu u ozdrowieńców i korelowało z niższym stanem zapalnym ogólnoustrojowym, przy założeniu mechanistycznym, że stan zapalny może ułatwiać warunki dla złośliwej proliferacji komórek i angiogenesis [17]. Łącznie te obserwacyjne i oparte na badaniach dowody wspierają zmianę w myśleniu o żywieniu onkologicznym z „samych kalorii” na „potencjał zapalny diety i kontekst metaboliczny”, nawet jeśli wnioskowanie przyczynowe pozostaje ograniczone dla wielu punktów końcowych [14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
W literaturze dotyczącej ONS i formuł jelitowych podsumowanej w zbiorze danych, fatty acids omega-3 (zwłaszcza EPA i DHA) pojawiają się często jako dodane składniki funkcjonalne. W przeglądzie systematycznym 28 badań, w 19 badaniach (68%) stosowano ONS zawierające n-3 fatty acids lub olej rybi, a 9 badań wykazało hamowanie odpowiedzi zapalnych [1]. Protokół badania klinicznego stwierdza mechanistycznie, że EPA może redukować stan zapalny i ma potencjał do modulowania stanu odżywienia/składu ciała, a dieta bogata w fatty acids omega-3 mogłaby negatywnie modulować kaskadę zapalną [2]. Opisowa analiza formuł podaje, że zawartość EPA+DHA była obecna w 46% standardowych formuł (n = 29) i że 45,5% specjalistycznych formuł dietetycznych miało dodatek EPA i DHA; co istotne, wszystkie preparaty onkologiczne i chirurgiczne w tej analizie miały dodatek EPA i DHA, podczas gdy żadna z formuł na choroby nerek lub płuc ich nie posiadała [3]. Przykład etykiety onkologicznego ONS podaje ilości EPA i DHA na 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), co ilustruje możliwość dostarczania klinicznie istotnych dawek omega-3 poprzez żywność medyczną [4].
W przypadku polyphenols zbiór danych dostarcza głównie stwierdzeń mechanistycznych, a nie ilościowych klinicznych wyników onkologicznych. Przegląd mechanistyczny zauważa, że resveratrol jest opisywany jako środek mimetyczny restrykcji kalorycznej, który hamuje proliferację komórek i angiogenesis nowotworu poprzez zwiększenie mechanizmów nadzoru immunologicznego i może funkcjonować jako immunomodulator i środek chemiouwrażliwiający poprawiający immunoterapię opartą na IL-2 w melanoma i neuroblastoma, ale w wyciągu nie podano ilościowych wskaźników efektu [8]. Biorąc pod uwagę to ograniczenie, polyphenols można omawiać jako biologicznie wiarygodne dodatki, ale obecny zbiór danych nie wspiera twierdzeń dotyczących klinicznych punktów końcowych u pacjentów onkologicznych otrzymujących żywienie medyczne wzbogacone o polyphenols [8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Naukowo uzasadniony schemat, ograniczony do tego, co jest bezpośrednio wspierane w zbiorze danych, kładzie nacisk na cztery filary projektowe: (i) obniżenie wpływu glikemicznego poprzez zmniejszenie odsetka carbohydrate i/lub zmianę rodzaju carbohydrate, (ii) zwiększenie energii pochodzącej z tłuszczu — szczególnie tłuszczu jednonienasyconego w przynajmniej niektórych kontekstach, (iii) włączenie źródeł błonnika, które mogą spowalniać wchłanianie i modulować odpowiedź glikemiczną, oraz (iv) rozważenie włączenia omega-3 jako powszechnego przeciwzapalnego komponentu funkcjonalnego stosowanego w preparatach onkologicznych.
Po pierwsze, obniżenie zawartości carbohydrate i zwiększenie zawartości tłuszczu może stłumić skoki glikemii w modelach hyperglycemic, co wykazały niższe poposiłkowe wzrosty glucose przy stosunku 50% tłuszczu/26% carbohydrate versus 20% tłuszczu/64% carbohydrate u szczurów z hyperglycemia indukowaną deksametazonem [12]. Dowody z żywienia ludzi dojelitowo podobnie wspierają tezę, że ograniczenie carbohydrate przy wysokiej zawartości tłuszczów jednonienasyconych może poprawić stabilność glikemii, zmniejszając obciążenie reaktywną hipoglikemią i zwiększając minimalne wartości glucose w porównaniu z żywieniem kontrolnym [11]. Po drugie, zmiana rodzaju carbohydrate w stronę opornej maltodextrin może obniżyć szczyty insulin i całkowitą ekspozycję na insulin bez zmiany stosunku makroskładników (52:16:32), co wskazuje, że jakość carbohydrate jest wykonalnym celem dostrajania metabolicznego [22].
Po trzecie, przeglądy formuł jelitowych pokazują, że źródła carbohydrate często obejmują maltodextrin i syrop kukurydziany obok carbohydrate typu prebiotycznego, takich jak fruktooligosacharydy i inulin, oraz że 46% formuł specyficznych dla urządzeń zawierało rozpuszczalne włókna z polisacharydów nieskrobiowych (w tym inulin, gumę guar, owies i FOS), z błonnikiem nierozpuszczalnym z opornej skrobi i lignin [3]. Chociaż nie ustanawia to korzyści klinicznej w wynikach onkologicznych, pokazuje, że włączenie błonnika jest powszechne i technicznie wykonalne w projektowaniu formuł oraz stanowi racjonalną dźwignię modulacji glikemicznej i jelitowej w ramach ograniczeń recepturowych [3].
Po czwarte, włączenie omega-3 jest szeroko stosowane w formułach i badaniach onkologicznych: 68% ONS w przeglądzie 28 badań zawierało n-3 fatty acids lub olej rybi, a preparaty onkologiczne/chirurgiczne w analizie europejskiej wszystkie zawierały EPA/DHA, co wspiera omega-3 jako praktyczny przeciwzapalny wybór projektowy w onkologicznym żywieniu medycznym [1, 3]. Uzasadnienie mechanistyczne jest wyraźnie podane w stwierdzeniach protokołu, że EPA może redukować stan zapalny i że diety bogate w omega-3 negatywnie modulują kaskady zapalne [2].
Ponieważ zbiór danych nie dostarcza bezpośrednich porównawczych wyników onkologicznych dla żywności medycznej „o niskim indeksie glikemicznym” versus „standardowej o wysokim indeksie glikemicznym”, schemat ten należy interpretować jako racjonalną, opartą na dowodach hipotezę projektową, a nie udowodniony standard opieki [2, 11, 12]. Najbardziej uzasadnioną rekomendacją jest traktowanie tych wyborów składu jako kandydatów na interwencje do przetestowania, a nie jako ustaloną terapię, szczególnie u pacjentów z udokumentowaną hyperglycemia lub insulin resistance, gdzie dowody obserwacyjne łączą ekspozycję na glucose z gorszymi wynikami [6–8].
Why the status quo persists
W dostarczonym zestawie dowodów nie są dostępne bezpośrednie analizy zachęt ekonomicznych, kosztów produkcji czy bezwładności regulacyjnej, więc na podstawie samych tych źródeł nie można sformułować żadnych mocnych twierdzeń o tym, „dlaczego” dominują formuły bogate w carbohydrate [3, 18]. Niemniej jednak zbiór danych dokumentuje kilka praktycznych czynników, które prawdopodobnie kształtują wybory recepturowe.
Po pierwsze, carbohydrate są wyraźnie opisywane jako największe źródło energii w formułach jelitowych i jako „główne źródło energii” w formie polisacharydów i glucose w opisach formuł, co odzwierciedla powszechną architekturę recepturową, a nie wyjątkowy, niszowy projekt produktu [3]. Po drugie, materiały edukacyjne zauważają, że cukry proste (sucrose i glucose) poprawiają smakowitość suplementów doustnych, co jest praktycznym względem u pacjentów ze słabym apetytem i zmianami smaku, nawet jeśli zwiększa to osmolality [18]. Po trzecie, szerokie stosowanie maltodextrins i innych polimerów glucose w pozyskiwaniu carbohydrate do wsparcia żywieniowego jest opisywane jako powszechna praktyka, co potwierdza, że składniki oparte na szybko przyswajalnych carbohydrate są zakorzenione w standardowych zestawach narzędzi do tworzenia receptur [18].
Wreszcie, kliniczny imperatyw szybkiego dostarczania kalorii i białka pacjentom z cachexia jest znaczny, biorąc pod uwagę rozpowszechnienie tego zespołu i jego udział w śmiertelności, a także fakt, że cachexia wiąże się z przewlekłym ujemnym bilansem energetycznym/białkowym [1, 2]. W tym kontekście formuły z dominacją carbohydrate mogą się utrzymywać, ponieważ są znane, powszechnie dostępne i zaprojektowane tak, aby były smaczne i gęste energetycznie, nawet jeśli metaboliczne i onkologiczne implikacje ładunku glikemicznego pozostają niekompletnie rozwiązane w badaniach ukierunkowanych na wyniki w ramach dostarczonego zbioru danych [1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
Zbiór danych wspiera spójną obawę kliniczną: standardowe ONS i komercyjne formuły jelitowe powszechnie wykorzystują carbohydrate jako główne źródło energii, często poprzez maltodextrin i inne carbohydrate podnoszące poziom glucose, a przykłady etykiet wykazują udział energii z carbohydrate na poziomie ~45–47% energii przy znacznej zawartości cukru w objętości porcji [3–5]. Jednocześnie ramy mechanistyczne łączą wysoką dostępność glucose i hyperglycemia ze wzmożoną glikolizą (biologia Warburga), wyższą ekspresją enzymów glikolitycznych i sygnalizacją promującą nowotwór, podczas gdy sygnalizacja insulin/IGF-1 jest mechanistycznie powiązana z proliferacją, przeżyciem i programami wzrostu napędzanymi przez mTOR [2, 6, 8, 9]. Klinicznie hyperglycemia jest wielokrotnie wiązana z gorszym przeżyciem w konkretnych kohortach onkologicznych i ustawieniach, w tym w zaawansowanym raku piersi i glioblastoma, co jest wspierane przez metaanalizę ośmiu badań, choć istnieją wyniki negatywne w co najmniej jednej kohorcie z przerzutowym rakiem jelita grubego [6–8, 24].
W przypadku cachexia centralnym paradoksem jest to, że pacjenci, którzy z największym prawdopodobieństwem otrzymają wsparcie w postaci wysokokalorycznych formuł, to również ci charakteryzujący się insulin resistance, zwiększoną gluconeogenesis, aktywacją cytokin zapalnych i nieprawidłową biochemią zapalną (w tym podwyższonym CRP) [1]. U takich pacjentów „dostarczanie kalorii” i „kompatybilność metaboliczna” powinny być traktowane jako dwa cele kliniczne, a nie konkurujące filozofie, ponieważ sam deficyt energii nie wyjaśnia patogenezy cachexia u około połowy pacjentów, a zmiany metaboliczne mają kluczowe znaczenie [2].
Na podstawie dostępnych tutaj dowodów, najbardziej praktyczne i poparte dowodami rekomendacje to:
- Klinicyści powinni aktywnie monitorować dysglycemia (np. średnią ekspozycję na glucose) podczas wsparcia żywieniowego u pacjentów z nowotworami, biorąc pod uwagę powiązania kohortowe między wyższym średnim stężeniem glucose a gorszym przeżywaniem w niektórych nowotworach oraz wykazaną zdolność składu makroskładników formuły do wpływania na dynamikę glikemiczną [6, 7, 11, 12].
- Badacze żywienia klinicznego powinni priorytetowo traktować badania zrandomizowane porównujące formuły dostrojone metabolicznie (niższa zawartość carbohydrate i/lub zmieniony rodzaj carbohydrate, wyższa zawartość tłuszczu, w tym tłuszczów jednonienasyconych, z wykonalnym włączeniem błonnika) ze standardowymi formułami, z punktami końcowymi obejmującymi kontrolę glikemii, markery stanu zapalnego (np. CRP, cytokiny), skład ciała, wyniki funkcjonalne oraz, tam gdzie to możliwe, przeżycie [1, 2, 11, 12, 26].
- Innowacje w dziedzinie formuł powinny być traktowane jako modyfikowalna ekspozycja terapeutyczna, a nie jako stały towar. Zbiór danych pokazuje, że zastąpienie zwykłej maltodextrin oporną wersją może zmniejszyć ekspozycję na insulin o ~33% bez zmiany proporcji makroskładników, a roztwory jelitowe o wyższej zawartości tłuszczu/niższej zawartości carbohydrate mogą obniżać poposiłkowe wzrosty glucose w modelach hyperglycemic [12, 22].
- Równolegle, przeciwzapalne wzorce dietetyczne wydają się istotne po diagnozie nowotworu: wskaźniki diety prozapalnej wiążą się z wyższą śmiertelnością w raku jelita grubego oraz w kohortach po diagnozie, a krótka zrandomizowana interwencja oparta na pełnowartościowych produktach roślinnych w przerzutowym raku piersi wykazała znaczną redukcję markerów zapalnych i nowotworowych w ciągu 8 tygodni [14–16]. Chociaż ustalenia te nie zastępują bezpośrednio potrzeby stosowania żywności medycznej u niedożywionych pacjentów, wzmacniają one tezę, że adekwatność kaloryczna nie powinna być realizowana bez uwzględnienia kontekstu metabolicznego i zapalnego, w którym te kalorie są dostarczane [14, 16].
