Glukózový paradox v onkologické výživě: Vysokoglykemické potraviny pro zvláštní lékařské účely a výsledky onkologické léčby

Abstrakt

Nádorem asociovaná malnutrice a kachexie jsou časté, klinicky závažné syndromy charakterizované nejen úbytkem hmotnosti, ale také funkčním poklesem, zánětlivou aktivací a metabolickými poruchami, včetně inzulinové rezistence a narušeného metabolismu sacharidů[1, 2]. V běžné praxi je pacientům v nutričním riziku často poskytována podpora ve formě standardních perorálních nutričních doplňků (ONS) a komerčních přípravků enterální výživy, které dodávají velkou část kalorií ve formě rychle stravitelných sacharidů, často prostřednictvím maltodextrinu, sacharidových směsí obsahujících glukózu a/nebo přidaných cukrů, což se odráží jak v popisu složení, tak v energetické distribuci makroživin na etiketách produktů a v přehledech přípravků[3–5]. To vytváří klinický paradox: metabolické stavy spojené s horší prognózou onkologických onemocnění – hyperglykemie a hyperinzulinemie – jsou mechanisticky spojeny se signalizací podporující růst nádorů prostřednictvím drah inzulinu/IGF-1 a glykolytickým (Warburgova typu) metabolismem nádorů, zatímco observační důkazy napříč populacemi onkologických pacientů spojují vyšší expozici glukóze s kratším přežitím a horšími výsledky[2, 6–10]. Samotná kachexie je přitom poháněna zánětem a inzulinovou rezistencí, což znamená, že nutriční podpora s vysokým glykemickým indexem by teoreticky mohla zhoršovat metabolický kontext, který doprovází úbytek svalové hmoty a funkční pokles[1, 2].

Tento přehled syntetizuje důkazy dostupné v poskytnutém souboru dat týkající se (i) dominance sacharidů ve složení standardních přípravků, (ii) mechanistických a klinických souvislostí mezi hyperglykemií/inzulinovou signalizací a progresí nádorového onemocnění a (iii) nově se objevujících nízkoglykemických a protizánětlivých alternativ zahrnujících upravené profily makroživin v enterální výživě, přípravky s obsahem vlákniny a celkové dietní intervence spojené se zlepšením zánětlivých signálů nebo signálů přežití[3, 11–17]. Důkazní základna je nejsilnější pro souvislosti mezi hyperglykemií a prognózou u specifických typů nádorových onemocnění a pro mechanistickou opodstatněnost, zatímco přímé randomizované studie přežití srovnávající potraviny pro zvláštní lékařské účely s vysokým a nízkým glykemickým indexem v onkologii zůstávají v rámci stávajícího souboru zdrojů omezené[6–8]. Praktickou cestou vpřed je vnímat „kalorickou adekvátnost“ and „metabolickou kompatibilitu“ jako souběžné klinické cíle a prioritizovat metodologicky robustní studie s přípravky s nižším glykemickým indexem, vyšším obsahem tuků (včetně mononenasycených tuků) a obsahem vlákniny u metabolicky zranitelných onkologických pacientů[11, 12].

Úvod

Nádorová kachexie je klinicky definovaný syndrom vyžadující úbytek hmotnosti >5 % za <12 měsíců a zároveň přítomnost alespoň tří z pěti příznaků: snížená svalová síla, únava, anorexie, nízký index beztukové tělesné hmoty a abnormální biochemické nálezy včetně zvýšeného C-reaktivního proteinu (CRP), anémie a nízké hladiny sérového albuminu[1]. Tento syndrom je běžný – podle údajů se vyskytuje až u 80 % pacientů – a podílí se na přibližně 20 % úmrtí souvisejících s nádorovým onemocněním[1]. Důležité je, že kachexii nelze zjednodušit na „příliš málo kalorií“, protože samotný snížený příjem nevysvětluje patogenezi kachexie u přibližně poloviny onkologických pacientů, a kachexie odráží chronickou negativní energetickou a proteinovou bilanci způsobenou jak sníženým příjmem potravy, tak metabolickými změnami[2].

V této klinické realitě jsou standardní perorální nutriční doplňky (ONS) a komerční přípravky enterální výživy široce používány jako pragmatické nástroje k doplnění energie a bílkovin v případech, kdy pacienti nedokážou pokrýt své potřeby běžnou stravou nebo vyžadují sondovou výživu[1, 3]. Problém, kterým se zde zabýváme, není nutriční podpora jako taková, ale spíše metabolický profil dodávaných kalorií. V průzkumech složení a popisech ingrediencí jsou sacharidy často uváděny jako největší zdroj energie v enterálních produktech a běžně jsou dodávány ve formě maltodextrinu a jiných glukózových polymerů, někdy v kombinaci s kukuřičným sirupem a dalšími rychle dostupnými zdroji sacharidů[3, 18]. Příklady etiket onkologicky zaměřených ONS podobně ukazují podíl energie ze sacharidů kolem ~45–47 % celkové energetické hodnoty, s významným obsahem „celkových cukrů“ vykazovaným na porci nebo na 100 mL[4, 5].

To vytváří pravděpodobný nesoulad mezi metabolickým stavem mnoha onkologických pacientů – u nichž může být přítomna inzulínová rezistence, zánětlivá aktivace a hyperglykémie – a strategií výživy, která klade důraz na podávání rychle vstřebatelných sacharidů[1, 6]. Vzhledem k tomu, že hyperglykémie a hyperinzulinémie jsou v mechanistických modelech i klinických kohortách spojovány s biologickými procesy podporujícími růst nádorů a horšími výsledky, vyvolávají přípravky s převahou sacharidů oprávněné lékařské obavy, že kalorická náhrada může být v některých podmínkách neúmyslně metabolicky proonkogenní, a to i v případech, kdy zlepšuje krátkodobé dodání energie[2, 6–8].

Problém se složením

Standardní přípravky klinické výživy používané v onkologii a při výživě sondou mohou obsahovat sacharidy jako dominantní nebo hlavní zdroj makroživin, a to často ve formách, u nichž se očekává rychlá dostupnost glukózy. Evropská deskriptivní analýza enterálních formulí uvádí, že sacharidy „představují největší zdroj energie v enterálních formulích“ a že zdroje sacharidů zahrnují maltodextrin spolu s různým množstvím kukuřičného sirupu a dalších mono-/oligosacharidů a polyolů, včetně fruktózy, inulinu a maltitolu[3]. Související tvrzení ve stejné analýze uvádí, že „hlavní zdroj energie je zajištěn sacharidy ve formě polysacharidů a glukózy“, zatímco obsah lipidů pochází zejména z triglyceridů s dlouhým řetězcem (LCT) a/nebo ze směsí obsahujících triglyceridy se středním řetězcem (MCT)[3]. Edukační materiály o nutriční podpoře obdobně uvádějí jako běžně používané zdroje sacharidů sušinu kukuřičného sirupu, hydrolyzovaný kukuřičný škrob, maltodextriny a další glukózové polymery a poznamenávají, že jednoduché cukry (sacharóza a glukóza) sice zlepšují chutnost perorálních doplňků, ale zvyšují osmolalitu[18].

Etikety ONS v poskytnutém souboru dat nabízejí konkrétní kvantitativní příklady. Jeden onkologicky orientovaný přípravek ONS uvádí na 100 mL 19.1 g sacharidů, což odpovídá 47% energie, spolu s hodnotou „cukrů“ 13.6 g[4]. Jiný přípravek perorální nutriční podpory uvádí, že sacharidy tvoří 45% celkového energetického příjmu (TEI), s kvantifikovaným celkovým obsahem cukrů (17.0 g na 100 g prášku; 12.6 g na porci) a se sacharózou mezi obsaženými složkami[5]. Tato data nestanovují univerzální podíl sacharidů pro všechny přípravky ONS a enterální formule, ale dokládají, že komerčně dostupné potraviny pro zvláštní lékařské účely mohou mít vysoký obsah sacharidů a obsahovat významné množství cukrů, což je klinicky relevantní vzhledem k mechanismům a výsledkům spojeným s glukózou, které jsou popsány dále[4, 5].

Distribuce makroživin se liší podle kategorie formule. V evropské analýze bylo u skupin hyperproteických-normokalorických formulí hlášeno vyšší zastoupení bílkovin (20.7–22.9%) při nižším obsahu sacharidů (43.3%), zatímco u formulí pro pacienty s malabsorpcí tvořily sacharidy v průměru 51.9% celkové energie a u chirurgických formulí v průměru 50.5%[3]. Tato variabilita naznačuje, že „dominance sacharidů“ není nevyhnutelná, je však natolik běžná – a v enterálních formulích je explicitně popsána jako největší zdroj energie –, že si zaslouží pozornost u onkologických pacientů náchylných k hyperglykémii a inzulinové rezistenci[3].

Níže uvedená tabulka shrnuje klíčové kvantitativní příklady týkající se složení a glykémie dostupné v souboru dat a ilustruje, jak se mohou lišit standardní etikety od modifikovaných formulí.

Proč se jedná o medicínský problém

Klinická rizika jsou zvýšená, protože kachexie a podvýživa spojená s nádorovým onemocněním se vyskytují ve fyziologických souvislostech, kdy dochází k narušení zpracování sacharidů, zvýšení zánětu a kdy biologie nádoru může být citlivá na glukózo-inzulinové prostředí[1, 6]. V rámci zdrojového souboru podporuje tyto obavy hned několik linií důkazů: (i) metabolické přeprogramování nádoru směrem ke glykolýze a zvýšenému vychytávání glukózy, (ii) signální dráhy inzulinu/IGF-1, které podporují proliferaci a růst, a (iii) observační klinické důkazy, že vyšší expozice glukóze je u několika typů nádorových onemocnění spojena s horším přežíváním[2, 6–9].

Warburgova biologie

Jedna z mechanistických syntéz popisuje Warburgův efekt jako posun nádorových buněk směrem k „neefektivnímu glykolytickému režimu“, který směřuje hlavní tok živin do glykolýzy namísto oxidativní fosforylace za účelem pokrytí nadbytečných energetických nároků. Toto metabolické přeprogramování je obecně považováno za charakteristický znak nádorového metabolismu[8]. Tatáž syntéza uvádí, že nádorové buňky vychytávají více glukózy než normální buňky, což je fenomén detekovatelný pozitronovou emisní tomografií (PET), a že to může poskytovat selektivní výhodu v prostředí s omezeným množstvím živin[8]. V tomto rámci je hyperglykemie definována jako stav, který odstraňuje omezení živin tím, že činí glukózu „hojně dostupnou“, a tím „podporuje glykolýzu v různých nádorových buňkách“, mimo jiné prostřednictvím zvýšené exprese glykolytických enzymů, jako jsou hexokinase-II a pyruvate kinase M[8].

Další mechanistické rámování naznačuje, že hyperglykemie může zvyšovat riziko vzniku nádorového onemocnění a podporovat růst nádoru dokonce nezávisle na inzulinu, „především kvůli závislosti nádorových buněk na aerobní glykolýze“ (tvorba ATP Warburgova typu)[19]. Preklinická pozorování citovaná v literatuře o glioblastomu dále podporují koncept dostupnosti substrátu: zatímco u zdravých myší dochází po intraperitoneálním podání glukózy pouze k minimálnímu zvýšení hladiny glukózy v mozku, u myší s gliomy byl po indukci hyperglykemie zaznamenán 2.5-násobný nárůst intratumorální glukózy a vysoká hladina glukózy v glioblastomu by mohla poskytnout dodatečný substrát pro glykolytický metabolismus a podpořit nekontrolovaný růst nádoru[7].

Metabolismus nádorů je zároveň flexibilní. Mechanistický přehled uvádí, že fruktóza může sloužit jako alternativní zdroj uhlíku využívaný nádorovými buňkami k udržení metabolismu; metabolity fruktózy mohou vstupovat do glykolýzy a obcházet phosphofructokinase, což může usnadňovat tumorigenézu a vývoj nádoru[20]. Tato plasticita naznačuje, že pouhé snížení expozice glukóze nemusí nádory připravit o všechny využitelné zdroje uhlíku, ale nevyvrací to důkazy o tom, že hyperglykemie a vysoká dostupnost glukózy mohou podporovat glykolýzu a dráhy spojené s nádorovým bujením[8, 20].

Insulin and IGF signaling

Jídla bohatá na sacharidy jsou v jednom onkologickém nutričním protokolu spojována se zvýšením hladin inzulinu a IGF-1: vysoké hladiny inzulinu a IGF-1 v důsledku chronické konzumace západní stravy bohaté na sacharidy jsou popisovány jako přímá podpora proliferace nádorových buněk prostřednictvím signální dráhy inzulinu/IGF-1[2]. V klinických a mechanistických diskusích o karcinomu prsu se předpokládá, že hyperglykemie ovlivňuje progresi a výsledky prostřednictvím drah zprostředkovaných vysokými hladinami inzulinu/IGF, pohlavními hormony a zánětlivými markery, přičemž hyperinzulinemie je explicitně popisována jako faktor zvyšující proliferaci a přežívání buněk[6].

Samotný inzulin je prezentován jako mitogenní růstový faktor. V syntéze týkající se glioblastomu je inzulin popsán jako člen rodiny růstových faktorů, který může podobně jako IGF-1/2 podporovat proliferaci nádoru; jsou citovány in vivo studie prokazující, že vysoké hladiny inzulinu zvyšují proliferaci buněk kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu prostřednictvím receptorů na nádorech[7]. Metaanalytická syntéza zaměřená na nádorová onemocnění spojená s diabetem dále naznačuje, že zvýšená hladina cirkulujícího inzulinu by mohla podporovat karcinogenezi přímo stimulací signalizace inzulinového receptoru a nepřímo potlačením proteinů vázajících IGF 1 a 3, což zvyšuje biologickou dostupnost IGF-1 pro jeho receptory[21].

Na úrovni drah vyvolává vazba ligandu inzulinu/IGF nábor substrátů inzulinového receptoru (IRS 1–4) a aktivuje signalizaci PI3K a MAPK; následná aktivace Akt řídí signalizaci mTOR, syntézu proteinů, buněčný růst a přípravu na mitózu – procesy, které podporují růst nádoru[9]. Signalizace inzulinu a IGF-I také aktivuje Akt, který fosforyluje TSC-2 a uvolňuje inhibici mTOR, zatímco energetický stres může aktivovat AMPK, což brání produkci proteinů pro buněčný růst a proliferaci[9]. Další mechanistickou obavou je koncept hyperglykemické „paměti“: po vystavení nádorových buněk hyperglykemickým podmínkám může část onkogenních drah zůstat trvale aktivována i po normalizaci stavu, přičemž u nádorů odvozených od hyperglykemických pacientů/hlodavců dochází k upregulaci dráhy Nrg1-HER3 a k rychlejšímu růstu i za euglykemických podmínek[10].

Soubor dat konečně obsahuje přímé důkazy o tom, že úprava typu sacharidů v ONS může akutně snížit expozici inzulinu. V randomizovaném zkříženém hodnocení ONS, v němž tapiokový rezistentní maltodextrin nahradil část tapiokového maltodextrinu, klesl vrchol inzulinu z 61.30 ± 12.14 μIU/mL (původní) na 42.74 ± 10.24 μIU/mL (vyšší podíl rezistentního maltodextrinu) a AUC inzulinu za 180 minut klesla z 3470.12 ± 531.86 na 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, což odpovídá snížení o 33.12% (p = 0.039)[22]. I když se nejedná o onkologickou studii hodnotící klinické výsledky, ukazuje to, že design složení přípravku může významně změnit dynamiku inzulinu, což je relevantní vzhledem k rolím podporujícím růst nádorů, které jsou připisovány signalizaci inzulinu/IGF[2, 6, 7, 9].

Hyperglycemia and prognosis

V rámci několik observačních kohort v souboru dat je vyšší expozice glukóze spojena s horšími výsledky přežívání u nádorových onemocnění, i když ne jednotně u všech typů nádorů nebo kohort. U pacientek s pokročilým karcinomem prsu podstupujících paliativní chemoterapii byla průměrná hladina glukózy >130 mg/dL během léčby spojena s kratším celkovým přežíváním (27.0 vs 12.0 měsíců; P = 0.023) a průměrná hladina glukózy >130 mg/dL byla nezávislým prediktorem horšího přežívání (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. V podskupinových výsledcích ze stejné kohorty měly nediabetické pacientky ve srovnání s diabetickými pacientkami s hyperglykemií (průměrná glukóza nalačno >130 mg/dL) delší celkové přežívání (36.0 vs 12.0 měsíců; P = 0.003) a u diabetických pacientek byla „správná kompenzace metabolismu“ (průměrná glukóza nalačno <130 mg/dL) spojena s lepším celkovým přežíváním ve srovnání s hyperglykemií (celkového přežívání nebylo dosaženo vs 12.0 měsíců; P = 0.01)[6].

U nově diagnostikovaného glioblastomu byla vyšší časově vážená průměrná hladina glukózy spojena s postupně se zkracujícím mediánem přežívání napříč kvartily (14.5 měsíců v nejnižším kvartilu vs 9.1 měsíců v nejvyšším kvartilu) a upravené poměry rizik se napříč kvartily zvyšovaly a v nejvyšším kvartilu dosáhly hodnoty 1.57 (95% CI 1.02–2.40) (P = 0.041 pro trend)[7]. Navíc s každým zvýšením časově vážené průměrné glukózy o 10 mg/dL se riziko mortality zvyšovalo (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), přičemž citlivostní analýzy byly s touto asociací v široké shodě[7]. Infekce vykazovala asociaci na úrovni trendu s průměrnou glukózou (OR 1.06 na 10 mg/dL; P = 0.09), avšak úprava o faktor infekce asociaci mezi glukózou a přežíváním neodstranila (upravený HR 1.03 na 10 mg/dL; P = 0.035)[7].

Preklinická data u myší s nádory jsou v souladu se směrem těchto klinických asociací. U myší s nádorem colon-26, které byly použity jako modely hyperglykemie, když hladina glukózy překročila 300 mg/dL, bylo přežívání u hyperglykemických myší významně kratší a míra inhibice nádoru při chemoterapii FOLFOX byla za hyperglykemie oslabena (např. 48% vs 28% v 7. dni; 53% vs 14% v 21. dni u kontrolních vs hyperglykemických myší)[23]. Širší syntéza citovaná v souboru dat uvádí metaanalýzu osmi studií s celkem 4,342 pacienty, v níž byla hyperglykemie spojena s nepříznivým přežíváním bez známek onemocnění a celkovým přežíváním[8].

Existují však také negativní zjištění. V kohortě s metastatickým kolorektálním karcinomem se medián celkového přežívání napříč kvartily průměrné glukózy (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 měsíců) významně nelišil (p = 0.643)[24]. Tento vzorec jako celek podporuje opatrnou, ale klinicky významnou interpretaci: hyperglykemie je často, i když ne univerzálně, spojena s horšími výsledky a síla této asociace může záviset na typu nádoru, kontextu léčby, komorbiditě diabetu a dalších faktorech, které nelze v rámci souboru dat plně objasnit[6–8, 24].

Glycemic index and glycemic load

Epidemiologické důkazy spojující dietní glykemický index (GI) a glykemickou nálož (GL) s rizikem vzniku nádorových onemocnění naznačují mírné asociace závislé na lokalizaci nádoru. V metaanalýze byla relativní rizika pro karcinom prsu blízká nule jak pro GI, tak pro GL (např. GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), zatímco karcinom endometria vykazoval hraniční odhady (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. U kolorektálního karcinomu byl GI spojen se zvýšeným rizikem (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), zatímco GL nevykazoval významnou asociaci (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), a u karcinomu pankreatu nebyla v citované analýze zjištěna žádná asociace pro GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17)[25].

Samostatná metaanalýza 36 prospektivních kohortových studií zahrnujících 60,811 případů nádorových onemocnění spojených s diabetem dospěla k závěru, že asociace mezi stravou s vysokou glukózovou odpovědí a rizikem nádorových onemocnění spojených s diabetem byly „mírné až slabé“, se souhrnným RR 1.07 (95% CI 1.04–1.11) pro GI a 1.02 (95% CI 0.96–1.08) pro GL při porovnání nejvyšší vs. nejnižší kategorie[21]. Výsledky pro specifické lokalizace v této analýze uváděly významné asociace pro GI s karcinomem prsu (RR 1.06) a kolorektálním karcinomem (RR 1.08) a pro GL s karcinomem endometria (RR 1.21), zatímco GL nebyl významně spojen s kolorektálním karcinomem (RR 0.99) a byl zaznamenán náznak publikačního zkreslení (P < 0.03)[21]. Tato data naznačují, že ačkoli GI/GL mohou zachycovat relevantní metabolické expozice na populační úrovni, asociace s incidencí nádorových onemocnění jsou obecně malé a liší se podle lokality, což zdůrazňuje potřebu odlišovat epidemiologii prevence nádorových onemocnění od metabolického managementu pacientů s již rozvinutým nádorovým onemocněním, kteří podstupují léčbu[21].

Inflammation and metabolic stress

Zánět není u nádorové kachexie pouhou komorbiditou; je zahrnut do diagnostických znaků (např. zvýšené CRP) a mechanisticky se na něm podílejí cytokiny. Kachexie je spojena se zvýšeným množstvím prozánětlivých cytokinů a je urychlována zánětlivou signalizací, přičemž TNF-α, IL-6, IL-1 a interferon-γ jsou popisovány jako faktory schopné vyvolat kachexii[1]. To je klinicky významné, protože kachexie je také spojena s inzulinovou rezistencí a pozměněným metabolismem sacharidů, což znamená, že zánětlivý stav a stav glukózy a inzulinu jsou vzájemně propojeny právě u těch pacientů, u nichž je nejpravděpodobnější podávání vysokokalorických přípravků[1].

V rámci souboru dat jsou konstrukty „dietního zánětu“ – zachycující celkový zánětlivý potenciál dietních vzorců – spojeny s výsledky po diagnostice nádorového onemocnění. U karcinomu tlustého střeva III. stadia byl výrazně prozánětlivý dietní vzorec (vysoké skóre EDIP) spojen s o 87% vyšším rizikem úmrtí ve srovnání s výrazně protizánětlivým vzorcem, zatímco přežívání bez známek onemocnění se významně nelišilo[15]. V analýze dietního zánětlivého indexu po stanovení diagnózy měly ženy, které po diagnostice nádorového onemocnění konzumovaly více prozánětlivou stravu, vyšší mortalitu ze všech příčin (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), a když byla zahrnuta strava plus doplňky stravy, bylo prozánětlivé skóre spojeno s podstatně vyšší mortalitou ze všech příčin (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Tyto observační signály neoznačují „cukr“ jako kauzální expozici, ale podporují klinický předpoklad, že na kvalitě stravy – konkrétně na jejím zánětlivém profilu – závisí výsledky nad rámec samotného počtu kalorií[15, 16].

Užší mechanistické spojení mezi vysokou expozicí cukru a zánětem se objevuje v preklinickém příkladu: vodní extrakt z Lycium ruthenicum Murray zmírnil neurozánět a kognitivní deficity vyvolané stravou s vysokým obsahem fruktózy, což ukazuje na mechanismus osy střevo–játra–mozek u modelů zánětu vyvolaného stravou[20]. I když se nejedná o specifický onkologický nález, ilustruje to, že dietní vzorce s vysokým obsahem fruktózy mohou vyvolat zánětlivé fenotypy, které jsou v experimentálních systémech ovlivnitelné dietními bioaktivními látkami, což je relevantní pro koncepce navrhování protizánětlivé stravy v podpůrné onkologické péči[20].

Iatrogenní dysglykemie při enterální výživě

Tento soubor dat poskytuje přímý důkaz, že distribuce makroživin v enterální výživě ovlivňuje glykemickou odpověď. U potkanů s hyperglykemií indukovanou dexamethasonem snížil enterální roztok obsahující 50% tuku a 26% sacharidů post-aplikační zvýšení hladiny glukózy v krvi ve srovnání s přípravkem obsahujícím 20% tuku a 64% sacharidů[12]. U nediabetických pacientů dostávajících jejunální výživu prostřednictvím jejunostomie snížil přípravek s omezeným obsahem sacharidů a vysokým obsahem mononenasycených tuků zátěž reaktivní hypoglykemií (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) a zvýšil minimální hladinu glukózy (78.4 vs 61.8 mg/dL) ve srovnání s kontrolou[11].

Ačkoli reaktivní hypoglykemie není totožná s hyperglykemií, tyto poznatky demonstrují klíčový bod s přímým klinickým významem: úprava složení makroživin v enterální výživě může zásadně změnit dynamiku glykemie a výživa s vyšším obsahem sacharidů může pravděpodobně zhoršit dysglykemii v metabolicky zátěžových stavech[11, 12]. Vzhledem k observačním důkazům, že vyšší průměrná expozice glukóze během onkologické léčby je u více kohort spojena s horším přežíváním, se glykemické důsledky složení přípravku stávají spíše medicínskou otázkou než záležitostí čistě nutriční nebo logistickou[6, 7].

Paradox kachexie

Kachexie je v klinické praxi často léčena jako stav kalorického deficitu, avšak zdrojový soubor zdůrazňuje, že její patogeneze zahrnuje metabolické a zánětlivé složky. Mezi hlavní změny v metabolismu sacharidů u kachexie patří zvýšená glukoneogeneze využívající aminokyseliny a kyselinu mléčnou spolu s inzulinovou rezistencí, přičemž zvýšená glukoneogeneze společně s periferní inzulinovou rezistencí snižuje využití glukózy ve svalech a přispívá k úbytku svalové hmoty[1]. Kachexie je urychlována zánětlivými cytokiny, přičemž specifické cytokiny (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) jsou popisovány jako faktory vyvolávající kachexii[1]. Metabolický stav kachexie tedy zahrnuje jak narušené využití glukózy ve svalech, tak zánětlivou aktivaci[1].

To vytváří paradox pro nutriční podporu s vysokým glykemickým indexem. Pokud má kachektický pacient inzulinovou rezistenci a snížené svalové využití glukózy, pak podávání velkých dávek sacharidů může přednostně vyvolat hyperglykémii a hyperinzulinémii namísto efektivního využití anabolických substrátů kosterním svalstvem, a zároveň interagovat s dříve popsanými dráhami glukózy/inzulinu, které podporují růst nádoru[1, 2, 6, 8]. Soubor údajů neobsahuje přímé klinické studie prokazující, že ONS s vysokým obsahem sacharidů zhoršují výsledky u kachexie, takže tato obava zůstává mechanisticky podložená, nikoli však prokázaná jako kauzální tvrzení[1, 2, 8]. Nicméně tato logika je klinicky koherentní vzhledem k tomu, že kachexii nelze u přibližně poloviny pacientů vysvětlit pouhým energetickým deficitem a je doprovázena metabolickými změnami a inzulinovou rezistencí[1, 2].

Důkazy z intervencí u kachexie a podvýživy také naznačují, že přínosy nutriční podpory nejsou univerzální napříč všemi cílovými parametry. V systematickém přehledu 28 studií se ukazatele zánětu a imunitních funkcí (zejména infekce, komplikace, plazmatický CRP a hladiny cytokinů v séru) zlepšily v 65% vybraných studií, zatímco ukazatele stavu výživy, kvalita života a délka hospitalizace se zlepšily v přibližně 40% studií[1]. Ve 12-týdenní randomizované studii porovnávající dva hyperkalorické, hyperproteické perorální doplňky u onkologických pacientů s úbytkem hmotnosti byly biochemické změny u všech pacientů omezené: došlo ke zvýšení prealbuminu (p < 0.05) a snížení CRP (p < 0.05), s tendencí ke zvýšení HDL (p = 0.06)[26]. Tyto údaje podporují myšlenku, že nutriční intervence mohou v některých kontextech částečně zmírnit zánětlivé markery, ale zároveň zdůrazňují, že otázka „správných kalorií“ zůstává otevřená – zejména u metabolicky kompromitovaných pacientů, u nichž může expozice glukóze hrát roli jak v biologii hostitele, tak v biologii nádoru[1, 6, 26].

Evidence o protizánětlivých a nízkoglykemických alternativách

Soubor dat obsahuje několik tříd „alternativ“, od enterálních výživ s modifikovaným obsahem makroživin a modifikací typu sacharidů až po intervence v rámci celkové stravy a důkazy o stravovacích vzorcích propojující protizánětlivou stravu s lepšími signály přežití. Síla důkazů se však liší podle typu intervence: vliv modifikace makroživin na glykémii je prokázán přímo, zatímco definitivní onkologické cílové parametry (léčebná odpověď nádoru, přežití bez progrese, celkové přežití) u specifických nízkoglykemických potravin pro zvláštní lékařské účely nejsou v poskytnutých zdrojích přímo stanoveny[6, 8, 11, 12].

Nízkosacharidové receptury a receptury cílené na glykémii

Praktickým, důkazy podloženým alternativním přístupem v rámci souboru dat je změna rovnováhy makroživin směrem k vyššímu podílu tuků a nižšímu podílu sacharidů za účelem zmírnění dysglykémie. U hyperglykemických potkanů snížil enterální roztok s 50% podílem tuků / 26% podílem sacharidů postaplikační vzestup glukózy ve srovnání s recepturou s 20% podílem tuků / 64% podílem sacharidů[12]. U nediabetických pacientů krmených do jejuna snížila receptura s omezeným množstvím sacharidů a vysokým obsahem mononenasycených tuků AUC reaktivní hypoglykémie a zvýšila minimální hladinu glukózy ve srovnání s kontrolním krmením[11]. Tyto výsledky společně ukazují, že dysglykémie je, alespoň částečně, modifikovatelnou iatrogenní proměnnou prostřednictvím návrhu receptury[11, 12].

Druhým designovým nástrojem je kvalita sacharidů spíše než celkové množství sacharidů. Ve studii substituující rezistentní maltodextrin byl poměr makroživin sacharidů napříč recepturami udržován na konstantní úrovni (sacharidy:bílkoviny:tuky 52:16:32), avšak zdroj sacharidů se posunul od tapiokového maltodextrinu plus sacharózy k rostoucímu podílu rezistentního maltodextrinu, přičemž tato změna podstatně snížila inzulínové píky a AUC (např. 33.12% snížení AUC inzulínu u receptury s vyšší substitucí)[22]. To naznačuje, že i bez snížení celkového množství gramů sacharidů může posun k pomaleji stravitelným/funkčním typům sacharidů snížit expozici inzulínu, což je relevantní vzhledem k tumor-promotujícím rolím připisovaným signalizaci inzulínu/IGF[6, 7, 9, 22].

Onkologicky specifický protokol také explicitně odůvodňuje koncept „vysokoenergetické–nízkosacharidové“ ONS šité na míru podvyživeným onkologickým pacientům, která je popisována jako bohatá na imunonutriční složky a u níž se předpokládá zlepšení adherence a účinnosti ve srovnání s obecnějším doporučením ONS pro malnutrici související s onemocněním[2]. Ačkoli údaje o výsledcích nejsou v úryvku uvedeny, existence tohoto protokolu podporuje klinickou věrohodnost a proveditelnost záměrného snižování obsahu sacharidů v recepturách zaměřených na onkologii jako designového principu, který vyžaduje klinické testování[2].

Protizánětlivé stravovací vzorce

Důkazy o stravovacích vzorcích v souboru dat podporují klinickou relevanci protizánětlivých stravovacích návyků po diagnóze rakoviny. U rakoviny tlustého střeva stadia III byla strava charakterizovaná jako silně prozánětlivá spojena s o 87% vyšším rizikem úmrtí ve srovnání s velmi protizánětlivou stravou, ačkoli přežití bez známek onemocnění se významně nelišilo[15]. Analýzy dietárního zánětlivého indexu po stanovení diagnózy podobně uvádějí zvýšenou celkovou mortalitu u více prozánětlivých stravovacích vzorců, včetně HR 1.18 (Q4:Q1) pro skórování pouze z potravin a 1.63 při zahrnutí stravy a doplňků stravy[16].

Soubor dat obsahuje také randomizovanou klinickou studii zaměřenou na stravu založenou na celistvých rostlinných potravinách u žen s metastatickým karcinomem prsu (stadium 4), která prokázala posuny biomarkerů konzistentní se snížením zánětu a signalizace spojené s nádorem. Účastnice byly randomizovány k intervenci se stravou založenou na celistvých rostlinných potravinách (n = 20) oproti běžné péči (n = 10) po dobu 8 týdnů; TNF-α se do 8. týdne významně snížil (P < .05), leptin se snížil ve 4. a 8. týdnu (P < .001) a nádorové markery CA15-3 and VEGF-C se snížily do 8. týdne (v obou případech P < .05), přičemž autoři dospěli k závěru, že tato strava byla spojena se snížením zánětlivých a nádorových markerů, což naznačuje potenciál zmírnit zánět a zpomalit progresi onemocnění[14]. Ačkoli je tato studie krátká a zaměřená na biomarkery, ukazuje, že intervence v oblasti stravovacích vzorců mohou být proveditelné a mohou měřitelně změnit zánětlivé markery relevantní pro biologii nádorů[14].

Důkazy s delším časovým horizontem u přeživších představuje souhrn prospektivní kohortové studie, který uvádí, že vyšší adherence k dietě pro zdraví planety (planetary health diet) byla u přeživších pacientů s onkologickým onemocněním spojena se sníženou celkovou mortalitou a mortalitou specifickou pro karcinom a korelovala s nižší mírou systémového zánětu, s mechanistickým zdůvodněním, že zánět může vytvářet podmínky pro proliferaci maligních buněk a angiogenezi[17]. Tyto observační studie a klinické zkoušky společně podporují posun v uvažování o onkologické výživě od „pouhých kalorií“ k „zánětlivému potenciálu stravy a metabolickému kontextu“, i když příčinná souvislost zůstává u mnoha cílových parametrů omezená[14–16].

Omega-3 mastné kyseliny a polyfenoly

V literatuře o ONS a enterální výživě shrnuté v souboru dat se omega-3 mastné kyseliny (zejména EPA a DHA) často objevují jako přidané funkční složky. V systematickém přehledu 28 studií bylo v 19 studiích (68 %) použito ONS obsahující n-3 mastné kyseliny nebo rybí tuk a 9 studií indikovalo potlačení zánětlivých reakcí[1]. Protokol klinické studie mechanisticky uvádí, že EPA může snižovat zánět a má potenciál modulovat stav výživy / složení těla a že strava bohatá na omega-3 mastné kyseliny by negativně modulovala zánětlivou kaskádu[2]. Popisná analýza receptur uvádí, že obsah EPA+DHA byl přítomen ve 46 % standardních receptur (n = 29) a že 45.5 % receptur specializované výživy mělo přidané EPA a DHA; je pozoruhodné, že všechny onkologické a chirurgické receptury v této analýze měly přidané EPA and DHA, zatímco žádná z receptur pro renální nebo plicní onemocnění je neobsahovala[3]. Příklad etikety specifického onkologického přípravku ONS uvádí množství EPA a DHA na 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), což ilustruje proveditelnost podávání klinicky významných dávek omega-3 prostřednictvím potravin pro zvláštní lékařské účely[4].

Pokud jde o polyfenoly, soubor dat poskytuje převážně mechanistická tvrzení spíše než kvantitativní klinické onkologické výsledky. Mechanistický přehled uvádí, že resveratrol je popisován jako mimetikum kalorické restrikce, které inhibuje proliferaci buněk a tumorovou angiogenezi zvýšením mechanismů imunitního dohledu a může fungovat jako imunomodulátor a chemosenzibilizační činidlo zlepšující imunoterapii založenou na IL-2 u melanomu a neuroblastomu, avšak v úryvku nejsou uvedeny žádné kvantitativní velikosti účinku[8]. Vzhledem k tomuto omezení lze o polyfenolech hovořit jako o biologicky věrohodných adjunktech, avšak současný soubor dat nepodporuje tvrzení o klinických cílových parametrech u onkologických pacientů dostávajících klinickou výživu obohacenou o polyfenoly[8].

Koncept metabolicky kompatibilní onkologické lékařské výživy

Vědecky podložený koncept, striktně omezený na data přímo podpořená v souboru údajů, klade důraz na čtyři pilíře návrhu: (i) snížení glykemického dopadu snížením procentuálního podílu sacharidů a/nebo změnou typu sacharidů, (ii) zvýšení energie pocházející z tuků – zejména mononenasycených tuků v minimálně některých kontextech, (iii) začlenění zdrojů vlákniny, které mohou zpomalit vstřebávání a modulovat glykemickou odezvu, a (iv) zvážení zahrnutí omega-3 jako běžné protizánětlivé funkční složky používané v onkologických recepturách.

Zaprvé, snížení obsahu sacharidů a zvýšení obsahu tuků může zmírnit glykemické výkyvy u hyperglykemických modelů, jak ukazuje nižší vzestup glykémie po podání u potkanů s hyperglykémií indukovanou dexamethasonem při poměru 50% tuků / 26% sacharidů ve srovnání s 20% tuků / 64% sacharidů[12]. Důkazy z jejunální výživy u lidí podobně potvrzují, že restrikce sacharidů s vysokým obsahem mononenasycených tuků může zlepšit glykemickou stabilitu, snížit zátěž reaktivní hypoglykemií a zvýšit minimální hodnoty glukózy ve srovnání s kontrolní výživou[11]. Zadruhé, změna typu sacharidů směrem k rezistentnímu maltodextrinu může snížit inzulinové špičky a celkovou expozici inzulinu bez změny poměru makroživin (52:16:32), což naznačuje, že kvalita sacharidů je proveditelným cílem pro metabolické vyladění[22].

Zatřetí, analýzy enterálních přípravků ukazují, že zdroje sacharidů často zahrnují maltodextrin a kukuřičný sirup spolu se sacharidy prebiotického typu, jako jsou fruktooligosacharidy a inulin, a že 46% přípravků určených pro specifické aplikační systémy obsahovalo rozpustnou vlákninu z neškrobových polysacharidů (včetně inulinu, guarové gumy, ovsa a FOS) a nerozpustnou vlákninu z rezistentního škrobu a ligninu[3]. Ačkoli to neprokazuje klinický přínos pro onkologické výsledky, ukazuje to, že začlenění vlákniny je při návrhu receptur běžné a technicky realizovatelné, a poskytuje racionální nástroj pro glykemickou a střevní modulaci v mezích omezení receptury[3].

Začtvrté, začlenění omega-3 je široce využíváno v onkologických recepturách a studiích: 68% ONS v přehledu 28 studií obsahovalo n-3 mastné kyseliny nebo rybí olej a onkologické/chirurgické receptury v evropské analýze všechny obsahovaly EPA/DHA, což podporuje omega-3 jako praktickou protizánětlivou volbu při návrhu lékařské výživy v onkologii[1, 3]. Mechanistické zdůvodnění je výslovně uvedeno v protokolu, kde se uvádí, že EPA může snižovat zánět a že strava bohatá na omega-3 negativně moduluje zánětlivé kaskády[2].

Vzhledem k tomu, že soubor údajů neposkytuje přímé srovnání onkologických výsledků u „nízkoglykemických“ versus „standardních vysokoglykemických“ přípravků lékařské výživy, měl by být tento koncept interpretován spíše jako racionální hypotéza návrhu podložená důkazy než jako prokázaný standard péče[2, 11, 12]. Nejobhajitelnějším doporučením je přistupovat k těmto volbám složení jako k potenciálním intervencím, které je třeba otestovat, nikoli jako k zavedené terapii, zejména u pacientů s prokázanou hyperglykemií nebo inzulinovou rezistencí, u nichž observační důkazy spojují expozici glukóze s horšími výsledky[6–8].

Proč status quo přetrvává

V rámci poskytnutého souboru důkazů nejsou přímé analýzy ekonomických pobídek, výrobních nákladů nebo regulatorní setrvačnosti k dispozici, takže na základě samotných těchto zdrojů nelze vyvozovat žádná silná tvrzení o tom, „proč“ dominují receptury s vysokým obsahem sacharidů[3, 18]. Nicméně tento soubor údajů dokumentuje několik praktických faktorů, které pravděpodobně ovlivňují volbu složení receptur.

1. Sacharidy jsou v popisech receptur explicitně popsány jako největší zdroj energie v přípravcích enterální výživy a jako „hlavní zdroj energie“ ve formě polysacharidů a glukózy, což odráží běžnou architekturu složení spíše než výjimečný design specifických produktů[3].
2. Edukační materiály uvádějí, že jednoduché cukry (sacharóza a glukóza) zlepšují chutnost perorálních doplňků, což představuje praktický aspekt u pacientů se sníženou chutí k jídlu a změnami vnímání chuti, a to i přesto, že zvyšují osmolalitu[18].
3. Široké používání maltodextrinů a jiných glukózových polymerů jako zdrojů sacharidů v nutriční podpoře je popisováno jako běžná praxe, což potvrzuje, že rychle vstřebatelné sacharidové složky jsou pevně začleněny do standardních postupů pro přípravu receptur[18].
4. A konečně, klinický imperativ rychle zajistit přísun kalorií a bílkovin u kachektických pacientů je zásadní, vzhledem k prevalenci tohoto syndromu a jeho podílu na mortalitě a vzhledem k tomu, že kachexie zahrnuje chronickou negativní energetickou a proteinovou bilanci[1, 2]. V tomto kontextu mohou receptury s převahou sacharidů přetrvávat, protože jsou známé, běžně dostupné a navržené tak, aby byly chutné a energeticky vydatné, přestože metabolické a onkologické důsledky glykemické nálože zůstávají ve studiích zaměřených na klinické výsledky v rámci poskytnutého souboru údajů dosud ne zcela objasněny[1, 2, 8, 18].

Závěry a doporučení

Tento soubor dat podporuje opodstatněnou klinickou obavu: standardní ONS a komerční enterální přípravky běžně využívají jako hlavní zdroj energie sacharidy, často ve formě maltodextrinu a jiných sacharidů zvyšujících hladinu glukózy, přičemž údaje na etiketách ukazují podíl energie ze sacharidů kolem ~45–47% s významným obsahem cukru na objem porce[3–5]. Současně mechanistické modely spojují vysokou dostupnost glukózy a hyperglykemii se zvýšenou glykolýzou (Warburgova biologie), vyšší expresí glykolytických enzymů a signalizací podporující růst nádorů, zatímco signalizace inzulinu/IGF-1 je mechanisticky spojena s proliferací, přežitím a růstovými programy řízenými mTOR[2, 6, 8, 9]. Z klinického hlediska je hyperglykemie opakovaně spojována s horším přežitím u specifických onkologických kohort a v různých klinických situacích, včetně pokročilého karcinomu prsu a glioblastomu, což je podpořeno metaanalýzou osmi studií, přestože v nejméně jedné kohortě s metastazujícím kolorektálním karcinomem nebyly prokázány žádné významné asociace[6–8, 24].

V případě kachexie spočívá hlavní paradox v tom, že pacienti, u nichž je nejvyšší pravděpodobnost podávání vysokokalorické enterální výživy, jsou zároveň ti, kteří se vyznačují inzulinovou rezistencí, zvýšenou glukoneogenezí, aktivací prozánětlivých cytokinů a abnormální zánětlivou biochemií (včetně zvýšené hladiny CRP)[1]. U těchto pacientů by měly být „přísun kalorií“ a „metabolická kompatibilita“ chápány jako dva souběžné klinické cíle, nikoli jako protichůdné přístupy, protože samotný deficit energie nevysvětluje patogenezi kachexie u přibližně poloviny pacientů a metabolické změny hrají klíčovou roli[2].

Na základě zde dostupných důkazů jsou nejlépe realizovatelnými a důkazy podloženými doporučeními následující body:

• Kliničtí lékaři by měli aktivně monitorovat dysglykemii (např. průměrnou expozici glukóze) během nutriční podpory u onkologických pacientů, a to vzhledem ke kohortovým asociacím mezi vyšší průměrnou hladinou glukózy a horším přežitím u některých typů onkologických onemocnění a také vzhledem k prokázané schopnosti makronutričního složení enterální výživy ovlivňovat glykemickou dynamiku[6, 7, 11, 12].
• Výzkumníci v oblasti klinické výživy by měli upřednostňovat randomizované studie porovnávající metabolicky upravené přípravky (s nižším obsahem sacharidů a/nebo upraveným typem sacharidů, vyšším obsahem tuku včetně mononenasycených mastných kyselin a s možným zařazením vlákniny) se standardními přípravky, přičemž sledované parametry by měly zahrnovat kontrolu glykemie, zánětlivé markery (např. CRP, cytokiny), složení těla, funkční výsledky a tam, kde je to proveditelné, i přežití[1, 2, 11, 12, 26].

Inovace v oblasti enterální výživy by měly být vnímány jako modifikovatelná terapeutická intervence spíše než jako neměnná komodita. Tento soubor dat ukazuje, že nahrazení rezistentním maltodextrinem může snížit expozici inzulinu o ~33% bez změny poměru makronutrientů, a že enterální roztoky s vyšším obsahem tuku a nižším obsahem sacharidů mohou snížit postprandiální nárůst glukózy u hyperglykemických modelů[12, 22]. Souběžně s tím se po diagnóze onkologického onemocnění jeví jako relevantní protizánětlivé stravovací vzorce: prozánětlivé dietní indexy jsou spojeny s vyšší mortalitou u kolorektálního karcinomu a v kohortách pacientů po stanovení diagnózy, a krátkodobá randomizovaná intervence založená na plnohodnotné rostlinné stravě (whole-food, plant-based) u metastazujícího karcinomu prsu prokázala významné snížení zánětlivých a nádorových markerů během 8 týdnů[14–16]. Ačkoli tyto poznatky přímo nenahrazují potřebu potravin pro zvláštní lékařské účely u podvyživených pacientů, zdůrazňují, že o kalorickou adekvátnost by se nemělo usilovat bez ohledu na metabolický a zánětlivý kontext, v němž jsou tyto kalorie dodávány[14, 16].