Abstract
Syöpään liittyvä vajaaravitsemus ja kakesia ovat yleisiä, kliinisesti vakavia oireyhtymiä, joille on ominaista painonpudotuksen lisäksi toimintakyvyn heikkeneminen, tulehdusaktivaatio ja metaboliset häiriöt, mukaan lukien insulin resistance ja muuttunut hiilihydraattien käsittely[1, 2]. Rutiinikäytännössä ravitsemusriskissä olevia potilaita tuetaan usein standardeilla suun kautta otettavilla ravintolisillä (ONS) ja kaupallisilla enteraalisilla valmisteilla, jotka toimittavat suuren osan kaloreista nopeasti sulavina hiilihydraatteina, usein maltodextrin-muodossa, glucose-pitoisina hiilihydraattiseoksina ja/tai lisättyinä sokereina, mikä näkyy sekä ainesosaluetteloissa että tuoteselosteiden ja valmisteanalyysien makroravinteiden energianjakautumisessa[3–5]. Tämä luo kliinisen paradoksin: huonompiin syöpätuloksiin liittyvät metaboliset tilat — hyperglycemia ja hyperinsulinemia — ovat mekanistisesti kytköksissä kasvainten kasvua edistävään signalointiin insulin/IGF-1-reittien ja glykolyyttisen (Warburg-like) kasvainmetabolian kautta, kun taas havainnointiaineisto syöpäpopulaatioissa yhdistää korkeamman glucose-altistuksen lyhyempään eloonjäämiseen ja huonompiin hoitotuloksiin[2, 6–10]. Samaan aikaan kakesiaa itseään ajavat tulehdus ja insulin resistance, mikä viittaa siihen, että korkean glykeemisen indeksin ravitsemustuki voisi teoreettisesti pahentaa metabolista kontekstia, joka liittyy lihaskatoon ja toimintakyvyn heikkenemiseen[1, 2].
Tämä katsaus syntetisoi käytettävissä olevasta aineistosta saatua näyttöä koskien (i) hiilihydraattien hallitsevaa asemaa standardivalmisteiden koostumuksessa, (ii) mekanistisia ja kliinisiä yhteyksiä hyperglycemia/insulin-signaloinnin ja syövän etenemisen välillä sekä (iii) nousevia matalan glykeemisen indeksin ja anti-inflammatorisia vaihtoehtoja, jotka kattavat muokatut enteraaliset makroravinneprofiilit, kuitupitoiset valmisteet ja kokonaisvaltaiset ruokavaliotoimenpiteet, joihin liittyy parantuneita tulehdus- tai eloonjäämissignaaleja[3, 11–17]. Näyttöpohja on vahvin hyperglycemia ja ennusteen välisille yhteyksille tietyissä syövissä sekä mekanistiselle uskottavuudelle, kun taas suorat satunnaistetut eloonjäämistutkimukset, joissa verrataan korkean ja matalan glykeemisen indeksin lääkinnällisiä ravintovalmisteita onkologiassa, ovat tässä lähdeaineistossa edelleen rajallisia[6–8]. Käytännön tie eteenpäin on käsitellä ”kalorien riittävyyttä” ja ”metabolista yhteensopivuutta” samanaikaisina kliinisinä tavoitteina ja priorisoida tiukasti suunniteltuja tutkimuksia matalamman glykeemisen indeksin, korkeamman rasvapitoisuuden (mukaan lukien kertatyydyttymättömät rasvat) ja kuitupitoisten valmisteiden käytöstä metabolisesti haavoittuvilla onkologiapotilailla[11, 12].
Introduction
Syöpäkakesia on kliinisesti määritelty oireyhtymä, joka edellyttää >5% painonpudotusta <12 kuukauden aikana sekä vähintään kolmea viidestä piirteestä: heikentynyt lihasvoima, uupumus, anoreksia, matala rasvaton massa -indeksi ja poikkeava biokemia, mukaan lukien kohonnut C-reactive protein (CRP), anemia ja matala seerumin albumin-pitoisuus[1]. Oireyhtymä on yleinen — sen raportoidaan esiintyvän jopa 80% potilaista — ja se on osallisena noin 20% syöpään liittyvistä kuolemista[1]. On tärkeää huomata, että kakesiaa ei voida pelkistää ”liian vähäisiksi kaloreiksi”, koska pelkkä vähentynyt saanti ei selitä kakesian patogeneesiä noin puolella syöpäpotilaista, ja kakesia heijastaa kroonista negatiivista energia- ja proteiinitasapainoa, jota ajavat sekä vähentynyt ravinnon saanti että metaboliset muutokset[2].
Tässä kliinisessä todellisuudessa standardeja suun kautta otettavia ravintolisiä (ONS) ja kaupallisia enteraalisia valmisteita käytetään laajalti käytännön työkaluina energian ja proteiinin lisäämiseksi, kun potilaat eivät pysty tyydyttämään tarpeitaan tavallisen ruoan avulla tai tarvitsevat letkuruokintaa[1, 3]. Tässä käsiteltävä ongelma ei ole ravitsemustuki sinänsä, vaan toimitettujen kalorien metabolinen profiili. Valmisteanalyyseissä ja ainesosaluetteloissa hiilihydraatteja kuvataan usein enteraalisten tuotteiden suurimmaksi energianlähteeksi, ja ne toimitetaan yleensä maltodextrin-muodossa ja muina glucose-polymeereinä, joskus yhdistettynä maissisiirappiin ja muihin nopeasti saatavilla oleviin hiilihydraattilähteisiin[3, 18]. Onkologiaan suunnattujen ONS-tuotteiden pakkausmerkinnät osoittavat samalla tavalla hiilihydraattienergian osuuden olevan noin ~45–47% kokonaisenergiasta, ja merkittäviä ”sokereiden kokonaismääriä” raportoidaan annosta tai 100 mL kohti[4, 5].
Tämä luo uskottavan epäsuhdan monien onkologiapotilaiden metabolisen kontekstin — jossa insulin resistance, tulehdusaktivaatio ja hyperglycemia voivat olla läsnä — ja nopeasti imeytyvien hiilihydraattien toimitusta korostavan ruokintastrategian välille[1, 6]. Koska hyperglycemia ja hyperinsulinemia on yhdistetty sekä mekanistisissa malleissa että kliinisissä kohorteissa kasvainta suosivaan biologiaan ja huonompiin hoitotuloksiin, hiilihydraattivaltaiset valmisteet herättävät aiheellisen lääketieteellisen huolen siitä, että kalorien korvaaminen saattaa joissakin olosuhteissa olla tahattomasti metabolisesti pro-onkogeenista, vaikka se parantaisikin lyhytaikaista energiansaantia[2, 6–8].
The composition problem
Syövänhoidossa ja letkuruokinnassa käytettävät standardit lääkinnälliset ravitsemustuotteet voivat sisältää hiilihydraatteja hallitsevana tai merkittävänä makroravinteena, usein muodoissa, joiden odotetaan tuottavan nopeaa glucose-saatavuutta. Enteraalisten valmisteiden eurooppalainen kuvaileva analyysi toteaa, että hiilihydraatit ”edustavat suurinta energianlähdettä enteraalisissa valmisteissa” ja että hiilihydraattilähteitä ovat maltodextrin sekä vaihtelevat määrät maissisiirappia ja muita mono-/oligosakkarideja ja polyoleja, mukaan lukien fructose, inulin ja maltitol[3]. Samassa analyysissä todetaan vastaavasti, että ”tärkein energianlähde saadaan hiilihydraateista polysakkaridien ja glucose-muodossa”, kun taas lipidipitoisuus on peräisin pääasiassa pitkäketjuisista triglyserideistä (LCT) ja/tai seoksista, jotka sisältävät keskiketjuisia triglyseridejä (MCT)[3]. Ravitsemustukea käsittelevä koulutusmateriaali listaa samalla tavalla yleisesti käytetyiksi hiilihydraattilähteiksi maissisiirapin kiintoaineet, hydrolysoidun maissitärkkelyksen, maltodextrinit ja muut glucose-polymeerit, ja toteaa, että yksinkertaiset sokerit (sucrose ja glucose) parantavat suun kautta otettavien lisien maistuvuutta, mutta lisäävät osmolaliteettia[18].
Käytettävissä olevan aineiston ONS-pakkausmerkinnät tarjoavat konkreettisia kvantitatiivisia esimerkkejä. Eräs onkologiaan suunnattu ONS ilmoittaa 100 mL kohti 19.1 g hiilihydraatteja, mikä vastaa 47% energiasta, sekä ”sokereita” 13.6 g[4]. Toinen suun kautta otettava ravintovalmiste raportoi hiilihydraattien osuudeksi 45% kokonaisenergiansaannista (TEI), sokerien kokonaismäärän ollessa ilmoitettu (17.0 g per 100 g jauhetta; 12.6 g per annos) ja sucrose-ainesosan ollessa mukana koostumuksessa[5]. Nämä tiedot eivät määritä yleistä hiilihydraattiosuutta kaikille ONS- ja enteraalisille valmisteille, mutta ne osoittavat, että kaupallisesti saatavilla olevat lääkinnälliset ravintovalmisteet voivat olla hiilihydraattipitoisia ja sisältää merkittäviä määriä sokereita, mikä on kliinisesti merkittävää ottaen huomioon myöhemmin tarkasteltavat glucose-sidonnaiset mekanismit ja tulokset[4, 5].
Makroravinteiden jakautuminen vaihtelee valmisteryhmittäin. Eurooppalaisessa analyysissä hyperproteiinisilla–normokalorisilla valmisteryhmillä raportoitiin olevan korkeampi proteiinipitoisuus (20.7–22.9%) ja matalampi hiilihydraattipitoisuus (43.3%), kun taas imeytymishäiriövalmisteiden hiilihydraattien osuus oli keskimäärin 51.9% kokonaisenergiasta ja kirurgisten valmisteiden keskimäärin 50.5%[3]. Tällainen vaihtelu viittaa siihen, että ”hiilihydraattivaltaisuus” ei ole väistämätöntä, mutta se on riittävän yleistä — ja se on nimenomaisesti kuvattu enteraalisten valmisteiden suurimmaksi energianlähteeksi — jotta se ansaitsisi tarkempaa tarkastelua hyperglycemia ja insulin resistance alttiilla onkologiapotilailla[3].
Alla oleva taulukko tiivistää aineistosta saatavilla olevat keskeiset koostumukseen ja glykemiaan liittyvät kvantitatiiviset esimerkit, havainnollistaen, kuinka sekä standardimerkinnät että muokatut valmisteet voivat erota toisistaan.
Why this is a medical problem
Kliiniset panokset ovat suuret, koska kakesia ja syöpään liittyvä vajaaravitsemus esiintyvät fysiologisissa konteksteissa, joissa hiilihydraattien käsittely on häiriintynyt, tulehdus on lisääntynyt ja kasvainbiologia voi olla herkkä glucose–insulin-tasapainolle[1, 6]. Lähdeaineistossa useat näyttölinjat tukevat huolta:
- kasvaimen metabolinen uudelleenohjelmointi kohti glykolyysia ja lisääntynyttä glucose-ottoa,
- insulin/IGF-1-signalointireitit, jotka suosivat proliferaatiota ja kasvua, ja
- havainnoiva kliininen näyttö siitä, että korkeampi glucose-altistus on yhteydessä huonompaan eloonjäämiseen useissa syöpätyypeissä[2, 6–9].
Warburg biology
Yksi mekanistinen synteesi kuvaa Warburg-efektiä syöpäsolujen siirtymisenä ”tehottomaan glykolyyttiseen tilaan”, joka ohjaa suuren ravintoainevirran glykolyysiin oksidatiivisen fosforylaation sijasta liiallisen energiantarpeen tyydyttämiseksi; tätä metabolista uudelleenohjelmointia pidetään laajalti syöpämetabolian tunnusmerkkinä[8]. Sama synteesi toteaa, että syöpäsolut ottavat enemmän glucose-sokeria kuin normaalit solut, mikä on havaittavissa positroniemissiotomografialla (PET), ja että tämä voi tarjota valintaedun ravinteita rajoittavassa ympäristössä[8]. Tässä viitekehyksessä hyperglycemia nähdään tilana, joka poistaa ravinteiden rajoitukset tekemällä glucose-sokerista ”runsaasti saatavilla olevaa” ja siten ”edistää glykolyysia useissa syöpäsoluissa”, mukaan lukien glykolyyttisten entsyymien, kuten hexokinase-II:n ja pyruvate kinase M:n, lisääntyneen ilmentymisen kautta[8].
Lisääntyvä mekanistinen kehys viittaa siihen, että hyperglycemia voi lisätä syöpäriskiä ja edistää syövän kasvua jopa riippumatta insulin-tasosta, ”pääasiassa syövän riippuvuuden vuoksi aerobisesta glykolyysista” (Warburg-tyyppinen ATP-tuotanto)[19]. Glioblastooma-kirjallisuudessa viitatut prekliiniset havainnot tukevat edelleen substraatin saatavuutta koskevaa konseptia: kun terveillä hiirillä todetaan vain minimaalisia aivojen glucose-tasojen nousuja intraperitoneaalisen glucose-annon jälkeen, glioomia sairastavien hiirten raportoitiin kokevan 2.5-kertainen kasvu intratumoraalisessa glucose-pitoisuudessa hyperglycemia indusoinnin jälkeen, ja korkea glucose-pitoisuus glioblastoomassa voisi tarjota ylimääräistä substraattia glykolyyttiselle metabolialle ja tukea kasvaimen hillitöntä kasvua[7].
Samaan aikaan kasvainmetabolia on joustavaa. Mekanistisessa katsauksessa todetaan, että fructose voi toimia vaihtoehtoisena hiilenlähteenä, jota kasvainvsolut käyttävät metabolian ylläpitämiseen; fructose-metaboliitit voivat tulla glykolyysiin ja ohittaa phosphofructokinase-entsyymin, mikä saattaa helpottaa tumorigeneesiä ja kehitystä[20]. Tämä plastisuus tarkoittaa, että pelkkä glucose-altistuksen vähentäminen ei välttämättä poista kasvaimilta kaikkia käyttökelpoisia hiilenlähteitä, mutta se ei kumoa näyttöä siitä, että hyperglycemia ja korkea glucose-saatavuus voivat suosia glykolyysia ja kasvaimeen liittyviä reittejä[8, 20].
Insulin and IGF signaling
Hiilihydraattipitoiset ateriat on yhdistetty eräässä onkologian ravitsemusprotokollassa insulin- ja IGF-1-tasojen nousuun: kroonisesta hiilihydraattipitoisten länsimaisten aterioiden nauttimisesta johtuvien korkeiden insulin- ja IGF-1-tasojen kuvataan suoraan edistävän kasvainvsolujen proliferaatiota insulin/IGF-1-signalointireitin kautta[2]. Rintasyövän kliinisissä ja mekanistisissa keskusteluissa hyperglycemian ehdotetaan vaikuttavan etenemiseen ja tuloksiin korkeiden insulin/IGF-tasojen, sukupuolihormonien ja tulehdusmarkkereiden välittämien reittien kautta, ja hyperinsulinemia kuvataan nimenomaisesti solujen proliferaatiota ja eloonjäämistä lisäävänä tekijänä[6].
Insulin itse kehystetään mitogeeniseksi kasvutekijäksi. Glioblastoomaan liittyvässä synteesissä insulin kuvataan kasvutekijäperheen jäseneksi, joka IGF-1/2:n tavoin voi edistää kasvainten proliferaatiota; in vivo -tutkimuksiin viitataan osoituksena siitä, että korkeat insulin-tasot tehostavat kolorektaali- ja rintasyöpäsolujen proliferaatiota kasvainten reseptorien kautta[7]. Diabetekseen liittyvä syövän meta-analyyttinen synteesi ehdottaa edelleen, että kohonnut verenkierron insulin voisi edistää karsinogeneesiä suoraan stimuloimalla insulin-reseptorisignalointia ja epäsuorasti estämällä IGF:ää sitovia proteiineja 1 ja 3, mikä lisää IGF-1:n biosaatavuutta sen reseptoreille[21].
Reittitasolla insulin/IGF-ligandin sitoutuminen rekrytoi insulin-reseptorisubstraatteja (IRS 1–4) ja aktivoi PI3K- ja MAPK-signalointia; myöhempi Akt-aktivaatio ajaa mTOR-signalointia, proteiinisynteesiä, solujen kasvua ja valmistautumista mitoosiin — tapahtumia, jotka suosivat kasvaimen kasvua[9]. Insulin- ja IGF-I-signalointi aktivoivat myös Akt:n, joka fosforyloi TSC-2:n ja vapauttaa mTOR-inhibition, kun taas energiastressi voi aktivoida AMPK:n, mikä estää proteiinituotannon solujen kasvua ja proliferaatiota varten[9]. Eräs mekanistinen huolenaihe on hyperglykeemisen ”muistin” käsite: sen jälkeen kun syöpäsolut ovat altistuneet hyperglykeemisille olosuhteille, osa onkogeenisista reiteistä voi jäädä pysyvästi aktivoituneeksi jopa normalisoitumisen jälkeen, jolloin Nrg1-HER3-reitti ylösreguloituu hyperglykeemisiltä potilailta/jyrsijöiltä peräisin olevissa kasvaimissa ja kasvu on nopeampaa jopa euglykeemisissä olosuhteissa[10].
Lopuksi aineisto sisältää suoraa näyttöä siitä, että muuttamalla ONS-hiilihydraattityyppiä voidaan vähentää akuuttia insulin-altistusta. Satunnaistetussa crossover-arvioinnissa ONS-valmisteesta, jossa tapioka-resistant maltodextrin korvasi osan tapioka-maltodextrin-ainesosasta, insulin-huippu laski arvosta 61.30 ± 12.14 μIU/mL (alkuperäinen) arvoon 42.74 ± 10.24 μIU/mL (korkeampi resistant maltodextrin), ja insulin AUC 180 minuutin aikana laski arvosta 3470.12 ± 531.86 arvoon 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, mikä vastaa 33.12% vähennystä (p = 0.039)[22]. Vaikka tämä ei ole onkologinen tulostutkimus, se osoittaa, että formuloinnin suunnittelulla voidaan merkittävästi muuttaa insulin-dynamiikkaa, mikä on merkityksellistä ottaen huomioon insulin/IGF-signalointiin liitetyt kasvainta edistävät roolit[2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
Useissa aineiston havainnointikohorteissa korkeampi glucose-altistus on yhteydessä huonompiin eloonjäämistuloksiin syövässä, vaikka tämä ei ole yhtenäistä kaikissa syöpätyypeissä tai kohorteissa. Pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat palliatiivista kemoterapiaa, keskimääräinen glucose >130 mg/dL hoidon aikana oli yhteydessä huonompaan kokonaiseloonjäämiseen (27.0 vs 12.0 kuukautta; P = 0.023), ja keskimääräinen glucose >130 mg/dL ennusti itsenäisesti huonompaa eloonjäämistä (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. Saman kohortin alaryhmätuloksissa ei-diabeettisilla potilailla verrattuna diabeettisiin potilaisiin, joilla oli hyperglycemia (keskimääräinen paasto-glucose >130 mg/dL), oli pidempi kokonaiseloonjääminen (36.0 vs 12.0 kuukautta; P = 0.003), ja diabeettisten potilaiden joukossa ”asianmukainen metabolinen hallinta” (keskimääräinen paasto-glucose <130 mg/dL) oli yhteydessä parempaan kokonaiseloonjäämiseen verrattuna hyperglycemia-tilaan (kokonaiseloonjäämistä ei saavutettu vs 12.0 kuukautta; P = 0.01)[6].
Vastadiagnosoidussa glioblastoomassa korkeampi aikapainotettu keskimääräinen glucose oli yhteydessä asteittain lyhyempään mediaanieloonjäämiseen neljänneksittäin (14.5 kuukautta alimmassa neljänneksessä vs 9.1 kuukautta ylimmässä neljänneksessä), ja vakioidut riskitiheyssuhteet kasvoivat neljänneksittäin, saavuttaen arvon 1.57 (95% CI 1.02–2.40) ylimmässä neljänneksessä (P = 0.041 trendille)[7]. Lisäksi jokaista 10 mg/dL nousua kohden aikapainotetussa keskimääräisessä glucose-pitoisuudessa kuolleisuusriski kasvoi (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), ja herkkyysanalyysit olivat laajalti linjassa tämän yhteyden kanssa[7]. Infektioilla oli trenditason yhteys keskimääräiseen glucose-pitoisuuteen (OR 1.06 per 10 mg/dL; P = 0.09), mutta infektion vakioiminen ei poistanut glucose–eloonjäämis-yhteyttä (vakioitu HR 1.03 per 10 mg/dL; P = 0.035)[7].
Kasvainta kantavien hiirten prekliiniset tiedot ovat suunnaltaan yhdenmukaisia näiden kliiniset yhteyksien kanssa. Colon-26-kasvainta kantavilla hiirillä, joita käytettiin hyperglycemia-malleina glucose-arvon ylittäessä 300 mg/dL, eloonjääminen oli merkittävästi lyhyempi hyperglykeemisillä hiirillä, ja FOLFOX-kemoterapian kasvainta estävä teho heikkeni hyperglycemian alaisena (esim. 48% vs 28% päivänä 7; 53% vs 14% päivänä 21 kontrolli- vs hyperglykeemisillä hiirillä)[23]. Aineistossa viitattu laajempi synteesi raportoi kahdeksan tutkimuksen meta-analyysin, johon osallistui yhteensä 4,342 potilasta, ja jossa hyperglycemia oli yhteydessä haitalliseen taudittomaan ja kokonaiseloonjäämiseen[8].
Kuitenkin myös negatiivisia tuloksia esiintyy. Metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavassa kohortissa kokonaiseloonjäämisen mediaani keskimääräisen glucose-pitoisuuden neljänneksissä (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 kuukautta) ei eronnut merkitsevästi (p = 0.643)[24]. Kaiken kaikkiaan tämä kuvio tukee varovaista mutta kliinisesti merkittävää tulkintaa: hyperglycemia on usein, vaikkakaan ei yleisesti, yhteydessä huonompiin tuloksiin, ja yhteyden voimakkuus saattaa riippua kasvaintyypistä, hoidon kontekstista, samanaikaisesta diabeteksesta ja muista tekijöistä, joita ei voida täysin selvittää tämän aineiston perusteella[6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
Epidemiologinen näyttö, joka yhdistää ruokavalion glykeemisen indeksin (GI) ja glykeemisen kuorman (GL) syöpäriskiin, viittaa vaatimattomiin ja sijainnista riippuviin yhteyksiin. Meta-analyysissä rintasyövän suhteelliset riskit olivat lähellä nollaa sekä GI:n että GL:n osalta (esim. GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), kun taas kohdunrungon syövän estimaatit olivat rajatapauksia (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Kolorektaalisyövän osalta GI oli yhteydessä kohonneeseen riskiin (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), kun taas GL ei ollut merkitsevästi yhteydessä (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), ja haiman syövän osalta GL:llä ei havaittu yhteyttä (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) kyseisessä analyysissä[25].
Erillinen meta-analyysi 36 prospektiivisesta kohorttitutkimuksesta, mukaan lukien 60,811 diabetekseen liittyvää syöpätapausta, päätyi siihen, että yhteydet korkean glucose-vasteen ruokavalioiden ja diabetekseen liittyvien syöpäriskien välillä olivat ”vaatimattomasta heikkoon”, yhdistetyn RR:n ollessa 1.07 (95% CI 1.04–1.11) GI:lle ja 1.02 (95% CI 0.96–1.08) GL:lle, kun verrattiin korkeimpia ja alimpia luokkia[21]. Tämän analyysin sijaintikohtaisissa tuloksissa raportoitiin merkitseviä yhteyksiä GI:n ja rintasyövän (RR 1.06) sekä kolorektaalisyövän (RR 1.08) välillä, ja GL:n ja kohdunrungon syövän (RR 1.21) välillä, kun taas GL ei ollut merkitsevästi yhteydessä kolorektaalisyöpään (RR 0.99) ja julkaisuharhasta havaittiin viitteitä (P < 0.03)[21]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että vaikka GI/GL saattavat tavoittaa merkityksellisiä metabolisia altistuksia väestötasolla, yhteydet syövän ilmaantuvuuteen ovat yleensä pieniä ja vaihtelevat sijainnin mukaan, mikä korostaa tarvetta erottaa syövän ehkäisyn epidemiologia jo diagnosoidun ja hoidossa olevan syöpäpotilaan metabolisesta hoidosta[21].
Inflammation and metabolic stress
Tulehdus ei ole pelkkä liitännäissairaus syöpäkakesiassa; se on sisällytetty diagnostisiin piirteisiin (esim. kohonnut CRP) ja se on mekanistisesti kytköksissä sytokiinien kautta. Kakesia on yhteydessä kohonneisiin tulehdussytokiineihin ja sitä kiihdyttää tulehdussignalointi, jolloin TNF-α, IL-6, IL-1 ja interferon-γ on kuvattu kykeneviksi aiheuttamaan kakesiaa[1]. Tämä on kliinisesti merkittävää, koska kakesia on myös kytköksissä insulin resistance -tilaan ja muuttuneeseen hiilihydraattimetaboliaan, mikä tarkoittaa, että tulehdustila ja glucose–insulin-tila ovat kietoutuneet toisiinsa juuri niillä potilailla, jotka todennäköisimmin saavat korkeakalorisia valmisteita[1].
Aineistossa ”ruokavalion tulehdusarvot” — jotka kuvaavat ruokavaliomallien yleistä tulehduspotentiaalia — on yhdistetty tuloksiin syöpädiagnoosin jälkeen. Tyypin III paksusuolen syövässä erittäin pro-inflammatorinen ruokavaliomalli (korkea EDIP-pistemäärä) oli yhteydessä 87% korkeampaan kuolemanriskiin verrattuna erittäin anti-inflammatoriseen malliin, kun taas tauditon eloonjääminen ei eronnut merkitsevästi[15]. Diagnoosin jälkeisessä ruokavalion tulehdusindeksin analyysissä naisilla, jotka noudattivat pro-inflammatorisempaa ruokavaliota syöpädiagnoosin jälkeen, oli korkeampi kokonaiskuolleisuus (HR Q4:Q1 = 1.18; P-trendi = 0.015), ja kun ruokavalio ja lisäravinteet laskettiin mukaan, pro-inflammatorinen pistemäärä oli yhteydessä huomattavasti korkeampaan kokonaiskuolleisuuteen (HR Q4:Q1 = 1.63; P-trendi < 0.0001)[16]. Nämä havainnoivat signaalit eivät eristä ”sokeria” syy-seuraussuhteen aiheuttajaksi, mutta ne tukevat kliinistä lähtökohtaa, jonka mukaan ruokavalion laadulla — erityisesti sen tulehdusprofiililla — on merkitystä hoitotulosten kannalta pelkän kalorimäärän lisäksi[15, 16].
Kapeampi mekanistinen silta korkean sokeripitoisuuden ja tulehduksen välillä ilmenee prekliinisessä esimerkissä: *Lycium ruthenicum Murray* -vesiuute lievitti neuroinflammaatiota ja kognitiivisia puutteita, joita aiheutti korkea fructose-ruokavalio, viitaten suolisto–maksa–aivot-akselin mekanismiin ruokavalion indusoimissa tulehdusmalleissa[20]. Vaikka tämä ei ole onkologiaspesifistä, se havainnollistaa, että korkean fructose-pitoisuuden ruokavaliomallit voivat indusoida tulehduksellisia fenotyyppejä, joita voidaan muokata ruokavalion bioaktiivisilla aineilla kokeellisissa järjestelmissä, mikä on merkityksellistä syövän tukihoitoon liittyvissä anti-inflammatorisissa ruokavaliosuunnitelmissa[20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
Aineisto tarjoaa suoraa näyttöä siitä, että enteraalisen valmisteen makroravinteiden jakautuminen vaikuttaa glykeemisiin vasteisiin. Dexamethasone-indusoiduilla hyperglykeemisillä rotilla enteraalinen liuos, joka sisälsi 50% rasvaa ja 26% hiilihydraatteja, vähensi annon jälkeistä veren glucose-nousua verrattuna valmisteeseen, joka sisälsi 20% rasvaa ja 64% hiilihydraatteja[12]. Ei-diabeettisilla potilailla, jotka saivat jejunaalista ruokintaa jejunostomian kautta, hiilihydraattirajoitteinen/korkean kertatyydyttymättömän rasvapitoisuuden valmiste vähensi reaktiivisen hypolgykemian taakkaa (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) ja nosti alinta glucose-tasoa (78.4 vs 61.8 mg/dL) kontrolliin verrattuna[11].
Vaikka reaktiivinen hypoglycemia ei ole identtinen hyperinsulinemian kanssa, nämä havainnot osoittavat keskeisen seikan, jolla on suora kliininen merkitys: enteraalinen makroravinnemuokkaus voi olennaisesti muuttaa glykeemistä dynamiikkaa, ja hiilihydraattipitoisempi ruokinta voi uskottavasti pahentaa dysglycemiaa metabolisesti stressaantuneissa olosuhteissa[11, 12]. Ottaen huomioon havainnointiaineiston, jonka mukaan korkeampi keskimääräinen glucose-altistus syöpähoidon aikana on yhteydessä huonompaan eloonjäämiseen useissa kohorteissa, valmisteen koostumuksen glykeemisistä seurauksista tulee lääketieteellinen kysymys pelkän ravitsemuksellisen tai logistisen kysymyksen sijaan[6, 7].
The cachexia paradox
Kakesiaa käsitellään usein kliinisesti kalorivajeena, mutta lähdeaineisto korostaa, että sen patogeneesiin kuuluu metabolisia ja tulehduksellisia komponentteja. Keskeisiä hiilihydraattimetabolian muutoksia kakesiassa ovat lisääntynyt glukoneogeneesi aminohappoja ja maitohappoa hyödyntäen sekä insulin resistance, ja lisääntynyt glukoneogeneesi yhdessä perifeerisen insulin resistance -tilan kanssa vähentää glucose-sokerin käyttöä lihaksissa ja edistää lihaskatoa[1]. Kakesiaa kiihdyttävät tulehdussytokiinit, ja tiettyjen sytokiinien (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) on kuvattu aiheuttavan kakesiaa[1]. Näin ollen kakesian metaboliseen tilaan kuuluu sekä heikentynyt glucose-hyödyntäminen lihaksissa että tulehdusaktivaatio[1].
Tämä luo paradoksin korkean glykeemisen indeksin ravitsemustuelle. Jos kakesiapotilaalla on insulin resistance ja vähentynyt lihasten glucose-käyttö, suuret hiilihydraattikuormat saattavat ensisijaisesti ajaa hyperglycemiaa ja hyperinsulinemiaa tehokkaan anabolisen substraatin käytön sijasta luustolihaksissa, samalla kun ne risteävät aiemmin kuvattujen kasvainta suosivien glucose/insulin-reittien kanssa[1, 2, 6, 8]. Aineisto ei sisällä suoria tutkimuksia, jotka osoittaisivat, että hiilihydraattivaltaiset ONS-valmisteet huonontaisivat kakesian hoitotuloksia, joten tämä säilyy mekanistisesti perusteltuna huolena eikä todistettuna syy-seuraussuhteenä[1, 2, 8]. Siitä huolimatta logiikka on kliinisesti johdonmukainen, ottaen huomioon, ettei kakesia selity pelkällä energiavajeella noin puolella potilaista ja siihen liittyy metabolisia muutoksia ja insulin resistance -tila[1, 2].
Interventioaineisto kakesiassa ja vajaaravitsemuksessa viittaa myös siihen, ettei ravitsemustuen hyöty ole yleismaailmallinen kaikissa päätepisteissä. 28 tutkimuksen järjestelmällisessä katsauksessa tulehdus- ja immuunitoiminnan indeksit (erityisesti infektiot, komplikaatiot, plasman CRP ja seerumin sytokiinitasot) paranivat 65%:ssa valituista tutkimuksista, kun taas ravitsemustilan indeksit, elämänlaatu ja sairaalahoidon kesto paranivat noin 40%:ssa tutkimuksista[1]. 12 viikon satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin kahta hyperkalorista ja hyperproteiinista suun kautta otettavaa lisäravinnetta syöpäpotilailla, joilla oli painonpudotusta, biokemialliset muutokset kaikilla potilailla olivat rajallisia: prealbumin nousi (p < 0.05) ja CRP laski (p < 0.05), ja HDL-tasolla oli taipumus nousta (p = 0.06)[26]. Nämä tiedot tukevat ajatusta, että ravitsemusinterventiot voivat osittain lieventää tulehdusmarkkereita joissakin konteksteissa, mutta ne myös korostavat, että kysymys ”oikeista kaloreista” on edelleen avoin — erityisesti metabolisesti heikentyneillä potilailla, joilla glucose-altistuksella voi olla merkitystä sekä isännän että kasvaimen biologian kannalta[1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
Aineisto sisältää useita ”vaihtoehtojen” luokkia, jotka vaihtelevat makroravinteiltaan muokatuista enteraalisista valmisteista ja hiilihydraattityypin muutoksista kokonaisvaltaisiin ruokavaliotoimenpiteisiin ja ruokavaliomallien näyttöön, joka yhdistää anti-inflammatoriset ruokavaliot parantuneisiin eloonjäämissignaaleihin. Näytön aste kuitenkin vaihtelee intervention tyypin mukaan: makroravinnemuutosten vaikutukset glykemiaan on osoitettu suoraan, kun taas lopullisia onkologisia päätepisteitä (kasvainvaste, etenemisvapaa eloonjääminen, kokonaiseloonjääminen) tietyille matalan glykeemisen indeksin lääkinnällisille ravintovalmisteille ei ole suoraan vahvistettu toimitetuissa lähteissä[6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Käytännöllinen, näyttöön perustuva vaihtoehtoinen lähestymistapa aineistossa on makroravinteiden tasapainottaminen uudelleen kohti korkeampaa rasva- ja matalampaa hiilihydraattipitoisuutta dysglycemian lieventämiseksi. Hyperglykeemisillä rotilla enteraalinen liuos, jossa oli 50% rasvaa / 26% hiilihydraattia, laski annon jälkeistä glucose-nousua verrattuna valmisteeseen, jossa oli 20% rasvaa / 64% hiilihydraattia[12]. Ihmisillä tehdyissä jejunaalisissa ruokintatutkimuksissa hiilihydraattirajoitteinen/korkean kertatyydyttymättömän rasvapitoisuuden valmiste vähensi reaktiivisen hypolgykemian AUC-arvoa ja nosti alinta glucose-tasoa verrattuna kontrolliruokintaan[11]. Yhdessä nämä osoittavat, että dysglycemia on ainakin osittain muokattavissa oleva iatrogeeninen muuttuja valmisteen suunnittelun kautta[11, 12].
Toinen suunnittelun vipu on hiilihydraattien laatu pikemmin kuin hiilihydraattien kokonaismäärä. Resistant maltodextrin -korvaustutkimuksessa makroravinteiden suhde pidettiin vakiona (hiilihydraatti:proteiini:rasva 52:16:32), mutta hiilihydraattilähde siirtyi tapioka-maltodextrin-ainesosasta ja sucrose-sokerista kohti suurempaa resistant maltodextrin -osuutta, ja tämä muutos vähensi insulin-huippuja ja AUC-arvoa merkittävästi (esim. 33.12% vähennys insulin AUC-arvossa korkeamman korvausasteen valmisteella)[22]. Tämä osoittaa, että jopa ilman hiilihydraattien kokonaisgrammamäärän vähentämistä, siirtyminen kohti hitaammin sulavia/funktionaalisia hiilihydraattityyppejä voi vähentää insulin-altistusta, mikä on merkityksellistä ottaen huomioon insulin/IGF-signalointiin liitetyt kasvainta edistävät roolit[6, 7, 9, 22].
Onkologiaspesifinen protokolla motivoi nimenomaisesti ”korkeaenergiasta–vähähiilihydraattista” ONS-suunnittelua, joka on räätälöity vajaaravitsemuksesta kärsiville syöpäpotilaille; se kuvataan immunonutrient-komponenteiltaan rikkaaksi ja sen oletetaan parantavan hoitoon sitoutumista ja tehokkuutta verrattuna yleisempään ONS-suositukseen sairauteen liittyvässä vajaaravitsemuksessa[2]. Vaikka tulostietoja ei ole esitetty otteessa, tämän protokollan olemassaolo tukee hiilihydraattipitoisuuden tarkoituksellisen alentamisen kliinistä uskottavuutta ja toteutettavuutta onkologiaan keskittyvissä valmisteissa kliinistä testausta vaativana suunnitteluperiaatteena[2].
Anti-inflammatory dietary patterns
Aineiston ruokavaliomallia koskeva näyttö tukee anti-inflammatoristen ruokavaliotottumusten kliinistä merkitystä syöpädiagnoosin jälkeen. Tyypin III paksusuolen syövässä erittäin pro-inflammatorisiksi luonnehditut ruokavaliot olivat yhteydessä 87% korkeampaan kuolemanriskiin verrattuna erittäin anti-inflammatorisiin ruokavalioihin, vaikka tauditon eloonjääminen ei eronnut merkitsevästi[15]. Diagnoosin jälkeiset ruokavalion tulehdusindeksin analyysit raportoivat samalla tavalla kohonnutta kokonaiskuolleisuutta pro-inflammatorisempien ruokavaliomallien yhteydessä, mukaan lukien HR 1.18 (Q4:Q1) pelkälle ruoalle ja 1.63, kun mukaan lasketaan ruokavalio ja lisäravinteet[16].
Aineisto sisältää myös satunnaistetun tutkimuksen kokonaisilla kasviksilla toteutetusta ruokavaliosta (whole-food, plant-based diet) naisilla, joilla on metastasoinut rintasyöpä (vaihe 4); tutkimus osoitti biomarkkerimuutoksia, jotka olivat linjassa vähentyneen tulehduksen ja kasvaimeen liittyvän signaloinnin kanssa. Osallistujat satunnaistettiin kasvipohjaiseen ruokavaliointerventioon (n = 20) tai tavanomaiseen hoitoon (n = 10) 8 viikon ajaksi; TNF-α laski merkitsevästi viikkoon 8 mennessä (P < .05), leptin laski viikoilla 4 ja 8 (P < .001), ja kasvainmarkkerit CA15-3 ja VEGF-C laskivat viikkoon 8 mennessä (molemmat P < .05). Kirjoittajat totesivat, että ruokavalio oli yhteydessä tulehdus- ja kasvainmarkkereiden vähenemiseen, mikä viittaa mahdollisuuteen vähentää tulehdusta ja hidastaa taudin etenemistä[14]. Vaikka tämä tutkimus on lyhyt ja keskittyy biomarkkereihin, se osoittaa, että ruokavaliomallien interventiot voivat olla toteutettavissa ja ne voivat mitattavasti muuttaa syöpäbiologian kannalta merkityksellisiä tulehdusmarkkereita[14].
Pidemmän aikavälin näyttöä eloonjääneistä edustaa prospektiivisen kohortin yhteenveto, jossa todetaan, että parempi sitoutuminen planetaariseen ruokavalioon (planetary health diet) oli yhteydessä pienempään kokonais- ja syöpäkohtaiseen kuolleisuuteen syövästä selviytyneillä ja korreloi vähäisemmän systeemisen tulehduksen kanssa, ja mekanistisessa kehyksessä todetaan tulehduksen voivan helpottaa pahanlaatuisten solujen proliferaatiota ja angiogeneesiä[17]. Yhdessä nämä havainnot ja tutkimukset tukevat onkologian ravitsemusajattelun siirtymistä ”pelkistä kaloreista” kohti ”ruokavalion tulehduspotentiaalia ja metabolista kontekstia”, vaikka syy-seuraussuhde on monien päätepisteiden osalta edelleen rajallinen[14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
Aineistossa tiivistetyssä ONS- ja enteraalivalmistekirjallisuudessa omega-3-rasvahapot (erityisesti EPA ja DHA) esiintyvät usein lisättyinä toiminnallisina ainesosina. 28 tutkimuksen järjestelmällisessä katsauksessa 19 tutkimusta (68%) käytti n-3-rasvahappoja tai kalaöljyä sisältäviä ONS-valmisteita, ja 9 tutkimusta osoitti tulehdusvasteiden vaimenemista[1]. Kliinisen tutkimuksen protokollassa todetaan mekanistisesti, että EPA voi vähentää tulehdusta ja sillä on potentiaalia muokata ravitsemustilaa/kehon koostumusta, ja että runsaasti omega-3-rasvahappoja sisältävä ruokavalio muokkaisi negatiivisesti tulehduskaskadia[2]. Kuvaileva valmisteanalyysi raportoi, että EPA+DHA-pitoisuus oli läsnä 46%:ssa standardivalmisteista (n = 29) ja että 45.5%:ssa erikoisruokavaliovalmisteista oli lisättyä EPA:ta ja DHA:ta; erityisesti kaikissa kyseisen analyysin syöpä- ja kirurgisissa valmisteissa oli lisättyä EPA:ta ja DHA:ta, kun taas munuais- tai keuhkosairausvalmisteissa niitä ei ollut[3]. Eräs onkologisen ONS-tuotteen etikettiesimerkki ilmoittaa EPA- ja DHA-määrät 100 mL kohti (EPA 601 mg; DHA 298 mg), mikä havainnollistaa kliinisesti merkittävien omega-3-annosten toimittamisen toteutettavuutta lääkinnällisten ravintovalmisteiden kautta[4].
Polyfenolien osalta aineisto tarjoaa pääasiassa mekanistisia väitteitä pikemmin kuin kvantitatiivisia kliinisiä onkologisia tuloksia. Mekanistisessa katsauksessa todetaan, että resveratrol kuvataan kalorirajoituksen jäljittelijäksi, joka estää solujen proliferaatiota ja kasvainten angiogeneesiä lisäämällä immuunivastetta, ja se voi toimia immunomodulaattorina ja kemosensibilisoivana aineena, joka parantaa IL-2-pohjaista immunoterapiaa melanoomassa ja neuroblastoomassa, mutta otteessa ei ole esitetty kvantitatiivisia vaikutuskokoja[8]. Tämän rajoituksen vuoksi polyfenoleja voidaan käsitellä biologisesti uskottavina lisäravinteina, mutta nykyinen aineisto ei tue kliinisiä päätepisteväitteitä onkologiapotilailla, jotka saavat polyfenoleilla rikastettua lääkinnällistä ravitsemusta[8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Tieteellisesti perusteltu suunnitelma, joka rajoittuu suoraan aineistossa tuettuun tietoon, korostaa neljää suunnittelun pilaria: (i) glykeemisen vaikutuksen alentaminen vähentämällä hiilihydraattiprosenttia ja/tai muuttamalla hiilihydraattityyppiä, (ii) rasvasta peräisin olevan energian lisääminen — erityisesti kertatyydyttymättömien rasvojen osalta ainakin joissakin tilanteissa, (iii) kuitulähteiden sisällyttäminen, jotka voivat hidastaa imeytymistä ja muokata glykeemistä vastetta, ja (iv) omega-3-lisäyksen harkitseminen yleisenä anti-inflammatorisena toiminnallisena komponenttina onkologiaan liittyvissä valmisteissa.
Ensinnäkin hiilihydraattipitoisuuden alentaminen ja rasvapitoisuuden lisääminen voi lieventää glykeemisiä poikkeamia hyperglykeemisissä malleissa, kuten osoitettiin pienemmillä annon jälkeisillä glucose-nousuilla 50% rasvaa / 26% hiilihydraattia sisältävällä valmisteella verrattuna 20% rasvaa / 64% hiilihydraattia sisältävään valmisteeseen dexamethasone-indusoiduilla hyperglykeemisillä rotilla[12]. Ihmisillä tehty jejunaalinen ruokintanäyttö tukee samalla tavalla sitä, että hiilihydraattirajoitus yhdessä korkean kertatyydyttymättömän rasvapitoisuuden kanssa voi parantaa glykeemistä stabiilisuutta, vähentäen reaktiivisen hypolgykemian taakkaa ja nostaen alimpia glucose-arvoja kontrolliruokintaan verrattuna[11]. Toiseksi hiilihydraattityypin siirtäminen kohti resistant maltodextrin -muotoa voi vähentää insulin-huippuja ja kokonaisaltistusta muuttamatta makroravinnosuhdetta (52:16:32), mikä osoittaa, että hiilihydraattien laatu on toteutettavissa oleva kohde metaboliselle hienosäädölle[22].
Kolmanneksi enteraalisten valmisteiden analyysit osoittavat, että hiilihydraattilähteisiin kuuluu usein maltodextrin ja maissisiirappi prebioottisten hiilihydraattien, kuten fructo-oligosakkaridien ja inulin-sokerin rinnalla, ja että 46%:ssa laitespesifisistä valmisteista oli liukoisia kuituja muista kuin tärkkelyspolysakkarideista (mukaan lukien inulin, guarkumi, kaura ja FOS), sekä liukenematonta kuitua resistant starch -tärkkelyksestä ja ligniinistä[3]. Vaikka tämä ei vahvista kliinistä hyötyä onkologisissa tuloksissa, se osoittaa, että kuidun sisällyttäminen on yleistä ja teknisesti toteutettavissa valmisteiden suunnittelussa, ja se tarjoaa rationaalisen vivun glykeemiseen ja suolistoon liittyvään muokkaukseen valmisteen rajoissa[3].
Neljänneksi omega-3-lisäys on laajalti käytössä onkologiaan liittyvissä valmisteissa ja tutkimuksissa: 68%:ssa ONS-valmisteista 28 tutkimuksen katsauksessa oli n-3-rasvahappoja tai kalaöljyä, ja kaikki syöpä-/kirurgiset valmisteet eurooppalaisessa analyysissä sisälsivät EPA/DHA-yhdistelmiä, mikä tukee omega-3-rasvahappoja käytännöllisenä anti-inflammatorisena suunnitteluratkaisuna onkologisessa lääkinnällisessä ravitsemuksessa[1, 3]. Mekanistinen peruste annetaan nimenomaisesti protokollalausunnoissa, joiden mukaan EPA voi vähentää tulehdusta ja että omega-3-rikkaat ruokavaliot muokkaavat negatiivisesti tulehduskaskadeja[2].
Koska aineisto ei tarjoa suoria vertailevia onkologisia tuloksia ”matalan glykeemisen indeksin” ja ”standardin korkean glykeemisen indeksin” lääkinnällisille ravintovalmisteille, suunnitelma on tulkittava rationaaliseksi, näyttöön perustuvaksi suunnitteluhypoteesiksi pikemmin kuin todistetuksi hoitostandardiksi[2, 11, 12]. Perustelluin suositus on käsitellä näitä koostumusvalintoja ehdokasinterventioina, joita tulee testata, eikä vakiintuneena terapiana, erityisesti potilailla, joilla on todettu hyperglycemia tai insulin resistance, joissa havainnointiaineisto yhdistää glucose-altistuksen huonompiin tuloksiin[6–8].
Why the status quo persists
Toimitetussa näyttöaineistossa ei ole suoria analyysejä taloudellisista kannustimista, valmistuskustannuksista tai sääntelyyn liittyvästä hitaudesta, joten pelkästään näiden lähteiden perusteella ei voida esittää vahvoja väitteitä siitä, ”miksi” hiilihydraattivaltaiset valmisteet hallitsevat markkinoita[3, 18]. Siitä huolimatta aineisto dokumentoi useita käytännön tekijöitä, jotka uskottavasti muokkaavat valmistevalintoja.
Ensinnäkin hiilihydraatit on kuvattu nimenomaisesti enteraalisten valmisteiden suurimmaksi energianlähteeksi ja ”tärkeimmäksi energianlähteeksi” polysakkaridien ja glucose-muodossa valmisteiden kuvauksissa, mikä heijastaa yleistä formulointiarkkitehtuuria pikemmin kuin poikkeuksellista kapean segmentin tuotesuunnittelua[3]. Toiseksi koulutusmateriaalissa huomautetaan, että yksinkertaiset sokerit (sucrose ja glucose) parantavat suun kautta otettavien lisien maistuvuutta, mikä on käytännön huomio potilailla, joilla on huono ruokahalu ja makumuutoksia, vaikka se lisääkin osmolaliteettia[18]. Kolmanneksi maltodextrin-ainesosien ja muiden glucose-polymeerien laaja käyttö ravitsemustuen hiilihydraattilähteinä kuvataan yleisenä käytäntönä, mikä vahvistaa, että nopeat hiilihydraattiainesosat ovat vakiintuneet osaksi standardeja formulointityökaluja[18].
Lopuksi kliininen tarve toimittaa kaloreita ja proteiinia nopeasti kakesiapotilaille on huomattava, ottaen huomioon oireyhtymän yleisyyden ja osuuden kuolleisuuteen, sekä sen, että kakesiaan liittyy krooninen negatiivinen energia/proteiinitasapaino[1, 2]. Tässä tilanteessa hiilihydraattivaltaiset valmisteet saattavat säilyä, koska ne ovat tuttuja, yleisesti saatavilla ja ne on suunniteltu maistuviksi ja energiatiheiksi, vaikka glykeemisen kuorman metaboliset ja onkologiset vaikutukset ovat edelleen puutteellisesti käsiteltyjä tulosperusteisissa tutkimuksissa toimitetun aineiston puitteissa[1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
Aineisto tukee johdonmukaista kliinistä huolta: standardit ONS- ja kaupalliset enteraaliset valmisteet käyttävät yleisesti hiilihydraatteja tärkeimpänä energianlähteenä, usein maltodextrin-muodossa ja muiden glucose-tasoa nostavien hiilihydraattien kautta, ja etikettiesimerkit osoittavat hiilihydraattienergian osuuden olevan noin ~45–47% energiasta merkittävällä sokeripitoisuudella annostilavuutta kohti[3–5]. Samanaikaisesti mekanistiset viitekehykset yhdistävät korkean glucose-saatavuuden ja hyperglycemian tehostuneeseen glykolyysiin (Warburg-biologia), glykolyyttisten entsyymien korkeampaan ilmentymiseen ja kasvainta edistävään signalointiin, kun taas insulin/IGF-1-signalointi on mekanistisesti kytköksissä proliferaatioon, eloonjäämiseen ja mTOR-vetoisiin kasvuohjelmiin[2, 6, 8, 9]. Kliinisesti hyperglycemia on toistuvasti yhteydessä huonompaan eloonjäämiseen tietyissä onkologisissa kohorteissa ja tilanteissa, mukaan lukien pitkälle edennyt rintasyöpä ja glioblastooma, ja tätä tukee kahdeksan tutkimuksen meta-analyysi, vaikka negatiivisia tuloksia esiintyy ainakin yhdessä metastasoinutta kolorektaalisyöpää käsittelevässä kohortissa[6–8, 24].
Kakesian osalta keskeinen paradoksi on se, että potilaat, jotka todennäköisimmin saavat korkeakalorista valmistetukea, ovat myös niitä, joille on ominaista insulin resistance, lisääntynyt glukoneogeneesi, tulehdussytokiinien aktivaatio ja poikkeava tulehdusbiokemia (mukaan lukien kohonnut CRP)[1]. Tällaisilla potilailla ”kalorien toimitusta” ja ”metabolista yhteensopivuutta” tulisi käsitellä kahtena kliinisenä tavoitteena, ei kilpailevina filosofioina, koska pelkkä energiavaje ei selitä kakesian patogeneesiä noin puolella potilaista ja metaboliset muutokset ovat keskeisessä asemassa[2].
Täällä saatavilla olevan näytön perusteella toimivimmat ja näyttöön perustuvat suositukset ovat:
- Kliinikoiden tulisi seurata aktiivisesti dysglycemiaa (esim. keskimääräistä glucose-altistusta) syöpäpotilaiden ravitsemustuen aikana, ottaen huomioon kohorttiyhteydet korkeamman keskimääräisen glucose-tason ja huonomman eloonjäämisen välillä joissakin syövissä sekä osoitettu valmisteen makroravinteiden kyky vaikuttaa glykeemiseen dynamiikkaan[6, 7, 11, 12].
- Kliinisen ravitsemuksen tutkijoiden tulisi priorisoida satunnaistettuja tutkimuksia, joissa verrataan metabolisesti säädettyjä valmisteita (matalampi hiilihydraattipitoisuus ja/tai muutettu hiilihydraattityyppi, korkeampi rasvapitoisuus mukaan lukien kertatyydyttymättömät rasvat, kuitujen sisällyttäminen) standardivalmisteisiin, käyttäen päätepisteitä, jotka sisältävät glykeemisen hallinnan, tulehdusmarkkerit (esim. CRP, sytokiinit), kehon koostumuksen, toiminnalliset tulokset ja mahdollisuuksien mukaan eloonjäämisen[1, 2, 11, 12, 26].
- Valmisteiden innovointia tulisi käsitellä muokattavana terapeuttisena altistuksena pikemmin kuin kiinteänä hyödykkeenä. Aineisto osoittaa, että resistant maltodextrin -korvaaminen voi vähentää insulin-altistusta noin 33% muuttamatta makroravinnosuhteita, ja että rasvapitoisemmat/vähähiilihydraattisemmat enteraaliset liuokset voivat alentaa ruokinnan jälkeisiä glucose-nousuja hyperglykeemisissä malleissa[12, 22].
- Samanaikaisesti anti-inflammatoriset ruokavaliomallit vaikuttavat merkityksellisiltä syöpädiagnoosin jälkeen: pro-inflammatoriset ruokavalioindeksit ovat yhteydessä korkeampaan kuolleisuuteen kolorektaalisyövässä ja diagnoosin jälkeisissä kohorteissa, ja lyhyt satunnaistettu kokonaisiin kasviksiin perustuva interventio metastasoituneessa rintasyövässä osoitti merkittäviä vähennyksiä tulehdus- ja kasvainmarkkereissa 8 viikon aikana[14–16]. Vaikka nämä havainnot eivät suoraan korvaa lääkinnällisten ravintovalmisteiden tarvetta vajaaravitsemuksesta kärsivillä potilailla, ne vahvistavat, ettei kalorien riittävyyttä tule tavoitella ottamatta huomioon metabolista ja tulehduksellista kontekstia, jossa kalorit toimitetaan[14, 16].
