Glukoosiparadoksi onkologisessa ravitsemuksessa: Korkean glykeemisen indeksin kliiniset ravintovalmisteet ja syöpähoitojen tulokset

Tiivistelmä

Syöpään liittyvä aliravitsemus ja kakeksia ovat yleisiä, kliinisesti vakavia oireyhtymiä, joille on ominaista painonpudotuksen lisäksi toimintakyvyn heikkeneminen, tulehdusaktivaatio ja aineenvaihdunnan häiriöt, kuten insuliiniresistenssi ja muuttunut hiilihydraattien käsittely[1, 2]. Kliinisessä arjessa ravitsemusriskissä olevia potilaita tuetaan usein tavanomaisilla suun kautta otettavilla ravintovalmisteilla (ONS) ja kaupallisilla enteraalisilla ravintoliuoksilla, jotka tarjoavat suuren osan kaloreista nopeasti sulavina hiilihydraatteina – usein maltodekstriinin, glukoosia sisältävien hiilihydraattiseosten ja/tai lisätyn sokerin muodossa, mikä näkyy sekä ainesosaluetteloissa että tuoteselosteiden ja valmisteselvitysten makroravintoaineiden energianjakautumassa[3–5]. Tämä luo kliinisen paradoksin: huonompaan syöpäennusteeseen liittyvät aineenvaihduntatilat – hyperglykemia ja hyperinsulinemia – liittyvät mekanistisesti kasvainten kasvua edistävään signalointiin insuliini/IGF-1-reittien ja glykolyyttisen (Warburgin kaltaisen) kasvainmetabolian kautta, kun taas havainnointiaineisto eri syöpäpopulaatioissa yhdistää suuremman glukoosialtistuksen lyhyempään elossaoloaikaan ja huonompiin hoitotuloksiin[2, 6–10]. Samaan aikaan itse kakeksian taustalla vaikuttavat tulehdus ja insuliiniresistenssi, mikä viittaa siihen, että korkean glykeemisen indeksin ravitsemustuki voisi teoreettisesti pahentaa lihaskatoon ja toimintakyvyn heikkenemiseen liittyvää metabolista tilaa[1, 2].

Tässä katsauksessa kootaan yhteen saatavilla oleva näyttö koskien (i) standardivalmisteiden hiilihydraattivaltaista koostumusta, (ii) mekanistisia ja kliinisiä yhteyksiä hyperglykemian/insuliinisignaloinnin ja syövän etenemisen välillä sekä (iii) uusia matalan glykeemisen indeksin ja tulehdusta lievittäviä vaihtoehtoja, joihin kuuluu muunnettuja enteraalisia makroravintoaineprofiileja, kuitupitoisia valmisteita ja kokonaisvaltaisia ruokavaliollisia interventioita, joiden on osoitettu parantavan tulehdus- tai eloonjäämisindikaattoreita[3, 11–17]. Näyttö on vahvinta hyperglykemian ja ennusteen välisistä yhteyksistä tietyissä syöpätyypeissä sekä biologisesta uskottavuudesta, kun taas suorat satunnaistetut eloonjäämistutkimukset, joissa vertaillaan korkean ja matalan glykeemisen indeksin kliinisiä ravintovalmisteita onkologiassa, ovat toistaiseksi rajallisia tässä lähdeaineistossa[6–8]. Käytännön askeleena eteenpäin on pitää ”kalorien riittävyyttä” ja ”metabolista yhteensopivuutta” samanaikaisina kliinisinä tavoitteina ja asettaa etusijalle huolellisesti suunnitellut tutkimukset, joissa selvitetään matalamman glykeemisen indeksin, runsasrasvaisempien (mukaan lukien kertatyydyttymättömät rasvat) ja kuitupitoisten valmisteiden käyttöä metabolisesti haavoittuvilla onkologisilla potilailla[11, 12].

Introduction

Syöpäkakeksia on kliinisesti määritelty oireyhtymä, joka edellyttää >5% painonpudotusta <12 kuukaudessa sekä vähintään kolmea viidestä seuraavasta piirteestä: heikentynyt lihasvoima, väsymys, anoreksia, alhainen rasvattoman massan indeksi ja poikkeavat biokemialliset arvot, mukaan lukien kohonnut C-reaktiivinen proteiini (CRP), anemia ja matala seerumin albumiini[1]. Oireyhtymä on yleinen – sen on raportoitu esiintyvän jopa 80%–lla potilaista – ja se on osatekijänä noin 20%–ssa syöpään liittyvistä kuolemista[1]. On tärkeää huomata, että kakeksiaa ei voida pelkistää vain ”liian vähäisiksi kaloreiksi”, sillä pelkkä vähentynyt ravinnonsaanti ei selitä kakeksian patogeneesiä noin puolella syöpäpotilaista, ja kakeksia heijastaa kroonista negatiivista energia- ja proteiinitasapainoa, jota ajavat sekä vähentynyt ravinnonotto että aineenvaihdunnalliset muutokset[2].

Tässä kliinisessä todellisuudessa tavanomaisia suun kautta otettavia ravintolisiä (ONS) ja kaupallisia enteraalisia ravintovalmisteita käytetään laajalti käytännön työkaluina energian ja proteiinin lisäämiseksi, kun potilaat eivät pysty tyydyttämään tarpeitaan tavallisen ruoan avulla tai tarvitsevat letkuruokintaa[1, 3]. Tässä käsitelty ongelma ei ole ravitsemustuki itsessään, vaan pikemminkin annettujen kaloreiden metabolinen profiili. Valmistekyselyissä ja ainesosaluetteloissa hiilihydraatit kuvataan usein enteraalisten tuotteiden suurimmaksi energianlähteeksi, ja ne toimitetaan yleensä maltodekstriinin ja muiden glukoosipolymeerien muodossa, joihon on joskus yhdistetty maissisiirappia ja muita nopeasti hyödynnettäviä hiilihydraattien lähteitä[3, 18]. Onkologiseen käyttöön suunnattujen ONS-valmisteiden pakkausmerkinnät osoittavat samoin hiilihydraattien osuuden olevan noin ~45–47% kokonaisenergiasta, ja annosta tai 100 mL kohti raportoidaan huomattava ”kokonaissokerien” määrä[4, 5].

Tämä luo mahdollisen ristiriidan monien onkologisten potilaiden metabolisen tilanteen – jossa voi esiintyä insuliiniresistenssiä, tulehdusaktivaatiota ja hyperglykemiaa – ja nopeasti imeytyvien hiilihydraattien saantia painottavan ravitsemusstrategian välille[1, 6]. Koska hyperglykemia ja hyperinsulinemia liittyvät sekä mekanistisissa malleissa että kliinisissä kohorteissa kasvainta suosivaan biologiaan ja huonompiin hoitotuloksiin, hiilihydraattidominantit valmisteet herättävät aiheellisen lääketieteellisen huolen siitä, että kalorien korvaaminen saattaa joissakin tilanteissa olla aineenvaihdunnallisesti tahattomasti pro-onkogeenista, vaikka se parantaisikin lyhyen aikavälin energiansaantia[2, 6–8].

Koostumusongelma

Onkologiassa ja letkuruokinnassa käytettävät tavanomaiset kliiniset ravintovalmisteet voivat sisältää hiilihydraatteja hallitsevana tai merkittävänä makroravintoaineena, usein muodoissa, joiden odotetaan vapauttavan glukoosia nopeasti elimistön käyttöön. Letkuruokavalmisteita koskevassa eurooppalaisessa kuvailevassa analyysissä todetaan, että hiilihydraatit ”edustavat suurinta energianlähdettä letkuruokavalmisteissa” ja että hiilihydraattilähteitä ovat maltodekstriini sekä vaihtelevat määrät maissisiirappia ja muita mono-/oligosakkarideja ja polyoleja, mukaan lukien fruktoosi, inuliini ja maltitoli[3]. Samassa analyysissä esitetyssä vastaavassa lausunnossa todetaan, että ”pääasiallisen energianlähteen muodostavat hiilihydraatit polysakkaridien ja glukoosin muodossa”, kun taas lipidipitoisuus on peräisin pääasiassa pitkäketjuisista triglyserideistä (LCT) ja/tai seoksista, jotka sisältävät keskipitkiä triglyseridejä (MCT)[3]. Ravitsemushoidon koulutusmateriaaleissa luetellaan vastaavasti yleisesti käytetyiksi hiilihydraattilähteiksi kuivattu maissisiirappi, hydrolysoitu maissitärkkelys, maltodekstriinit ja muut glukoosipolymeerit, ja niissä huomautetaan, että yksinkertaiset sokerit (sakkaroosi ja glukoosi) parantavat suun kautta otettavien ravintovalmisteiden maittavuutta mutta lisäävät osmolaliteettia[18].

Käytettävissä olevan aineiston ONS-valmisteiden tuoteselosteet tarjoavat konkreettisia määrällisiä esimerkkejä. Eräs onkologiseen käyttöön suunnattu ONS-valmiste ilmoittaa 100 mL:aa kohti 19.1 g hiilihydraatteja, mikä vastaa 47% energiasta, sekä ”Sokereiden” määräksi 13.6 g[4]. Toinen suun kautta otettava ravintovalmiste ilmoittaa hiilihydraattien osuudeksi 45% kokonaisenergiansaannista (TEI), ja sen kokonaissokeripitoisuudeksi on ilmoitettu 17.0 g / 100 g jauhetta ja 12.6 g annosta kohti, ja ainesosaluetteloon sisältyy sakkaroosi[5]. Nämä tiedot eivät osoita yleispätevää hiilihydraattiosuutta kaikille ONS- ja letkuruokavalmisteille, mutta ne osoittavat, että kaupallisesti saatavilla olevat kliiniset ravintovalmisteet voivat olla hiilihydraattipitoisia ja sisältää huomattavia määriä sokereita. Tämä on kliinisesti merkittävää ottaen huomioon glukoosiin kytkeytyvät mekanismit ja tulokset, joita tarkastellaan myöhemmin[4, 5].

Makroravintoaineiden jakautuminen vaihtelee valmisteluokittain. Eurooppalaisessa analyysissä hyperproteiinisilla ja normokalorisilla valmisteryhmillä raportoitiin olevan korkeampi proteiinipitoisuus (20.7–22.9%) ja matalampi hiilihydraattipitoisuus (43.3%), kun taas imeytymishäiriövalmisteissa hiilihydraattien osuus oli keskimäärin 51.9% kokonaisenergiasta ja kirurgisissa valmisteissa keskimäärin 50.5%[3]. Tällainen vaihtelu osoittaa, että ”hiilihydraattivaltaisuus” ei ole välttämätöntä, mutta se on riittävän yleistä – ja se on erikseen kuvattu letkuruokavalmisteiden suurimmaksi energianlähteeksi – vaatiakseen huolellista harkintaa onkologisilla potilailla, jotka ovat alttiita hyperglykemialle ja insuliiniresistenssille[3].

Alla oleva taulukko tiivistää aineistosta saatavilla olevat keskeiset koostumukseen ja glykemiaan liittyvät määrälliset esimerkit ja havainnollistaa, miten sekä tavanomaiset tuoteselosteet että muunnellut koostumukset voivat erota toisistaan.

Miksi tämä on lääketieteellinen ongelma

Kliiniset panokset ovat korkeat, koska kakeksia ja syöpään liittyvä aliravitsemus ilmenevät fysiologisissa yhteyksissä, joissa hiilihydraattien käsittely on häiriintynyt, inflamaatio on lisääntynyt ja kasvainbiologia saattaa olla herkkä glukoosi-insuliini-ympäristölle[1, 6]. Lähdeaineistossa useat todisteet tukevat huolta: (i) kasvaimen metabolinen uudelleenohjelmointi kohti glykolyysiä ja lisääntynyttä glukoosinottoa, (ii) proliferaatiota ja kasvua suosivat insuliini-/IGF-1-signaalireitit sekä (iii) havainnointitutkimuksiin perustuva kliininen näyttö siitä, että suurempi glukoosialtistus liittyy huonompaan eloonjäämisennusteeseen useissa syöpätyypeissä[2, 6–9].

Warburg-biologia

Eräässä mekanistisessa synteesissä Warburg-efekti kuvataan syöpäsolujen siirtymisenä ”tehottomaan glykolyyttiseen tilaan”, joka ohjaa suuren ravintoainevirran glykolyysiin oksidatiivisen fosforylaation sijaan ylimääräisen energiantarpeen tyydyttämiseksi – metabolinen uudelleenohjelmointi, jota pidetään yleisesti syöpämetabolian tunnusmerkkinä[8]. Samassa synteesissä todetaan, että syöpäsolut ottavat vastaan enemmän glukoosia kuin normaalit solut – ilmiö, joka on havaittavissa positroniemissiotomografialla (PET) – ja että tämä voi tarjota valintaedun ravintoainerajoitteisessa ympäristössä[8]. Tässä viitekehyksessä hyperglykemia nähdään tilana, joka poistaa ravintoainerajoitukset tekemällä glukoosista ”runsaasti saatavilla olevaa” ja siten ”edistää glykolyysiä useissa eri syöpäsoluissa”, muun muassa lisäämällä glykolyyttisten entsyymien, kuten hexokinase-II:n ja pyruvate kinase M:n, ilmentymistä[8].

Muut mekanistiset mallit viittaavat siihen, että hyperglykemia voi lisätä syöpäriskiä ja edistää syövän kasvua jopa insuliinista riippumatta, ”pääasiassa siksi, että syöpä on riippuvainen aerobisesta glykolyysistä” (Warburg-tyyppinen ATP-synteesi)[19]. Gliooblastoomakirjallisuudessa viitatut prekliiniset havainnot tukevat edelleen substraatin saatavuuteen liittyvää konseptia: kun terveillä hiirillä aivojen glukoosipitoisuus nousee vain minimaalisesti intraperitoneaalisen glukoosin annon jälkeen, glioomaa sairastavilla hiirillä raportoitiin intratumoraalisen glukoosin 2.5-kertainen nousu hyperglykemian indusoimisen jälkeen, ja glioblastoomassa oleva korkea glukoosipitoisuus voisi tarjota lisäsubstraattia glykolyyttiselle metabolialle ja tukea kasvaimen hallitsematonta kasvua[7].

Samanaikaisesti kasvaimen metabolia on joustavaa. Mekanistisessa katsauksessa todetaan, että fruktoosi voi toimia vaihtoehtoisena hiilenlähteenä, jota kasvaissolut käyttävät metabolian ylläpitämiseen; fruktoosimetaboliitit voivat siirtyä glykolyysiin ja ohittaa fosfofruktokinaasin, mikä voi mahdollisesti edistää tumorigeneesiä ja kasvaimen kehittymistä[20]. Tämä plastisuus viittaa siihen, että pelkkä glukoosialtistuksen vähentäminen ei välttämättä riistä kasvaimilta kaikkia käyttökelpoisia hiilenlähteitä, mutta se ei kumoa näyttöä siitä, että hyperglykemia ja glukoosin runsas saatavuus voivat suosia glykolyysiä ja kasvaimeen liittyviä reittejä[8, 20].

Insuliini- ja IGF-signalointi

Hiilihydraattipitoiset ateriat yhdistetään eräässä onkologisen ravitsemuksen hoitokäytännössä kohonneisiin insuliini- ja IGF-1-tasoihin: hiilihydraattipitoisen länsimaisen ruokavalion kroonisesta nauttimisesta johtuvien korkeiden insuliini- ja IGF-1-tasojen kuvataan suoraan edistävän syöpäsolujen proliferaatiota insuliini-/IGF-1-signaalireitin kautta[2]. Rintasyövän kliinisissä ja mekanistisissa keskusteluissa hyperglykemian ehdotetaan vaikuttavan taudin etenemiseen ja hoitotuloksiin korkeiden insuliini-/IGF-tasojen, sukupuolihormonien ja tulehdusmarkkereiden välittämien reittien kautta, ja hyperinsulinemian kuvataan nimenomaisesti lisäävän solujen proliferaatiota ja eloonjäämistä[6].

Insuliini itsessään nähdään mitogeenisena kasvutekijänä. Glioblastomaan liittyvässä synteesissä insuliini kuvataan sellaisen kasvutekijäperheen jäseneksi, joka IGF-1/2:n tavoin saattaa edistää kasvaimen proliferaatiota; in vivo -tutkimuksiin viitataan osoituksena siitä, että korkeat insuliinitasot tehostavat kolorektaali- ja rintasyöpäsolujen proliferaatiota kasvaimissa olevien reseptorien kautta[7]. Diabetekseen liittyvässä syövän metaanalyyttisessä synteesissä ehdotetaan lisäksi, että kohonnut verenkierrossa oleva insuliini voisi edistää karsinogeneesiä suoraan stimuloimalla insuliinireseptorisignalointia ja epäsuorasti estämällä IGF:ää sitovia proteiineja 1 ja 3, mikä lisää vapaan IGF-1:n biologista hyötyosuutta reseptoreilleen[21].

Reittitasolla insuliini-/IGF-ligandin sitoutuminen rekrytoi insuliinireseptorin substraatteja (IRS 1–4) ja aktivoi PI3K- ja MAPK-signalointia; alavirran Akt-aktivaatio ohjaa mTOR-signalointia, proteiinisynteesiä, solujen kasvua ja valmistautumista mitoosiin – tapahtumia, jotka suosivat kasvaimen kasvua[9]. Insuliini- ja IGF-I-signalointi aktivoivat myös Akt-proteiinin, joka fosforyloi TSC-2-proteiinin ja vapauttaa mTOR-eston, kun taas energiastressi voi aktivoida AMPK:n, mikä estää solujen kasvuun ja proliferaatioon tarvittavaa proteiinintuotantoa[9]. Toinen mekanistinen huolenaihe on hyperglykeemisen ”muistin” käsite: kun syöpäsolut ovat altistuneet hyperglykeemisille olosuhteille, osa onkogeenisistä reiteistä voi jäädä pysyvästi aktivoituneiksi jopa olosuhteiden normalisoitumisen jälkeen, mistä on osoituksena Nrg1-HER3-reitin ylössääntely hyperglykeemisistä potilaista/jyrsijöistä peräisin olevissa kasvaimissa ja nopeampi kasvu jopa euglykeemisissä olosuhteissa[10].

Lopuksi, aineisto sisältää suoraa näyttöä siitä, että ONS-valmisteen hiilihydraattityypin muuttaminen voi vähentää akuuttia insuliineille altistumista. Satunnaistetussa crossover-tutkimuksessa, jossa arvioitiin ONS-valmistetta, jossa tapiokan resistentti maltodekstriini korvasi osan tapiokamaltodekstriinistä, insuliinihuippu laski arvosta 61.30 ± 12.14 μIU/mL (alkuperäinen) arvoon 42.74 ± 10.24 μIU/mL (enemmän resistenttiä maltodekstriiniä), ja insuliinin AUC 180 minuutin aikana laski arvosta 3470.12 ± 531.86 arvoon 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, mikä vastaa 33.12% laskua (p = 0.039)[22]. Vaikka kyseessä ei ole onkologinen hoitotulostutkimus, se osoittaa, että formulaatiosuunnittelulla voidaan muuttaa merkitsevästi insuliinidynamiikkaa, mikä on merkityksellistä ottaen huomioon insuliini-/IGF-signaloinnille osoitetut kasvainta edistävät roolit[2, 6, 7, 9].

Hyperglykemia ja ennuste

Useissa aineiston havainnointikohorteissa suurempi glukoosialtistus liittyy huonompaan eloonjäämisennusteeseen syövässä, vaikkakaan ei yhdenmukaisesti kaikissa syöpätyypeissä tai kohorteissa. Levinnyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat palliatiivista kemoterapiaa, hoidon aikainen keskimääräinen glukoosipitoisuus >130 mg/dL liittyi huonompaan kokonaiseloonjäämisaikaan (27.0 vs 12.0 kuukautta; P = 0.023), ja keskimääräinen glukoosipitoisuus >130 mg/dL ennusti itsenäisesti huonompaa eloonjäämistä (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. Saman kohortin alaryhmätuloksissa ei-diabeettisilla potilailla oli pidempi kokonaiseloonjäämisaika verrattuna diabeetikkopotilaisiin, joilla oli hyperglykemia (keskimääräinen paastoglukoosi >130 mg/dL) (36.0 vs 12.0 kuukautta; P = 0.003), ja diabeetikkopotilaiden ryhmässä ”asianmukainen metabolinen hallinta” (keskimääräinen paastoglukoosi <130 mg/dL) liittyi parempaan kokonaiseloonjäämisaikaan verrattuna hyperglykemiaan (kokonaiseloonjäämisaikaa ei saavutettu vs 12.0 kuukautta; P = 0.01)[6].

Vastadiagnosoidussa glioblastoomassa korkeampi aikapainotettu keskimääräinen glukoosi liittyi asteittain lyhyempään mediaanieloonjäämisaikaan kvartiileittain (14.5 kuukautta alimmassa kvartiilissa vs 9.1 kuukautta ylimmässä kvartiilissa), ja vakioidut riskisuhteet (hazard ratio) kasvoivat kvartiileittain saavuttaen arvon 1.57 (95% CI 1.02–2.40) ylimmässä kvartiilissa (P = 0.041 trendille)[7]. Lisäksi jokaista aikapainotetun keskimääräisen glukoosin 10 mg/dL lisäystä kohden kuolemanriski kasvoi (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), ja herkkyysanalyysit olivat pääpiirteissään yhdenmukaisia tämän yhteyden kanssa[7]. Infektioilla oli trenditason yhteys keskimääräiseen glukoosiin (OR 1.06 per 10 mg/dL; P = 0.09), mutta infektion huomioon ottaminen vakioinnissa ei poistanut glukoosin ja eloonjäämisen välistä yhteyttä (vakioitu HR 1.03 per 10 mg/dL; P = 0.035)[7].

Prekliiniset tulokset kasvainkantajahiirillä ovat samansuuntaisia näiden kliinisten yhteyksien kanssa. Colon-26-kasvainta kantavilla hiirillä, joita käytettiin hyperglykeemisinä malleina glukoosipitoisuuden ylittäessä 300 mg/dL, eloonjäämisaika oli merkitsevästi lyhyempi hyperglykeemisillä hiirillä, ja FOLFOX-kemoterapian kasvainta inhiboiva teho heikkeni hyperglykemian aikana (esim. 48% vs 28% päivänä 7; 53% vs 14% päivänä 21 kontrolliryhmässä vs hyperglykeemisillä hiirillä)[23]. Aineistossa viitattu laajempi synteesi raportoi kahdeksan tutkimuksen metaanalyysistä, johon osallistui yhteensä 4,342 potilasta, ja jossa hyperglykemia liittyi huonompaan taudittomaan elinaikaan ja kokonaiseloonjäämisaikaan[8].

Kuitenkin myös negatiivisia havaintoja on olemassa. Metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien kohortissa kokonaiseloonjäämisajan mediaani keskimääräisten glukoosikvartiilien välillä (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 kuukautta) ei eronnut merkitsevästi (p = 0.643)[24]. Kokonaisuudessaan tämä malli tukee varovaista mutta kliinisetyisesti merkityksellistä tulkintaa: hyperglykemia liittyy usein, joskaan ei yleismaailmallisesti, huonompiin hoitotuloksiin, ja yhteyden voimakkuus saattaa riippua kasvaintyypistä, hoidon kontekstista, samanaikaisesta diabeteksesta ja muista tekijöistä, joita ei voida täysin selvittää tämän aineiston perusteella[6–8, 24].

Glykeeminen indeksi ja glykeeminen kuorma

Epidemiologinen näyttö, joka yhdistää ruokavalion glykeemisen indeksin (GI) ja glykeemisen kuorman (GL) syöpäriskiin, viittaa vaatimattomiin ja elinkohtaisiin yhteyksiin. Meta-analyysissä rintasyövän suhteelliset riskit olivat lähellä nollaa sekä GI:n että GL:n osalta (esim. GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), kun taas kohdunrungon syövän kohdalla arviot olivat rajatapauksia (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Kolorektaalisyövän osalta GI liittyi kohonneeseen riskiin (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), kun taas GL ei ollut merkitsevästi yhteydessä riskiin (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), ja haitasyövän kohdalla GL:llä ei havaittu olevan yhteyttä riskiin (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) viitattujen analyysien mukaan[25].

Erillisessä metaanalyysissä, jossa oli mukana 36 prospektiivista kohorttitutkimusta ja yhteensä 60,811 diabetekseen liittyvää syöpätapausta, pääteltiin, että yhteydet voimakkaan glukoosivasteen aiheuttavien ruokavalioiden ja diabetekseen liittyvien syöpäriskien välillä olivat ”maltillisesta heikkoon”, ja yhdistetty RR oli 1.07 (95% CI 1.04–1.11) GI:lle ja 1.02 (95% CI 0.96–1.08) GL:lle verrattaessa korkeimpia ja matalimpia kategorioita[21]. Tämän analyysin elinkohtaiset tulokset osoittivat merkitseviä yhteyksiä GI:n ja rintasyövän (RR 1.06) sekä kolorektaalisyövän (RR 1.08) välillä, ja GL:n ja kohdunrungon syövän (RR 1.21) välillä, kun taas GL ei ollut merkitsevästi yhteydessä kolorektaalisyöpään (RR 0.99), ja julkaisuharhasta havaittiin viitteitä (P < 0.03)[21]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että vaikka GI/GL voivat heijastaa merkityksellisiä metabolisia altistuksia väestötasolla, yhteydet syövän ilmaantuvuuteen ovat yleensä vähäisiä ja vaihtelevat elinkohtaisesti, mikä korostaa tarvetta erottaa syövän ehkäisyn epidemiologia jo diagnosoitua syöpää sairastavien ja hoidossa olevien potilaiden metabolisesta hoidosta[21].

Inflamaatio ja metabolinen stressi

Inflamaatio ei ole pelkkä liitännäissairaus syöpäkakeksiassa; se on osa diagnostisia piirteitä (esim. kohonnut CRP) ja siihen liittyy mekanistisesti sytokiinien vaikutus. Kakeksiaan liittyy tulehduksellisten sytokiinien lisääntyminen ja tulehdussignalointi kiihdyttää sitä; TNF-α:n, IL-6:n, IL-1:n ja interferon-γ:n on kuvattu kykenevän indusoimaan kakeksiaa[1]. Tämä on kliinisetyisesti merkityksellistä, koska kakeksia liittyy myös insuliiniresistenssiin ja muuttuneeseen hiilihydraattimetaboliaan, mikä tarkoittaa, että tulehdustila ja glukoosi-insuliinitila ovat kietoutuneet toisiensa kanssa juuri niillä potilailla, jotka todennäköisimmin saavat runsaskalorisia ravintovalmisteita[1].

Aineistossa ”ruokavalion inflamaatiopotentiaalia” kuvaavat mallit – jotka kuvaavat ruokavaliomallien yleistä tulehdusta edistävää potentiaalia – yhdistetään syöpädiagnoosin jälkeisiin hoitotuloksiin. Vaiheen III paksusuolisyövässä erittäin proinflammatorinen ruokavaliomalli (korkea EDIP-pistemäärä) liittyi 87% suurempaan kuolemanriskiin verrattuna erittäin anti-inflammatoriseen malliin, kun taas taudittomassa elinajassa ei ollut merkitsevää eroa[15]. Diagnoosin jälkeisessä ruokavalion inflamaatioindeksin analyysissä naisilla, jotka noudattivat enemmän proinflammatorista ruokavaliota syöpädiagnoosin jälkeen, oli korkeampi kokonaiskuolleisuus (HR Q4:Q1 = 1.18; P-trendi = 0.015), ja kun ruokavalion lisäksi huomioitiin ravintolisät, proinflammatorinen pistemäärä liittyi huomattavasti korkeampaan kokonaiskuolleisuuteen (HR Q4:Q1 = 1.63; P-trendi < 0.0001)[16]. Nämä havainnointitutkimusten signaalit eivät osoita ”sokeria” syy-yhteydessä olevaksi altistukseksi, mutta ne tukevat kliinistä lähtökohtaa, jonka mukaan ruokavalion laadulla – erityisesti sen inflamaatioprofiililla – on merkitystä hoitotulosten kannalta pelkän kalorimäärän lisäksi[15, 16].

Yksityiskohtaisempi mekanistinen yhteys korkean sokerille altistumisen ja inflamaation välillä ilmenee prekliinisessä esimerkissä: Lycium ruthenicum Murray -vesiuute lievitti runsasfruktoosisen ruokavalion aiheuttamaa neuroinflamaatiota ja kognitiivisia häiriöitä, mikä viittaa suolisto–maksa–aivo-akselin mekanismiin ruokavalion indusoimissa inflamaatiomalleissa[20]. Vaikka tämä ei ole onkologiaspesifinen havainto, se havainnollistaa, että runsasfruktoosiset ruokavaliomallit voivat indusoida inflammatorisia fenotyyppejä, joita voidaan muokata ruokavalion bioaktiivisilla aineilla kokeellisissa malleissa, mikä on merkityksellistä anti-inflammatoristen ruokavalioiden suunnittelussa syövän tukihoitoon[20].

Iatrogeeninen dysglykemia enteraalisessa ravitsemuksessa

Tutkimusaineisto tarjoaa suoraa näyttöä siitä, että enteraalisen ravintovalmisteen makroravintoainejakauma vaikuttaa glykeemisiin vasteisiin. Deksametasonilla indusoiduilla hyperglykeemisillä rotilla enteraalinen liuos, joka sisälsi 50% rasvaa ja 26% hiilihydraatteja, vähensi annostelun jälkeistä verensokerin nousua verrattuna valmisteeseen, joka sisälsi 20% rasvaa ja 64% hiilihydraatteja[12]. Ei-diabeettisilla potilailla, jotka saivat jejunaalista ravitsemusta jejunostooman kautta, hiilihydraattirajoitteinen / runsaasti kertatyydyttymättömiä rasvoja sisältävä ravintovalmiste vähensi reaktiivisen hypoglykemian taakkaa (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) ja nosti minimaalista glukoositasoa (78.4 vs 61.8 mg/dL) suhteessa kontrolliryhmään[11].

Vaikka reaktiivinen hypoglykemia ei ole identtinen hyperglykemian kanssa, nämä havainnot osoittavat keskeisen ja suoraan kliinisesti merkittävän seikan: enteraalinen makroravintoainemuokkaus voi muuttaa merkittävästi glykeemistä dynamiikkaa, ja runsashiilihydraattisempi ravitsemus voi uskottavasti pahentaa dysglykemiaa metabolisesti kuormitetuissa tilanteissa[11, 12]. Ottaen huomioon havainnointiaineistoon perustuvan näytön siitä, että korkeampi keskimääräinen glukoosialtistus syöpähoitojen aikana on yhteydessä huonompaan eloonjäämisennusteeseen useissa kohorteissa, ravintovalmisteen koostumuksen glykeemisistä seurauksista tulee pikemminkin lääketieteellinen kysymys kuin pelkästään ravitsemuksellinen tai logistinen haaste[6, 7].

Kakeksiaparadoksi

Kakeksiaa hoidetaan kliinisesti usein kalorivajetilana, mutta lähdeaineisto korostaa, että sen patogeneesiin liittyy metabolisia ja tulehduksellisia komponentteja. Kakeksian keskeisiin hiilihydraattiaineenvaihdunnan muutoksiin kuuluvat aminohappoja ja maitohappoa hyödyntävä lisääntynyt glukoneogeneesi sekä insuliiniresistenssi, ja lisääntynyt glukoneogeneesi yhdessä perifeerisen insuliiniresistenssin kanssa vähentää glukoosin käyttöä lihaksissa ja myötävaikuttaa lihaskatoon[1]. Tulehdukselliset sytokiinit nopeuttavat kakeksiaa, ja tiettyjen sytokiinien (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) kuvataan aiheuttavan kakeksiaa[1]. Siten kakeksian metaboliseen tilaan kuuluu sekä glukoosin heikentynyt hyödyntäminen lihaksissa että tulehdusaktivaatio[1].

Tämä luo paradoksin korkean glykeemisen indeksin ravitsemustuelle. Jos kakektisella potilaalla on insuliiniresistenssi ja heikentynyt glukoosin käyttö lihaksissa, suurten hiilihydraattikuormien antaminen saattaa ensisijaisesti ajaa hyperglykemiaa ja hyperinsulinemiaa sen sijaan, että se edistäisi tehokasta anabolisten substraattien käyttöä luustolihaksissa, ja samalla se risteää aiemmin kuvattujen, kasvainta suosivien glukoosi-/insuliinireittien kanssa[1, 2, 6, 8]. Aineisto ei sisällä suoria tutkimuksia, jotka osoittaisivat, että hiilihydraattipitoiset ONS-valmisteet heikentävät kakeksian hoitotuloksia, joten tämä on edelleen mekanistisesti perusteltu huoli eikä todistettu syy-seuraussuhde[1, 2, 8]. Logiikka on silti kliinisesti johdonmukainen, koska kakeksiaa ei voida selittää pelkällä energiavajeella noin puolella potilaista, ja siihen liittyy metabolisia muutoksia ja insuliiniresistenssiä[1, 2].

Interventiotutkimusnäyttö kakeksiassa ja aliravitsemuksessa viittaa myös siihen, että ravitsemustuen hyödyt eivät ole yleispäteviä kaikissa päätetapahtumissa. Yhteensä 28 tutkimuksen järjestelmällisessä katsauksessa tulehdus- ja immuunitoiminnan indeksit (erityisesti infektiot, komplikaatiot, plasman CRP ja seerumin sytokiinitasot) paranivat 65 %:ssa valituista tutkimuksista, kun taas ravitsemustilan indeksit, elämänlaatu ja sairaalahoidon kesto paranivat noin 40 %:ssa tutkimuksista[1]. Eräässä 12 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa vertailtiin kahta runsaskalorista ja runsasproteiinista suun kautta otettavaa ravintoainevalmistetta painoa menettäneillä syöpäpotilailla, biokemialliset muutokset olivat kaikilla potilailla vähäisiä: prealbumiini nousi (p < 0.05) ja CRP laski (p < 0.05), ja HDL:llä oli taipumus nousta (p = 0.06)[26]. Nämä tiedot tukevat ajatusta, että ravitsemukselliset interventiot voivat osittain lieventää tulehdusmarkkereita joissakin yhteyksissä, mutta ne myös korostavat, että kysymys ”oikeista kaloreista” on edelleen avoin — erityisesti metabolisesti heikentyneillä potilailla, joilla glukoosialtistuksella voi olla merkitystä sekä isännän että kasvaimen biologian kannalta[1, 6, 26].

Näyttö anti-inflammatorisista ja matalan glykeemisen indeksin vaihtoehdoista

Aineisto sisältää useita ”vaihtoehtojen” luokkia makroravintoainekoostumukseltaan muunnelluista enteraalisista ravintovalmisteista ja hiilihydraattityypin muutoksista kokonaisvaltaisiin ruokavaliomuutoksiin sekä ruokavaliomallitutkimuksiin, jotka yhdistävät anti-inflammatorisen ruokavalion parempaan eloonjäämissignaaliin. Näytön aste kuitenkin vaihtelee interventiotyypeittäin: makroravintoaineiden muokkaamisen vaikutukset glykemiaan on osoitettu suoraan, kun taas spesifisten matalan glykeemisen indeksin kliinisten ravintovalmisteiden suoria vaikutuksia lopullisiin onkologisiin päätetapahtumiin (kasvainvaste, etenemättömyysaika, kokonaiselossaoloaika) ei ole suoraan osoitettu toimitetuissa lähteissä[6, 8, 11, 12].

Vähähiilihydraattiset ja glykemiaan kohdennetut ravintovalmistekoostumukset

Käytännönläheinen, tutkimusnäyttöön perustuva vaihtoehtoinen lähestymistapa aineistossa on makroravintoaineiden tasapainottaminen uudelleen kohti suurempaa rasvan ja vähäisempää hiilihydraattien osuutta dysglykemian vaimentamiseksi. Hyperglykeemisillä rotilla 50% rasvaa / 26% hiilihydraattia sisältävä enteraalinen liuos alensi annon jälkeistä glukoosin nousua verrattuna 20% rasvaa / 64% hiilihydraattia sisältävään valmisteeseen[12]. Ei-diabeettisilla tyhjäsuoliravituilla potilailla hiilihydraattirajoitteinen/runsaasti kertatyydyttymättömiä rasvahappoja sisältävä ravintovalmiste pienensi reaktiivisen hypoglykemian AUC-arvoa ja nosti minimiglukoositasoa verrattuna kontrolliruokintaan[11]. Yhdessä nämä osoittavat, että dysglykemia on vähintäänkin osittain muokattavissa oleva iatrogeeninen muuttuja ravintovalmisteen koostumuksen kautta[11, 12].

Toinen suunnittelukeino on hiilihydraattien laatu pikemminkin kuin hiilihydraattien kokonaismäärä. Resistentillä maltodekstriinillä toteutetussa korvaustutkimuksessa ravintovalmisteiden hiilihydraattien makrosuhde pidettiin vakiona (hiilihydraatti:proteiini:rasva 52:16:32), mutta hiilihydraatin lähde siirrettiin tapiokamaltodekstriinistä ja sakkaroosista kohti suurempaa resistentin maltodekstriinin osuutta, ja tämä muutos pienensi insuliinihuippuja ja AUC-arvoa merkittävästi (esim. 33.12% vähennys insuliinin AUC-arvossa runsaammin korvatulla valmisteella)[22]. Tämä osoittaa, että jopa ilman hiilihydraattien kokonaisgrammamäärän vähentämistä siirtyminen hitaammin sulaviin/funktionaalisiin hiilihydraattityyppeihin voi vähentää insulionialtistusta, mikä on olennaista ottaen huomioon insuliini-/IGF-signaalinvälitykseen liitetyt kasvainten kasvua edistävät roolit[6, 7, 9, 22].

Eräs onkologiaspesifinen protokolla perustelee myös nimenomaisesti ”runsasenergisen ja vähähiilihydraattisen” ONS-valmisteen kehittämistä aliravitulle syöpäpotilaille räätälöitynä. Valmisteen kuvataan olevan rikas immunoravintoaineiden suhteen, ja sen hypoteesina on parantaa hoitomyöntyvyyttä ja tehokkuutta verrattuna yleisempään ONS-suositukseen sairauteen liittyvässä aliravitsemuksessa[2]. Vaikka tulostietoja ei ole esitetty otteessa, tämän protokollan olemassaolo tukee kliinistä uskottavuutta ja toteutettavuutta hiilihydraattipitoisuuden tarkoitukselliselle vähentämiselle onkologiaan kohdistetuissa ravintovalmisteissa suunnitteluperiaatteena, joka edellyttää kliinistä testausta[2].

Anti-inflammatoriset ruokavaliomallit

Aineiston sisältämä ruokavaliomalleja koskeva näyttö tukee anti-inflammatoristen ruokailutottumusten kliinistä merkitystä syöpädiagnoosin jälkeen. Asteen III paksusuolen syövässä erittäin pro-inflammatorisiksi luonnehditut ruokavaliot liitettiin 87% korkeampaan kuolemanriskiin verrattuna erittäin anti-inflammatorisiin ruokavalioihin, vaikka tauditon elinaika ei eronnut merkitsevästi[15]. Diagnoosin jälkeiset ruokavalion tulehdusindeksianalyysit raportoivat samalla tavoin lisääntyneestä kokonaiskuolleisuudesta pro-inflammatorisempien ruokavaliomallien yhteydessä, mukaan lukien HR 1.18 (Q4:Q1) pelkän ruoan pisteytyksessä ja 1.63, kun mukaan otetaan ruokavalio ja ravintolisät[16].

Aineisto sisältää myös satunnaistetun tutkimuksen prosessoimattoman kasviperäisen ruokavalion (whole-food, plant-based) vaikutuksista naisilla, joilla on etäpesäkkeinen rintasyöpä (aste 4). Tutkimus osoitti biomarkkerimuutoksia, jotka vastasivat vähentynyttä tulehdusta ja kasvaimeen liittyvää signaalinvälitystä. Osallistujat satunnaistettiin prosessoimattomaan kasviperäiseen ruokavalioryhmään (n = 20) tai tavanomaisen hoidon ryhmään (n = 10) 8 viikon ajaksi; TNF-α laski merkitsevästi viikkoon 8 mennessä (P < .05), leptiini laski viikoilla 4 ja 8 (P < .001), ja kasvaimeen liittyvät markkerit CA15-3 ja VEGF-C laskivat viikkoon 8 mennessä (molemmat P < .05). Kirjoittajat päättelivät, että ruokavalio liittyi tulehdus- ja kasvainmarkkereiden vähenemiseen, mikä viittaa potentiaaliin vähentää tulehdusta ja hidastaa taudin etenemistä[14]. Vaikka tämä tutkimus on lyhytkestoinen ja biomarkkereihin keskittyvä, se osoittaa, että ruokavaliomalli-interventiot voivat olla toteutettavissa ja voivat mitattavasti muuttaa syöpäbiologian kannalta merkityksellisiä tulehdusmarkkereita[14].

Pidemmän aikavälin näyttöä eloonjääneistä edustaa prospektiivisen kohortin tiivistelmä, jonka mukaan parempi sitoutuminen planetaariseen terveysruokavalioon oli yhteydessä pienempään kokonaiskuolleisuuteen ja syöpäspesifiseen kuolleisuuteen syövästä selvinneillä ja korreloi vähäisemmän systeemisen tulehduksen kanssa. Mekanistisena viitekehyksenä esitetään, että tulehdus voi luoda suotuisat olosuhteet pahanlaatuisten solujen proliferaatiolle ja angiogeneesille[17]. Yhdessä nämä havainto- ja tutkimuspohjaiset näytöt tukevat siirtymistä onkologisen ravitsemuksen ajattelutavassa ”pelkistä kaloreista” kohti ”ruokavalion tulehduspotentiaalia ja metabolista kontekstia”, vaikka syy-seuraussuhteen osoittaminen on edelleen rajallista monien päätetapahtumien osalta[14–16].

Omega-3-rasvahapot ja polyfenolit

Aineistossa kootussa ONS- ja enteraalisten ravintovalmisteiden kirjallisuudessa omega-3-rasvahapot (erityisesti EPA ja DHA) esiintyvät usein lisättyinä funktionaalisina ainesosina. Systemaattisessa katsauksessa, jossa oli mukana 28 tutkimusta, 19 tutkimuksessa (68%) käytettiin n-3-rasvahappoja tai kalaöljyä sisältäviä ONS-valmisteita, ja 9 tutkimusta osoitti tulehdusvasteiden vaimenemista[1]. Kliinisen tutkimuksen protokollassa todetaan mekanistisesti, että EPA voi vähentää tulehdusta ja sillä on potentiaalia moduloida ravitsemustilaa/kehon koostumusta, ja että runsaasti omega-3-rasvahappoja sisältävä ruokavalio moduloisi negatiivisesti tulehduskaskadia[2]. Kuvailevassa ravintovalmisteanalyysissä raportoidaan, että EPA+DHA-pitoisuutta esiintyi 46%:ssa standardivalmisteista (n = 29) ja että 45.5%:ssa erityisruokavaliovalmisteista oli lisättyä EPA:a ja DHA:ta; huomionarvoista on, että kaikissa kyseisen analyysin syöpä- ja kirurgisissa valmisteissa oli lisättyä EPA:a ja DHA:ta, kun taas munuais- tai keuhkosairauksien valmisteissa ei ollut[3]. Eräs spesifinen onkologisen ONS-valmisteen pakkausseloste-esimerkki ilmoittaa EPA- ja DHA-määrät 100 mL:aa kohti (EPA 601 mg; DHA 298 mg), mikä havainnollistaa mahdollisuutta toimittaa kliinisesti merkitseviä omega-3-annoksia kliinisten ravintovalmisteiden avulla[4].

Polyfenolien osalta aineisto tarjoaa pääasiassa mekanistisia väittämiä kvantitatiivisten kliinisten onkologisten tulosten sijaan. Mekanistisessa katsauksessa todetaan, että resveratrolia kuvataan kalorirajoituksen jäljittelijäksi, joka estää solujen proliferaatiota ja kasvaimen angiogeneesiä tehostamalla immuunivalvontamekanismeja. Sen todetaan myös voivan toimia immunomodulaattorina ja kemosensitoivana aineena, joka parantaa IL-2-pohjaista immunoterapiaa melanoomassa ja neuroblastoomassa, mutta otteessa ei esitetä kvantitatiivisia vaikutuskokoja[8]. Tämä rajoitus huomioon ottaen polyfenoleista voidaan keskustella biologisesti uskottavina tukihoitoina, mutta nykyinen aineisto ei tue kliinisiä päätetapahtumaväittämiä onkologisilla potilailla, jotka saavat polyfenoleilla rikastettua kliinistä ravitsemusta[8].

Suunnittelumalli metabolisesti yhteensopivalle onkologiselle kliiniselle ravintovalmisteelle

Tieteellisesti perusteltavissa oleva, suoraan tietoaineiston tukemiin havaintoihin rajattu suunnittelumalli korostaa neljää suunnittelupilaria: (i) glykeemisen vaikutuksen madaltamista vähentämällä hiilihydraattien prosenttiosuutta ja/tai muuttamalla hiilihydraattityyppiä, (ii) rasvaperäisen energian lisäämistä – erityisesti kertatyydyttymättömien rasvojen osuutta ainakin joissakin yhteyksissä, (iii) sellaisten kuitulähteiden sisällyttämistä, jotka voivat hidastaa imeytymistä ja moduloida glykeemistä vastetta, ja (iv) omega-3-rasvahappojen lisäämisen harkitsemista yleisenä tulehdusta ehkäisevänä funktionaalisena ainesosana, jota käytetään onkologisissa valmisteissa.

Ensinnäkin hiilihydraattipitoisuuden alentaminen ja rasvapitoisuuden lisääminen voivat vaimentaa glykeemisiä vaihteluita hyperglykeemisissä malleissa, kuten osoittaa vähäisempi annostelun jälkeinen glukoosin nousu käytettäessä 50% rasvaa / 26% hiilihydraatteja verrattuna suhteeseen 20% rasvaa / 64% hiilihydraatteja dexamethasone-indusoiduilla hyperglykeemisillä rotilla[12]. Ihmisillä tehdyistä jejunaalisista ravitsemustutkimuksista saatu näyttö tukee vastaavasti sitä, että hiilihydraattien rajoittaminen yhdessä runsaan kertatyydyttymättömän rasvan saannin kanssa voi parantaa glykeemistä stabiiliutta, vähentäen reaktiivisen hypoglykemian taakkaa ja nostaen glukoosin vähimmäisarvoja verrattuna kontrolliravitsemukseen[11]. Toiseksi, hiilihydraattityypin muuttaminen resistentiksi maltodekstriiniksi voi pienentää insuliinihuippuja ja kokonaisinsulionialtistusta muuttamatta makroravinnesuhdetta (52:16:32), mikä osoittaa, että hiilihydraattien laatu on varteenotettava kohde metabolisen vasteen hienosäädössä[22].

Kolmanneksi, enteraalisia ravintovalmisteita koskevat selvitykset osoittavat, että hiilihydraattilähteisiin kuuluu usein maltodekstriiniä ja maissisiirappia yhdessä prebioottisten hiilihydraattien, kuten frukto-oligosakkaridien ja inuliinin, kanssa, ja että 46% laitekohtaisista valmisteista sisälsi liukoisia kuituja tärkkelyksettömistä polysakkarideista (mukaan lukien inuliini, guarkumi, kaura ja FOS) sekä liukenematonta kuitua resistentistä tärkkelyksestä ja ligniinistä[3]. Vaikka tämä ei osoita kliinistä hyötyä onkologisissa hoitotuloksissa, se osoittaa, että kuidun lisääminen on yleistä ja teknisesti toteutettavissa valmisteiden suunnittelussa, ja se tarjoaa rationaalisen keinon glykeemiseen ja suolistoon liittyvään modulaatioon valmisteiden asettamissa rajoissa[3].

Neljänneksi, omega-3-rasvahappojen lisäämistä käytetään laajalti onkologisissa valmisteissa ja tutkimuksissa: 68% ONS-valmisteista 28 tutkimuksen katsauksessa sisälsi n-3-rasvahappoja tai kalaöljyä, ja eurooppalaisessa analyysissä kaikki onkologiset/kirurgiset valmisteet sisälsivät EPA/DHA-yhdisteitä, mikä tukee omega-3-rasvahappojen käyttöä käytännöllisenä tulehdusta ehkäisevänä suunnitteluratkaisuna onkologisessa kliinisessä ravitsemuksessa[1, 3]. Mekanistinen perustelu esitetään nimenomaisesti protokollalausunnoissa, joiden mukaan EPA voi vähentää tulehdusta ja että runsaasti omega-3-rasvahappoja sisältävät ruokavaliot moduloivat negatiivisesti tulehduskaskadeja[2].

Koska tietoaineosto ei tarjoa suoria vertailevia onkologisia hoitotuloksia ”matalan glykeemisen vasteen” ja ”standardin korkean glykeemisen vasteen” kliinisten ravintovalmisteiden välillä, suunnittelumallia tulisi tulkita rationaalisena, näyttöön perustuvana suunnitteluhypoteesina pikemminkin kuin vakiintuneena hoitokäytäntönä[2, 11, 12]. Perustelluin suositus on käsitellä näitä koostumusvaihtoehtoja testattavina interventioehdokkaina vakiintuneen hoidon sijaan, erityisesti potilailla, joilla on todettu hyperglykemia tai insuliiniresistenssi, joissa havainnointiaineisto yhdistää glukoosialtistuksen heikompiin hoitotuloksiin[6–8].

Miksi status quo säilyy

Toimitetun aineiston puitteissa ei ole saatavilla suoria analyysejä taloudellisista kannustimista, valmistuskustannuksista tai regulatiivisesta inertiasta, joten pelkästään näiden lähteiden perusteella ei voida esittää vahvoja väitteitä siitä, ”miksi” hiilihydraattipitoiset valmisteet ovat hallitsevassa asemassa[3, 18]. Siitä huolimatta aineisto dokumentoi useita käytännön tekijöitä, jotka todennäköisesti vaikuttavat koostumusvalintoihin.

1. Hiilihydraatit kuvataan nimenomaisesti enteraalisten ravintovalmisteiden suurimmaksi energianlähteeksi ja polysakkaridien ja glukoosin muodossa olevaksi ”pääasialliseksi energianlähteeksi” valmisteiden tuoteselosteissa, mikä heijastaa yleistä koostumusrakennetta pikemminkin kuin poikkeuksellista erikoistuotesuunnittelua[3].
2. Koulutusmateriaalissa todetaan, että yksinkertaiset sokerit (sakkaroosi ja glukoosi) parantavat suun kautta otettavien ravintovalmisteiden maittavuutta, mikä on käytännön huomio potilailla, joilla on huono ruokahalu ja makumuutoksia, vaikka se lisääkin osmolaliteettia[18].
3. Maltodekstriinien ja muiden glukoosipolymeerien laajaa käyttöä ravitsemushoidon hiilihydraattilähteinä kuvataan yleiseksi käytännöksi, mikä vahvistaa sitä, että nopeasti imeytyvät hiilihydraattiainesosat ovat vakiintunut osa tavanomaisia koostumusratkaisuja[18].
4. Lopuksi, kliininen välttämättömyys toimittaa kaloreita ja proteiinia nopeasti kakektisille potilaille on huomattava, ottaen huomioon oireyhtymän yleisyyden ja osuuden kuolleisuudessa sekä sen, että kakeksiaan liittyy krooninen negatiivinen energia- ja proteiinitasapaino[1, 2]. Tässä tilanteessa hiilihydraattivaltaiset valmisteet saattavat säilyttää asemansa, koska ne ovat tuttuja, helposti saatavilla ja suunniteltu maittaviksi ja energiatiheiksi, vaikka glykeemisen kuorman metabolisia ja onkologisia vaikutuksia ei ole vielä täysin selvitetty toimitetun aineiston tulosperusteisissa tutkimuksissa[1, 2, 8, 18].

Johtopäätökset ja suositukset

Aineisto tukee johdonmukaista kliinistä huolenaihetta: tavanomaiset ONS-valmisteet ja kaupalliset enteraaliset ravintovalmisteet käyttävät yleisesti hiilihydraattia pääasiallisena energianlähteenä, usein maltodekstriinin ja muiden glukoosipitoisuutta nostavien hiilihydraattien muodossa, ja tuoteseloste-esimerkit osoittavat hiilihydraattien energiaosuuden olevan noin ~45–47% energiasta sisältäen huomattavan määrän sokeria annostilavuutta kohden[3–5]. Samanaikaisesti mekanistiset viitekehykset yhdistävät suuren glukoosin saatavuuden ja hyperglykemian tehostuneeseen glykolyysiin (Warburg-biologia), glykolyyttisten entsyymien korkeampaan ekspressioon ja kasvainten kasvua edistävään signalointiin, kun taas insuliini/IGF-1-signalointi on mekanistisesti yhteydessä proliferaatioon, eloonjäämiseen ja mTOR-ohjattuihin kasvuohjelmiin[2, 6, 8, 9]. Kliiniseri hyperglykemia on toistuvasti yhdistetty heikompaan eloonjäämiseen tietyissä onkologisissa kohorteissa ja tilanteissa, mukaan lukien edennyt rintasyöpä ja glioblastooma, ja tätä tukee kahdeksan tutkimuksen metaanalyysi, vaikka ainakin yhdessä metastasoituneen kolorektaalisyövän kohortissa on saatu nollatuloksia[6–8, 24].

Kakeksian osalta keskeinen paradoksi on se, että potilaat, jotka todennäköisimmin saavat runsaskalorista ravintovalmistetukea, ovat myös niitä, joille on ominaista insuliiniresistenssi, lisääntynyt glukoneogeneesi, tulehduksellisten sytokiinien aktivaatio ja poikkeava tulehdusbiokemia (mukaan lukien kohonnut CRP)[1]. Tällaisilla potilailla ”kalorien saantia” ja ”metabolista yhteensopivuutta” tulisi käsitellä kahtena rinnakkaisena kliinisenä tavoitteena, ei toisilleen kilpailevina filosofioina, koska pelkkä energiavaje ei selitä kakeksian patogeneesiä noin puolella potilaista ja metaboliset muutokset ovat keskeisessä asemassa[2].

Tässä esitetyn näytön perusteella käytännöllisimmät ja parhaiten näyttöön perustuvat suositukset ovat:

• Kliinikoiden tulisi seurata aktiivisesti dysglykemiaa (esim. keskimääräistä glukoosialtistusta) syöpäpotilaiden ravitsemushoidon aikana, ottaen huomioon kohorttiyhteydet korkeamman keskimääräisen glukoosipitoisuuden ja heikomman eloonjäämisen välillä joissakin syövissä sekä ravintovalmisteen makroravintoainekoostumuksen osoitettu kyky vaikuttaa glykeemiseen dynamiikkaan[6, 7, 11, 12].
• Kliinisen ravitsemuksen tutkijoiden tulisi asettaa etusijalle satunnaistetut tutkimukset, joissa verrataan metabolisesti optimoituja valmisteita (alhaisempi hiilihydraattipitoisuus ja/tai muutettu hiilihydraattityyppi, korkeampi rasvapitoisuus mukaan lukien kertatyydyttymättömät rasvat, ja mahdollisuuksien mukaan kuidun sisällyttäminen) tavanomaisiin valmisteisiin, ja joiden päätemuuttujina ovat glykeeminen hallinta, tulehdusmarkkerit (esim. CRP, sytokiinit), kehon koostumus, toiminnalliset tulokset sekä mahdollisuuksien mukaan eloonjääminen[1, 2, 11, 12, 26].

Ravintovalmisteiden innovointia tulisi käsitellä muokattavissa olevana terapeuttisena altistuksena eikä niinkään muuttumattomana hyödykkeenä. Aineisto osoittaa, että resistentillä maltodekstriinillä korvaaminen voi vähentää insuliinialtistusta noin ~33% ilman makroravintoainesuhteiden muuttumista, ja että runsaammin rasvaa / vähemmän hiilihydraatteja sisältävät enteraaliset liuokset voivat alentaa aterianjälkeistä glukoosipitoisuuden nousua hyperglykeemisissä malleissa[12, 22]. Rinnakkain tulehdusta ehkäisevät ruokavaliomallit vaikuttavat merkityksellisiltä syöpädiagnoosin jälkeen: tulehdusta edistävän ruokavalion indeksit ovat yhteydessä korkeampaan kuolleisuuteen kolorektaalisyövässä ja diagnoosin jälkeisissä kohorteissa, ja prosessointiasteeltaan alhaiseen kasviperäiseen ruokavalioon perustuva lyhyt satunnaistettu interventio metastasoituneessa rintasyövässä osoitti merkittäviä vähennyksiä tulehdus- ja kasvainmarkkereissa 8 viikon aikana[14–16]. Vaikka nämä havainnot eivät suoraan korvaa kliinisten ravintovalmisteiden tarvetta aliravituilla potilailla, ne vahvistavat sitä, ettei riittävää kalorien saantia tulisi tavoitella ottamatta huomioon metabolista ja tulehduksellista kontekstia, jossa kyseiset kalorit toimitetaan[14, 16].