ความย้อนแย้งของกลูโคสในโภชนาการด้านมะเร็งวิทยา: อาหารทางการแพทย์ที่มีดัชนีน้ำตาลสูงและผลลัพธ์การรักษาโรคมะเร็ง

บทคัดย่อ

ภาวะทุพโภชนาการและภาวะ cachexia ที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็ง เป็นกลุ่มอาการที่พบบ่อยและมีความรุนแรงทางคลินิก ซึ่งไม่ได้มีลักษณะเฉพาะเพียงการลดลงของน้ำหนักตัวเท่านั้น แต่ยังรวมถึงความเสื่อมถอยของสมรรถภาพทางกาย การกระตุ้นการอักเสบ และความผิดปกติของระบบเมแทบอลิซึม ซึ่งรวมถึงภาวะดื้ออินซูลินและการจัดการคาร์โบไฮเดรตที่เปลี่ยนแปลงไป[1, 2] ในเวชปฏิบัติทั่วไป ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงทางโภชนาการมักจะได้รับการสนับสนุนด้วยอาหารสูตรครบถ้วนชนิดดื่มมาตรฐาน (ONS) และอาหารทางสายให้อาหารทางการค้า ซึ่งให้พลังงานส่วนใหญ่ในรูปของคาร์โบไฮเดรตที่ย่อยได้อย่างรวดเร็ว มักจะผ่านทาง maltodextrin, ส่วนผสมคาร์โบไฮเดรตที่มี glucose และ/หรือน้ำตาลที่เติมเพิ่มเข้าไป ดังที่สะท้อนให้เห็นทั้งในคำอธิบายส่วนประกอบและการกระจายพลังงานของสารอาหารหลักบนฉลากผลิตภัณฑ์และการสำรวจสูตรอาหาร[3–5] สิ่งนี้ทำให้เกิดความย้อนแย้งทางคลินิก: ภาวะทางเมแทบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ของโรคมะเร็งที่แย่ลง — ได้แก่ hyperglycemia และ hyperinsulinemia — มีความเชื่อมโยงทางกลไกกับการส่งสัญญาณที่ส่งเสริมเนื้องอกผ่านทางวิถี insulin/IGF-1 และเมแทบอลิซึมของเนื้องอกแบบ glycolytic (Warburg-like) ในขณะที่หลักฐานจากการสังเกตในกลุ่มประชากรผู้ป่วยมะเร็งเชื่อมโยงการได้รับ glucose ในระดับที่สูงขึ้นกับระยะเวลาการรอดชีวิตที่สั้นลงและผลลัพธ์ที่แย่ลง[2, 6–10] ในขณะเดียวกัน ตัวภาวะ cachexia เองก็ถูกขับเคลื่อนโดยการอักเสบและภาวะดื้ออินซูลิน ซึ่งบ่งชี้ว่าการสนับสนุนทางโภชนาการที่มีค่าดัชนีน้ำตาลสูง (high-glycemic) อาจส่งผลให้บริบททางเมแทบอลิซึมที่เกิดขึ้นร่วมกับการสูญเสียมวลกล้ามเนื้อและการเสื่อมถอยของสมรรถภาพทางกายนั้นแย่ลงในทางทฤษฎี[1, 2]

การทบทวนวรรณกรรมนี้ได้สังเคราะห์หลักฐานที่มีอยู่ในชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้เกี่ยวกับ (i) สัดส่วนของคาร์โบไฮเดรตที่สูงเป็นหลักในส่วนประกอบของสูตรอาหารมาตรฐาน (ii) ความเชื่อมโยงทางกลไกและทางคลินิกระหว่าง hyperglycemia/การส่งสัญญาณอินซูลิน กับการลุกลามของโรคมะเร็ง และ (iii) ทางเลือกใหม่ที่มีค่าดัชนีน้ำตาลต่ำ (low-glycemic) และมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ ซึ่งครอบคลุมตั้งแต่การปรับเปลี่ยนสัดส่วนสารอาหารหลักของอาหารทางสายให้อาหาร สูตรอาหารที่มีใยอาหาร และการแทรกแซงทางอาหารแบบองค์รวมที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณที่ดีขึ้นในด้านการต้านอักเสบหรือการรอดชีวิต[3, 11–17] ฐานข้อมูลเชิงประจักษ์มีความแข็งแกร่งที่สุดสำหรับความเชื่อมโยงระหว่างภาวะ hyperglycemia กับการพยากรณ์โรคในมะเร็งบางชนิด และสำหรับความเป็นไปได้ทางกลไก ในขณะที่การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีการเปรียบเทียบอัตราการรอดชีวิตโดยตรงระหว่างอาหารทางการแพทย์ที่มีค่าดัชนีน้ำตาลสูงและต่ำในทางมะเร็งวิทยายังคงมีอยู่อย่างจำกัดในชุดแหล่งข้อมูลปัจจุบัน[6–8] แนวทางปฏิบัติในอนาคตคือการกำหนดให้ "ความเพียงพอของพลังงาน" (caloric adequacy) และ "ความเข้ากันได้ทางเมแทบอลิซึม" (metabolic compatibility) เป็นเป้าหมายทางคลินิกร่วมกัน และจัดลำดับความสำคัญของการทดลองที่ได้รับการออกแบบอย่างเข้มงวดของสูตรอาหารที่มีค่าดัชนีน้ำตาลต่ำกว่า มีไขมันสูงกว่า (รวมถึงไขมันไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยว) และมีใยอาหาร ในผู้ป่วยมะเร็งที่มีความเปราะบางทางเมแทบอลิซึม[11, 12]

บทนำ

ภาวะ cachexia จากโรคมะเร็ง เป็นกลุ่มอาการที่กำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยทางคลินิก โดยต้องมีน้ำหนักตัวลดลง >5% ภายในระยะเวลา <12 เดือน ร่วมกับอาการอย่างน้อย 3 ใน 5 ประการ ได้แก่ ความแข็งแรงของกล้ามเนื้อลดลง, อาการเหนื่อยล้า, ภาวะเบื่ออาหาร, ดัชนีมวลกายที่ปราศจากไขมัน (fat-free mass index) ต่ำ และผลเคมีในเลือดผิดปกติ ซึ่งรวมถึงการเพิ่มขึ้นของ C-reactive protein (CRP), ภาวะโลหิตจาง และระดับ serum albumin ต่ำ[1] กลุ่มอาการนี้พบได้บ่อย โดยมีรายงานว่าเกิดขึ้นในผู้ป่วยสูงถึง 80% และมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งประมาณ 20%[1] ที่สำคัญคือ ไม่สามารถลดทอนภาวะ cachexia ว่าเกิดจาก "การได้รับแคลอรีน้อยเกินไป" เพียงอย่างเดียวได้ เนื่องจากปริมาณอาหารที่ลดลงเพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายพยาธิกำเนิดของภาวะ cachexia ในผู้ป่วยมะเร็งประมาณครึ่งหนึ่งได้ และภาวะ cachexia สะท้อนถึงภาวะสมดุลพลังงานและโปรตีนที่เป็นลบอย่างเรื้อรัง ซึ่งขับเคลื่อนโดยทั้งการรับประทานอาหารที่ลดลงและการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม[2]

ในบริบททางคลินิกที่เป็นจริงนี้ อาหารทางการแพทย์ชนิดรับประทาน (ONS) มาตรฐาน และสูตรอาหารทางสายให้อาหารเชิงพาณิชย์ ได้รับการนำมาใช้อย่างแพร่หลายในฐานะเครื่องมือที่ใช้งานได้จริงเพื่อเพิ่มพลังงานและโปรตีน เมื่อผู้ป่วยไม่สามารถได้รับสารอาหารอย่างเพียงพอจากอาหารปกติ หรือจำเป็นต้องได้รับอาหารทางสาย[1, 3] ประเด็นปัญหาที่พิจารณาในที่นี้ไม่ใช่การสนับสนุนด้านโภชนาการโดยตัวมันเอง แต่เป็นโปรไฟล์ทางเมตาบอลิซึมของแคลอรีที่ส่งมอบให้แก่ร่างกาย จากการสำรวจสูตรอาหารและคำอธิบายส่วนประกอบ มักระบุว่าคาร์โบไฮเดรตเป็นแหล่งพลังงานที่ใหญ่ที่สุดในผลิตภัณฑ์อาหารทางสายให้อาหาร และโดยทั่วไปจะส่งมอบในรูปของ maltodextrin และ glucose polymers อื่นๆ ซึ่งในบางครั้งอาจผสมกับ corn syrup และแหล่งคาร์โบไฮเดรตอื่นๆ ที่ร่างกายนำไปใช้ได้อย่างรวดเร็ว[3, 18] ตัวอย่างฉลากของ ONS สำหรับผู้ป่วยมะเร็งแสดงให้เห็นในทำนองเดียวกันว่ามีสัดส่วนพลังงานจากคาร์โบไฮเดรตประมาณ ~45–47% ของพลังงานทั้งหมด พร้อมระบุปริมาณ "น้ำตาลทั้งหมด" (total sugars) ในปริมาณที่สูงต่อหนึ่งหน่วยบริโภคหรือต่อ 100 mL[4, 5]

สิ่งนี้ก่อให้เกิดความไม่สอดคล้องกันอย่างสมเหตุสมผลระหว่างสภาวะทางเมตาบอลิซึมของผู้ป่วยมะเร็งจำนวนมาก ซึ่งอาจพบภาวะดื้อต่ออินซูลิน (insulin resistance), การกระตุ้นการอักเสบ และภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemia) ปรากฏอยู่ กับกลยุทธ์การให้อาหารที่เน้นการส่งมอบคาร์โบไฮเดรตที่ดูดซึมได้อย่างรวดเร็ว[1, 6] เนื่องจากภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemia) และภาวะอินซูลินในเลือดสูง (hyperinsulinemia) มีความเชื่อมโยงกัน ทั้งในด้านกลไกการออกฤทธิ์และกลุ่มประชากรที่ศึกษาทางคลินิก กับชีววิทยาที่เอื้อต่อการเติบโตของเนื้องอกและผลลัพธ์การรักษาที่แย่ลง สูตรอาหารที่เน้นคาร์โบไฮเดรตเป็นหลักจึงก่อให้เกิดความกังวลทางการแพทย์ที่สมเหตุสมผลว่า การชดเชยแคลอรีอาจส่งผลทางเมตาบอลิซึมที่เอื้อต่อการเติบโตของมะเร็ง (pro-oncogenic) โดยไม่ได้ตั้งใจในบางบริบท แม้ว่าจะช่วยปรับปรุงการได้รับพลังงานในระยะสั้นก็ตาม[2, 6–8]

ปัญหาด้านส่วนประกอบ

ผลิตภัณฑ์โภชนบำบัดทางการแพทย์มาตรฐานที่ใช้ในด้านมะเร็งวิทยาและสำหรับการให้อาหารทางสายยาง อาจมีคาร์โบไฮเดรตเป็นแหล่งสารอาหารหลัก (macronutrient) ที่โดดเด่นหรือเป็นส่วนประกอบหลัก ซึ่งมักจะอยู่ในรูปแบบที่คาดว่าจะทำให้ร่างกายได้รับกลูโคสอย่างรวดเร็ว การวิเคราะห์เชิงพรรณนาของยุโรปเกี่ยวกับสูตรอาหารทางสายยางระบุว่า คาร์โบไฮเดรต “เป็นแหล่งพลังงานที่ใหญ่ที่สุดในสูตรอาหารทางสายยาง” และแหล่งคาร์โบไฮเดรตดังกล่าวรวมถึง maltodextrin ร่วมกับ corn syrup ในปริมาณที่แตกต่างกัน รวมถึง mono-/oligosaccharides และ polyols อื่นๆ ซึ่งรวมถึง fructose, inulin และ maltitol[3] ข้อความที่เกี่ยวข้องในการวิเคราะห์เดียวกันระบุว่า “แหล่งพลังงานหลักมาจากคาร์โบไฮเดรตในรูปแบบของ polysaccharides และ glucose” ในขณะที่ปริมาณไขมันส่วนใหญ่มาจาก long-chain triglycerides (LCT) และ/หรือสารผสมที่รวมถึง medium-chain triglycerides (MCT)[3] สื่อการเรียนรู้เกี่ยวกับการสนับสนุนด้านโภชนาการมีการระบุแหล่งคาร์โบไฮเดรตที่ใช้บ่อยในทำนองเดียวกัน เช่น corn syrup solids, hydrolyzed cornstarch, maltodextrins และ glucose polymers อื่นๆ และตั้งข้อสังเกตว่าน้ำตาลโมเลกุลเดี่ยว (sucrose และ glucose) ช่วยเพิ่มความน่ารับประทานของอาหารเสริมชนิดกินแต่จะเพิ่มค่า osmolality[18]

ฉลาก ONS ในชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ให้มีตัวอย่างเชิงปริมาณที่เป็นรูปธรรม ONS สำหรับผู้ป่วยมะเร็งสูตรหนึ่งรายงานว่า ในปริมาณ 100 mL มีคาร์โบไฮเดรต 19.1 g ซึ่งคิดเป็น 47% ของพลังงาน พร้อมด้วยค่า “Sugars” 13.6 g[4] ผลิตภัณฑ์โภชนาการชนิดกินอีกชนิดหนึ่งรายงานว่า คาร์โบไฮเดรตให้พลังงานคิดเป็น 45% ของปริมาณพลังงานรวมที่ได้รับ (TEI) โดยมีการระบุปริมาณน้ำตาลทั้งหมด (17.0 g ต่อผง 100 g; 12.6 g ต่อหนึ่งหน่วยบริโภค) และมี sucrose รวมอยู่ในส่วนผสม[5] ข้อมูลเหล่านี้ไม่ได้กำหนดสัดส่วนคาร์โบไฮเดรตที่เป็นสากลสำหรับ ONS และสูตรอาหารทางสายยางทั้งหมด แต่เป็นการบันทึกเอกสารว่าอาหารทางการแพทย์ที่มีจำหน่ายในท้องตลาดสามารถมีสัดส่วนคาร์โบไฮเดรตที่สูงและมีปริมาณน้ำตาลในปริมาณมาก ซึ่งมีความสำคัญทางคลินิกเมื่อพิจารณาถึงกลไกและผลลัพธ์ที่เชื่อมโยงกับกลูโคสที่จะกล่าวถึงในภายหลัง[4, 5]

การกระจายตัวของสารอาหารหลักจะแตกต่างกันไปตามประเภทของสูตรอาหาร ในการวิเคราะห์ของยุโรป กลุ่มสูตรอาหารประเภท hyperproteic–normocaloric มีรายงานว่ามีปริมาณโปรตีนสูงกว่า (20.7–22.9%) โดยมีปริมาณคาร์โบไฮเดรตต่ำกว่า (43.3%) ในขณะที่สูตรอาหารสำหรับภาวะดูดซึมบกพร่องมีสัดส่วนพลังงานเฉลี่ย 51.9% ของพลังงานทั้งหมดมาจากคาร์โบไฮเดรต และสูตรอาหารสำหรับผู้ป่วยผ่าตัดมีสัดส่วนเฉลี่ยอยู่ที่ 50.5%[3] ความผันแปรดังกล่าวแสดงให้เห็นว่า “การมีคาร์โบไฮเดรตเป็นส่วนประกอบหลัก” นั้นไม่ใช่เรื่องที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ แต่พบได้บ่อยมากพอ—และมีการระบุอย่างชัดเจนว่าเป็นแหล่งพลังงานที่ใหญ่ที่สุดในสูตรอาหารทางสายยาง—ซึ่งสมควรได้รับการพิจารณาอย่างถี่ถ้วนในผู้ป่วยมะเร็งที่มีความเสี่ยงต่อภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและภาวะดื้อต่ออินซูลิน[3]

ตารางด้านล่างนี้สรุปส่วนประกอบสำคัญและตัวอย่างเชิงปริมาณที่เกี่ยวข้องกับภาวะน้ำตาลในเลือดที่มีอยู่ในชุดข้อมูล เพื่อแสดงให้เห็นว่าทั้งฉลากมาตรฐานและสูตรอาหารที่ดัดแปลงสามารถมีความแตกต่างกันอย่างไร

ทำไมสิ่งนี้จึงเป็นปัญหาทางการแพทย์

ความเสี่ยงทางคลินิกเพิ่มสูงขึ้นเนื่องจากภาวะผอมโซ (cachexia) และภาวะทุพโภชนาการที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งเกิดขึ้นในสภาวะทางสรีรวิทยาที่การจัดการคาร์โบไฮเดรตหยุดชะงัก การอักเสบเพิ่มขึ้น และชีววิทยาของเนื้องอกอาจมีความไวต่อสภาวะแวดล้อมของกลูโคส-อินซูลิน (glucose–insulin milieu)[1, 6] จากชุดข้อมูลอ้างอิง มีหลักฐานหลายประการที่สนับสนุนความกังวลดังกล่าว ได้แก่ (i) การปรับเปลี่ยนกระบวนการเมแทบอลิซึมของเนื้องอก (tumor metabolic reprogramming) ไปสู่กระบวนการ glycolysis และการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์เพิ่มขึ้น (ii) วิถีการส่งสัญญาณของ insulin/IGF-1 ที่ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการเติบโตของเซลล์ และ (iii) หลักฐานทางคลินิกจากการสังเกตการณ์ที่พบว่าการสัมผัสกับระดับกลูโคสที่สูงขึ้นมีความเชื่อมโยงกับอัตราการรอดชีวิตที่แย่ลงในมะเร็งหลายชนิด[2, 6–9]

ชีววิทยาของ Warburg

การสังเคราะห์เชิงกลไกฉบับหนึ่งอธิบายถึงปรากฏการณ์ Warburg effect ว่าเป็นการปรับเปลี่ยนของเซลล์มะเร็งไปสู่ "รูปแบบ glycolysis ที่ไม่มีประสิทธิภาพ" (inefficient glycolytic mode) ซึ่งเบี่ยงเบนการไหลเวียนของสารอาหารหลักเข้าสู่กระบวนการ glycolysis แทนที่จะเป็น oxidative phosphorylation เพื่อตอบสนองความต้องการพลังงานที่มากเกินไป ซึ่งการปรับเปลี่ยนกระบวนการเมแทบอลิซึมนี้ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นลักษณะเด่นทางเมแทบอลิซึมของมะเร็ง[8] การสังเคราะห์ฉบับเดียวกันระบุว่าเซลล์มะเร็งมีการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์มากกว่าเซลล์ปกติ ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่ตรวจพบได้ด้วยวิธี positron emission tomography (PET) และสิ่งนี้อาจสร้างความได้เปรียบในการคัดเลือกในสภาวะแวดล้อมที่มีสารอาหารจำกัด[8] ภายใต้กรอบแนวคิดนี้ ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemia) จึงถูกจัดวางให้อยู่ในฐานะสภาวะที่ขจัดข้อจำกัดด้านสารอาหารโดยการทำให้กลูโคส "มีอยูอย่างเหลือเฟือ" และด้วยเหตุนี้จึง "ส่งเสริมกระบวนการ glycolysis ในเซลล์มะเร็งชนิดต่างๆ" ซึ่งรวมถึงการเพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ในกระบวนการ glycolysis เช่น hexokinase-II และ pyruvate kinase M[8]

กรอบแนวคิดเชิงกลไกเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่า ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงอาจเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งและส่งเสริมการเติบโตของมะเร็งได้ แม้ว่าจะไม่ขึ้นกับอินซูลินก็ตาม "โดยมีสาเหตุหลักมาจากการที่มะเร็งต้องพึ่งพากระบวนการ aerobic glycolysis" (การสร้าง ATP ในรูปแบบ Warburg)[19] ข้อสังเกตก่อนการทดลองทางคลินิก (preclinical) ที่อ้างอิงในเอกสารวิชาการเกี่ยวกับ glioblastoma ช่วยสนับสนุนแนวคิดเรื่องความพร้อมใช้งานของสารตั้งต้น (substrate availability) เพิ่มเติม โดยในขณะที่หนูที่มีสุขภาพดีมีการเพิ่มขึ้นของระดับกลูโคสในสมองเพียงเล็กน้อยหลังจากการฉีดกลูโคสเข้าทางช่องท้อง แต่มีรายงานว่าหนูที่เป็น glioma มีระดับกลูโคสภายในเนื้องอกเพิ่มขึ้นถึง 2.5 เท่าหลังจากได้รับการกระตุ้นให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดสูง และกลูโคสในปริมาณสูงภายใน glioblastoma อาจเป็นสารตั้งต้นเพิ่มเติมสำหรับเมแทบอลิซึมแบบ glycolysis และสนับสนุนการเติบโตของเนื้องอกอย่างควบคุมไม่ได้[7]

ในขณะเดียวกัน เมแทบอลิซึมของเนื้องอกก็มีความยืดหยุ่น การทบทวนเชิงกลไกระบุว่า ฟรักโทสสามารถทำหน้าที่เป็นแหล่งคาร์บอนทางเลือกที่เซลล์เนื้องอกใช้เพื่อคงไว้ซึ่งกระบวนการเมแทบอลิซึม โดยสารเมแทบอไลต์ของฟรักโทสสามารถเข้าสู่กระบวนการ glycolysis และข้ามขั้นตอนของเอนไซม์ phosphofructokinase ซึ่งอาจเอื้อต่อการเกิดเนื้องอก (tumorigenesis) และการพัฒนาของโรค[20] ความยืดหยุ่น (plasticity) นี้บ่งชี้ว่า การลดการสัมผัสกับกลูโคสเพียงอย่างเดียวอาจไม่ได้เป็นการจำกัดแหล่งคาร์บอนที่เนื้องอกสามารถใช้ได้ทั้งหมด แต่ไม่ได้ปฏิเสธหลักฐานที่ว่าภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและความพร้อมใช้งานของกลูโคสในปริมาณสูงสามารถส่งเสริมกระบวนการ glycolysis และวิถีที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกได้[8, 20]

การส่งสัญญาณของ Insulin และ IGF

ในระเบียบการปฏิบัติด้านโภชนาการสำหรับผู้ป่วยมะเร็งฉบับหนึ่ง มื้ออาหารที่อุดมด้วยคาร์โบไฮเดรตมีความเชื่อมโยงกับการเพิ่มขึ้นของระดับอินซูลินและ IGF-1 โดยมีการอธิบายว่าระดับอินซูลินและ IGF-1 ที่สูงซึ่งเป็นผลมาจากการรับประทานอาหารสไตล์ตะวันตกที่อุดมด้วยคาร์โบไฮเดรตอย่างเรื้อรังนั้น ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้องอกโดยตรงผ่านทางวิถีการส่งสัญญาณของ insulin/IGF-1[2] ในการอภิปรายทางคลินิกและเชิงกลไกเกี่ยวกับมะเร็งเต้านม มีการเสนอว่าภาวะน้ำตาลในเลือดสูงส่งผลต่อการดำเนินไปของโรคและผลลัพธ์การรักษาผ่านทางวิถีที่มีระดับ insulin/IGF ที่สูง ฮอร์โมนเพศ และสารบ่งชี้การอักเสบเป็นตัวกลาง และมีการอธิบายอย่างชัดเจนว่าภาวะอินซูลินในเลือดสูง (hyperinsulinemia) ช่วยเพิ่มการเพิ่มจำนวนและการรอดชีวิตของเซลล์[6]

ตัวอินซูลินเองได้รับการจัดวางให้อยู่ในฐานะปัจจัยการเจริญเติบโตที่กระตุ้นการแบ่งเซลล์ (mitogenic growth factor) ในการสังเคราะห์ที่เกี่ยวข้องกับ glioblastoma มีการอธิบายว่าอินซูลินเป็นสมาชิกในตระกูลปัจจัยการเจริญเติบโตซึ่งอาจส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเนื้องอกคล้ายกับ IGF-1/2 โดยมีการอ้างอิงการศึกษาในสิ่งมีชีวิต (in vivo) ที่แสดงให้เห็นว่าระดับอินซูลินที่สูงจะช่วยเพิ่มการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งเต้านมผ่านทางตัวรับบนเนื้องอก[7] การสังเคราะห์เชิงวิเคราะห์อภิมาน (meta-analytic) เกี่ยวกับมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานได้เสนอเพิ่มเติมว่า ระดับอินซูลินที่สูงขึ้นในกระแสเลือดอาจส่งเสริมการเกิดมะเร็ง (carcinogenesis) ได้โดยตรงจากการกระตุ้นการส่งสัญญาณของตัวรับอินซูลิน และโดยอ้อมจากการยับยั้งโปรตีนจับกับ IGF (IGF-binding proteins) ชนิดที่ 1 และ 3 ซึ่งเป็นการเพิ่มความพร้อมใช้งานทางชีวภาพ (bioavailability) ของ IGF-1 สำหรับตัวรับของมัน[21]

ในระดับวิถีการส่งสัญญาณ การเข้าจับของลิแกนด์ insulin/IGF จะดึงดูดตัวรับอินซูลิน (IRS 1–4) และกระตุ้นการส่งสัญญาณของ PI3K และ MAPK การกระตุ้นการทำงานของ Akt ในขั้นตอนปลายน้ำจะขับเคลื่อนการส่งสัญญาณของ mTOR, การสังเคราะห์โปรตีน, การเติบโตของเซลล์ และการเตรียมตัวสำหรับการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส ซึ่งเป็นเหตุการณ์ที่เอื้อต่อการเติบโตของเนื้องอก[9] การส่งสัญญาณของอินซูลินและ IGF-I ยังกระตุ้นการทำงานของ Akt ซึ่งจะเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับ TSC-2 และปลดปล่อยการยับยั้งของ mTOR ในขณะที่ภาวะเครียดจากการขาดพลังงาน (energy stress) สามารถกระตุ้น AMPK ซึ่งจะขัดขวางการผลิตโปรตีนสำหรับการเติบโตและการเพิ่มจำนวนของเซลล์[9] ความกังวลเชิงกลไกเพิ่มเติมคือแนวคิดเรื่อง "ความจำ" ของภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemic "memory") กล่าวคือ หลังจากเซลล์มะเร็งสัมผัสกับสภาวะน้ำตาลในเลือดสูง วิถีก่อมะเร็ง (oncogenic pathways) บางส่วนอาจยังคงถูกกระตุ้นอย่างถาวรแม้ว่าระดับน้ำตาลจะกลับสู่ภาวะปกติแล้วก็ตาม โดยพบการควบคุมเพิ่ม (upregulation) ของวิถี Nrg1-HER3 ในเนื้องอกที่มาจากผู้ป่วย/สัตว์ฟันแทะที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูง และมีการเติบโตที่เร็วขึ้นแม้ภายใต้สภาวะระดับน้ำตาลในเลือดปกติ (euglycemic)[10]

ท้ายที่สุด ชุดข้อมูลนี้รวมถึงหลักฐานโดยตรงที่แสดงว่าการปรับเปลี่ยนชนิดของคาร์โบไฮเดรตใน ONS สามารถลดการสัมผัสกับอินซูลินแบบเฉียบพลันได้ ในการประเมินแบบไขว้กลุ่มและสุ่มตัวอย่าง (randomized crossover) ของ ONS ชนิดหนึ่งซึ่งมีการใช้ tapioca resistant maltodextrin แทนที่บางส่วนของ tapioca maltodextrin พบว่าระดับอินซูลินสูงสุด (insulin peak) ลดลงจาก 61.30 ± 12.14 μIU/mL (สูตรดั้งเดิม) เป็น 42.74 ± 10.24 μIU/mL (สูตรที่มี resistant maltodextrin สูงกว่า) และค่า insulin AUC ในช่วงเวลา 180 นาทีลดลงจาก 3470.12 ± 531.86 เป็น 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL ซึ่งคิดเป็นการลดลง 33.12% (p = 0.039)[22] แม้ว่านี่จะไม่ใช่การศึกษาวิเคราะห์ผลลัพธ์ทางมะเร็งวิทยา แต่ก็แสดงให้เห็นว่าการออกแบบสูตรตำรับสามารถเปลี่ยนแปลงพลศาสตร์ของอินซูลินได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งมีความสำคัญเมื่อพิจารณาถึงบทบาทในการส่งเสริมเนื้องอกที่เกิดจากการส่งสัญญาณของ insulin/IGF[2, 6, 7, 9]

ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและการพยากรณ์โรค

จากการศึกษาในกลุ่มประชากรสังเกตการณ์ (observational cohorts) หลายกลุ่มในชุดข้อมูลนี้ การสัมผัสกับระดับกลูโคสที่สูงขึ้นมีความเชื่อมโยงกับผลลัพธ์อัตราการรอดชีวิตที่แย่ลงในโรคมะเร็ง แม้ว่าจะไม่พบสอดคล้องกันในมะเร็งทุกชนิดหรือทุกกลุ่มประชากรก็ตาม ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลามที่ได้รับเคมีบำบัดแบบประคับประคอง ค่าเฉลี่ยกลูโคส >130 mg/dL ระหว่างการรักษามีความเชื่อมโยงกับอัตราการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival) ที่สั้นลง (27.0 เทียบกับ 12.0 เดือน; P = 0.023) และค่าเฉลี่ยกลูโคส >130 mg/dL เป็นปัจจัยพยากรณ์อิสระสำหรับอัตราการรอดชีวิตที่แย่ลง (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6] ในผลการวิเคราะห์กลุ่มย่อยจากกลุ่มประชากรเดียวกัน ผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวานเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยโรคเบาหวานที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (ระดับกลูโคสเฉลี่ยขณะอดอาหาร >130 mg/dL) มีอัตราการรอดชีวิตโดยรวมที่ยาวนานกว่า (36.0 เทียบกับ 12.0 เดือน; P = 0.003) และในกลุ่มผู้ป่วยโรคเบาหวาน "การควบคุมเมแทบอลิซึมอย่างเหมาะสม" (ระดับกลูโคสเฉลี่ยขณะอดอาหาร <130 mg/dL) มีความเชื่อมโยงกับอัตราการรอดชีวิตโดยรวมที่เหนือกว่าเมื่อเทียบกับภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (ไม่ถึงเกณฑ์มัธยฐานของอัตราการรอดชีวิตโดยรวม เทียบกับ 12.0 เดือน; P = 0.01)[6]

ในผู้ป่วย glioblastoma ที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่ ค่าเฉลี่ยกลูโคสแบบถ่วงน้ำหนักด้วยเวลา (time-weighted mean glucose) ที่สูงขึ้นมีความเชื่อมโยงกับค่ามัธยฐานการรอดชีวิตที่สั้นลงอย่างต่อเนื่องในแต่ละควอไทล์ (14.5 เดือนในควอไทล์ต่ำสุด เทียบกับ 9.1 เดือนในควอไทล์สูงสุด) และอัตราส่วนอันตรายที่ปรับค่าแล้ว (adjusted hazard ratios) เพิ่มขึ้นตามควอไทล์ โดยแตะระดับ 1.57 (95% CI 1.02–2.40) ในควอไทล์สูงสุด (P = 0.041 สำหรับแนวโน้ม)[7] ยิ่งไปกว่านั้น สำหรับทุกๆ 10 mg/dL ที่เพิ่มขึ้นของค่าเฉลี่ยกลูโคสแบบถ่วงน้ำหนักด้วยเวลา ความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจะเพิ่มขึ้น (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001) โดยการวิเคราะห์ความไว (sensitivity analyses) สอดคล้องกับความเชื่อมโยงนี้อย่างกว้างขวาง[7] การติดเชื้อแสดงให้เห็นความเชื่อมโยงในระดับแนวโน้มกับค่าเฉลี่ยกลูโคส (OR 1.06 ต่อ 10 mg/dL; P = 0.09) ทว่าการปรับค่าปัจจัยการติดเชื้อไม่ได้ขจัดความเชื่อมโยงระหว่างกลูโคสและอัตราการรอดชีวิตออกไป (adjusted HR 1.03 ต่อ 10 mg/dL; P = 0.035)[7]

ข้อมูลก่อนการทดลองทางคลินิกในหนูทดลองที่มีเนื้องอกมีความสอดคล้องในทิศทางเดียวกันกับความเชื่อมโยงทางคลินิกเหล่านี้ ในหนูทดลองที่มีเนื้องอกชนิด colon-26 ซึ่งใช้เป็นแบบจำลองภาวะน้ำตาลในเลือดสูงเมื่อระดับกลูโคสเกิน 300 mg/dL อัตราการรอดชีวิตสั้นลงอย่างมีนัยสำคัญในหนูที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูง และอัตราการยับยั้งเนื้องอกของเคมีบำบัดสูตร FOLFOX ลดลงภายใต้ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (เช่น 48% เทียบกับ 28% ในวันที่ 7; 53% เทียบกับ 14% ในวันที่ 21 ในหนูกลุ่มควบคุมเทียบกับหนูที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูง)[23] การสังเคราะห์ที่กว้างขึ้นซึ่งอ้างอิงในชุดข้อมูลรายงานผลการวิเคราะห์อภิมานของการศึกษาแปดโครงการ รวมจำนวนผู้ป่วยทั้งสิ้น 4,342 ราย ซึ่งพบว่าภาวะน้ำตาลในเลือดสูงมีความเชื่อมโยงกับอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากโรค (disease-free survival) และอัตราการรอดชีวิตโดยรวมที่แย่ลง[8]

อย่างไรก็ตาม ยังมีผลการศึกษาที่ไม่พบความเชื่อมโยงดังกล่าวเช่นกัน ในกลุ่มประชากรผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะแพร่กระจาย ค่ามัธยฐานของอัตราการรอดชีวิตโดยรวมในแต่ละควอไทล์ของค่าเฉลี่ยกลูโคส (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 เดือน) ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ (p = 0.643)[24] เมื่อพิจารณาร่วมกัน รูปแบบนี้สนับสนุนการตีความที่ต้องใช้ความระมัดระวังแต่มีความเกี่ยวข้องทางคลินิก ได้แก่ ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงมักจะ (แม้ว่าจะไม่ใช่ในทุกกรณี) มีความเชื่อมโยงกับผลลัพธ์การรักษาที่แย่ลง และความแข็งแกร่งของความเชื่อมโยงนั้นอาจขึ้นอยู่กับชนิดของเนื้องอก บริบทของการรักษา โรคเบาหวานร่วม และปัจจัยอื่นๆ ที่ยังไม่สามารถสรุปได้อย่างสมบูรณ์ภายในชุดข้อมูลนี้[6–8, 24]

ค่าดัชนีน้ำตาลและค่าภาระน้ำตาล

หลักฐานทางระบาดวิทยาที่เชื่อมโยงค่าดัชนีน้ำตาล (GI) และค่าภาระน้ำตาล (GL) ของอาหารกับความเสี่ยงในการเกิดโรคมะเร็ง บ่งชี้ว่ามีความเชื่อมโยงในระดับปานกลางและขึ้นอยู่กับตำแหน่งของโรค ในการวิเคราะห์อภิมาน ค่าความเสี่ยงสัมพัทธ์ (relative risks) สำหรับมะเร็งเต้านมนั้นใกล้เคียงกับระดับที่ไม่มีนัยสำคัญสำหรับทั้ง GI และ GL (เช่น GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13) ในขณะที่มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแสดงค่าประมาณการที่คาบเกี่ยว (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25] สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก GI มีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34) ในขณะที่ GL ไม่มีความเชื่อมโยงอย่างมีนัยสำคัญ (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22) และมะเร็งตับอ่อนไม่แสดงความเชื่อมโยงใดๆ กับ GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) ในการวิเคราะห์ที่อ้างอิงดังกล่าว[25]

การวิเคราะห์อภิมานอีกฉบับหนึ่งของการศึกษาแบบติดตามไปข้างหน้า (prospective cohort studies) 36 โครงการ ซึ่งรวมถึงผู้ป่วยมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานจำนวน 60,811 ราย สรุปว่า ความเชื่อมโยงระหว่างอาหารที่มีการตอบสนองต่อกลูโคสสูงและความเสี่ยงต่อมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานนั้นอยู่ในระดับ "ปานกลางถึงอ่อน" โดยมีค่าผลรวม RR เท่ากับ 1.07 (95% CI 1.04–1.11) สำหรับ GI และ 1.02 (95% CI 0.96–1.08) สำหรับ GL เมื่อเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มสูงสุดกับกลุ่มต่ำสุด[21] ผลลัพธ์เฉพาะตำแหน่งในการวิเคราะห์นี้รายงานความเชื่อมโยงอย่างมีนัยสำคัญสำหรับ GI กับมะเร็งเต้านม (RR 1.06) และมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (RR 1.08) และสำหรับ GL กับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (RR 1.21) ในขณะที่ GL ไม่มีความเชื่อมโยงอย่างมีนัยสำคัญกับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (RR 0.99) และมีการสังเกตพบหลักฐานของอคติจากการตีพิมพ์ (P < 0.03)[21] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า แม้ว่า GI/GL อาจสะท้อนถึงการสัมผัสทางเมแทบอลิซึมที่เกี่ยวข้องในระดับประชากร แต่ความเชื่อมโยงกับอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งโดยทั่วไปมีขนาดเล็กและแตกต่างกันไปตามตำแหน่งของโรค ซึ่งตอกย้ำถึงความจำเป็นในการแยกแยะความแตกต่างระหว่างระบาดวิทยาการป้องกันโรคมะเร็งและการจัดการทางเมแทบอลิซึมของผู้ป่วยที่เป็นโรคมะเร็งอยู่แล้วและกำลังอยู่ระหว่างการรักษา[21]

การอักเสบและภาวะเครียดทางเมแทบอลิซึม

การอักเสบไม่ได้เป็นเพียงโรคร่วม (comorbidity) ในภาวะผอมโซจากมะเร็งเท่านั้น แต่ยังถูกรวมเข้าเป็นลักษณะสำหรับการวินิจฉัย (เช่น ค่า CRP ที่เพิ่มขึ้น) และมีความเกี่ยวข้องเชิงกลไกผ่านทางไซโตไคน์ (cytokines) ภาวะผอมโซมีความเชื่อมโยงกับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบที่เพิ่มขึ้น และถูกเร่งให้รวดเร็วขึ้นด้วยการส่งสัญญาณการอักเสบ โดยมีการอธิบายว่า TNF-α, IL-6, IL-1 และ interferon-γ สามารถกระตุ้นให้เกิดภาวะผอมโซได้[1] สิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกเนื่องจากภาวะผอมโซยังเชื่อมโยงกับภาวะดื้อต่ออินซูลินและเมแทบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรตที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งบ่งชี้ว่าสภาวะการอักเสบและสภาวะกลูโคส-อินซูลินมีความเกี่ยวพันกันอย่างใกล้ชิดในกลุ่มผู้ป่วยที่มีโอกาสมากที่สุดที่จะได้รับสูตรอาหารที่ให้พลังงานสูง[1]

ภายในชุดข้อมูลนี้ โครงสร้างของ "การอักเสบจากอาหาร" (dietary inflammation) ซึ่งสะท้อนถึงศักยภาพการก่อการอักเสบโดยรวมของรูปแบบการรับประทานอาหาร มีความเชื่อมโยงกับผลลัพธ์หลังการวินิจฉัยโรคมะเร็ง ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะที่ III รูปแบบการรับประทานอาหารที่กระตุ้นการอักเสบอย่างมาก (คะแนน EDIP สูง) มีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่สูงขึ้น 87% เมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบการรับประทานอาหารที่ต้านการอักเสบอย่างมาก ในขณะที่อัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากโรคไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ[15] ในการวิเคราะห์ดัชนีการอักเสบจากอาหารหลังการวินิจฉัย ผู้หญิงที่รับประทานอาหารที่กระตุ้นการอักเสบมากกว่าหลังการวินิจฉัยโรคมะเร็งมีอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุสูงกว่า (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015) และเมื่อรวมอาหารและผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเข้าด้วยกัน คะแนนการกระตุ้นการอักเสบมีความเชื่อมโยงกับอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16] สัญญาณจากการสังเกตการณ์เหล่านี้ไม่ได้ระบุว่า "น้ำตาล" เป็นสาเหตุเดี่ยวของการสัมผัส แต่สนับสนุนข้อสมมติฐานทางคลินิกที่ว่า คุณภาพของอาหาร โดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรไฟล์การอักเสบ มีความสำคัญต่อผลลัพธ์การรักษานอกเหนือจากปริมาณแคลอรีเพียงอย่างเดียว[15, 16]

สะพานเชื่อมเชิงกลไกที่แคบลงระหว่างการสัมผัสกับน้ำตาลในปริมาณสูงและการอักเสบ ปรากฏในตัวอย่างการศึกษาก่อนการทดลองทางคลินิก: สารสกัดด้วยน้ำของ Lycium ruthenicum Murray ช่วยบรรเทาภาวะอักเสบของระบบประสาท (neuroinflammation) และความบกพร่องทางพุทธิปัญญาที่เกิดจากอาหารที่มีฟรักโทสสูง ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกของแกนลำไส้-ตับ-สมอง (gut–liver–brain axis) ในแบบจำลองการอักเสบที่ถูกเหนี่ยวนำด้วยอาหาร[20] แม้ว่าจะไม่ได้เฉพาะเจาะจงกับโรคมะเร็งวิทยา แต่ก็แสดงให้เห็นว่ารูปแบบการรับประทานอาหารที่มีฟรักโทสสูงสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดฟีโนไทป์ของการอักเสบที่สามารถปรับเปลี่ยนได้โดยสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพในอาหารในระบบการทดลอง ซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับแนวคิดการออกแบบอาหารต้านการอักเสบในการดูแลผู้ป่วยมะเร็งแบบประคับประคอง[20]

ภาวะน้ำตาลในเลือดผิดปกติจากการรักษาในการให้อาหารทางระบบทางเดินอาหาร

ชุดข้อมูลนี้แสดงหลักฐานโดยตรงว่าการกระจายตัวของสารอาหารหลักในสูตรอาหารทางระบบทางเดินอาหารส่งผลต่อการตอบสนองของระดับน้ำตาลในเลือด โดยในหนูทดลองที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูงจากการเหนี่ยวนำด้วย dexamethasone สารละลายอาหารทางระบบทางเดินอาหารที่ประกอบด้วยไขมัน 50% และคาร์โบไฮเดรต 26% สามารถลดการเพิ่มขึ้นของระดับน้ำตาลในเลือดหลังการได้รับสารอาหารเมื่อเปรียบเทียบกับสูตรอาหารที่ประกอบด้วยไขมัน 20% และคาร์โบไฮเดรต 64%[12] ส่วนในผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวานซึ่งได้รับการให้อาหารทางลำไส้เล็กส่วนเจจูนัมผ่าน jejunostomy สูตรอาหารที่จำกัดคาร์โบไฮเดรตและมีไขมันไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยวสูงสามารถลดภาระของภาวะ reactive hypoglycemia (AUC <70 mg/dL: 0.63 กับ 16.7 mg·h/dL) และเพิ่มระดับกลูโคสขั้นต่ำ (78.4 กับ 61.8 mg/dL) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม[11]

แม้ว่าภาวะ reactive hypoglycemia จะไม่ได้เหมือนกับภาวะ hyperglycemia ทุกประการ แต่การค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงประเด็นสำคัญที่มีความเชื่อมโยงโดยตรงทางคลินิก นั่นคือ การปรับสัดส่วนสารอาหารหลักในอาหารทางระบบทางเดินอาหารสามารถเปลี่ยนแปลงพลวัตของระดับน้ำตาลในเลือดได้อย่างมีนัยสำคัญ และการให้อาหารที่มีคาร์โบไฮเดรตสูงขึ้นอาจส่งผลให้ภาวะ dysglycemia แย่ลงในสภาวะที่ร่างกายเผชิญกับความเครียดทางเมตาบอลิซึม[11, 12] เมื่อพิจารณาจากหลักฐานเชิงสังเกตที่แสดงว่าการได้รับระดับกลูโคสเฉลี่ยที่สูงขึ้นในระหว่างการรักษามะเร็งมีความสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่แย่ลงในกลุ่มผู้ป่วยหลายกลุ่ม ผลกระทบต่อระดับน้ำตาลในเลือดจากส่วนประกอบของสูตรอาหารจึงกลายเป็นประเด็นทางการแพทย์ มากกว่าที่จะเป็นเพียงเรื่องของโภชนาการหรือการบริหารจัดการเท่านั้น[6, 7]

ภาวะย้อนแย้งของ Cachexia

ในทางคลินิก ภาวะ Cachexia มักได้รับการรักษาในลักษณะของภาวะขาดแคลอรี แต่ชุดข้อมูลต้นทางเน้นย้ำว่าพยาธิกำเนิดของภาวะนี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับปัจจัยด้านเมแทบอลิซึมและการอักเสบ การเปลี่ยนแปลงหลักของกระบวนการเมแทบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรตในภาวะ Cachexia ได้แก่ การเพิ่มขึ้นของ gluconeogenesis โดยใช้กรดอะมิโนและกรดแลคติก ร่วมกับภาวะดื้อต่ออินซูลิน ซึ่งการเพิ่มขึ้นของ gluconeogenesis ร่วมกับภาวะดื้อต่ออินซูลินที่เนื้อเยื่อส่วนปลายนี้ ส่งผลให้การใช้กลูโคสในกล้ามเนื้อลดลงและนำไปสู่การฝ่อลีบของกล้ามเนื้อ[1] ภาวะ Cachexia ถูกเร่งให้รุนแรงขึ้นโดยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และมีการระบุว่าไซโตไคน์เฉพาะเจาะจงบางชนิด (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) เป็นตัวกระตุ้นให้เกิดภาวะ Cachexia[1] ดังนั้น สภาวะทางเมแทบอลิซึมของภาวะ Cachexia จึงครอบคลุมทั้งความบกพร่องในการนำกลูโคสไปใช้ในกล้ามเนื้อและการกระตุ้นการอักเสบ[1]

สิ่งนี้ก่อให้เกิดภาวะย้อนแย้งสำหรับการให้สารอาหารสนับสนุนที่มีค่าดัชนีน้ำตาลสูง หากผู้ป่วยที่มีภาวะ Cachexia มีภาวะดื้อต่ออินซูลินและการใช้กลูโคสในกล้ามเนื้อลดลง การได้รับคาร์โบไฮเดรตในปริมาณมากอาจส่งผลให้เกิดภาวะ hyperglycemia และ hyperinsulinemia เป็นหลัก แทนที่จะเป็นการนำสารอาหารไปใช้ในกระบวนการเสริมสร้างของกล้ามเนื้อลายอย่างมีประสิทธิภาพ อีกทั้งยังไปสัมพันธ์กับวิถีกลูโคส/อินซูลินที่เอื้อต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอกตามที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น[1, 2, 6, 8] ชุดข้อมูลดังกล่าวไม่มีการทดลองโดยตรงที่แสดงให้เห็นว่า ONS ที่มีคาร์โบไฮเดรตสูงส่งผลให้ผลลัพธ์ของภาวะ Cachexia แย่ลง ดังนั้น ประเด็นนี้จึงยังคงเป็นข้อกังวลที่อิงตามกลไกทางสรีรวิทยา มากกว่าที่จะเป็นข้อกล่าวอ้างเชิงสาเหตุที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว[1, 2, 8] อย่างไรก็ตาม ตรรกะนี้มีความสอดคล้องในทางคลินิก เนื่องจากภาวะ Cachexia ในผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งไม่สามารถอธิบายได้ด้วยการขาดพลังงานเพียงอย่างเดียว และมักเกิดขึ้นร่วมกับการเปลี่ยนแปลงทางเมแทบอลิซึมและภาวะดื้อต่ออินซูลิน[1, 2]

หลักฐานการวิจัยเชิงแทรกแซงในภาวะ Cachexia และภาวะทุพโภชนาการยังชี้ให้เห็นว่า ประโยชน์ของการให้สารอาหารสนับสนุนนั้นไม่ได้ส่งผลดีเหมือนกันในทุกผลลัพธ์การรักษา (endpoints) จากการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบจำนวน 28 การศึกษา พบว่าดัชนีชี้วัดการอักเสบและการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน (โดยเฉพาะอย่างยิ่งการติดเชื้อ, ภาวะแทรกซ้อน, ระดับ CRP ในพลาสมา และระดับไซโตไคน์ในซีรัม) ปรับตัวดีขึ้นใน 65% ของการศึกษาที่ได้รับการคัดเลือก ในขณะที่ดัชนีชี้วัดสถานะทางโภชนาการ, คุณภาพชีวิต และระยะเวลาการพำนักในโรงพยาบาล ดีขึ้นในประมาณ 40% ของการศึกษา[1] ในการทดลองแบบสุ่มเป็นเวลา 12 สัปดาห์เพื่อเปรียบเทียบอาหารเสริมชนิดรับประทานสูตร hypercaloric, hyperproteic สองสูตรในผู้ป่วยมะเร็งที่มีน้ำหนักตัวลดลง พบว่าการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีในผู้ป่วยทั้งหมดมีจำกัด โดยระดับ prealbumin เพิ่มขึ้น (p < 0.05) และ CRP ลดลง (p < 0.05) โดยมีแนวโน้มที่ HDL จะเพิ่มขึ้น (p = 0.06)[26] ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่า การดูแลทางโภชนาการสามารถลดระดับสารบ่งชี้การอักเสบลงได้บางส่วนในบางบริบท แต่ก็ตอกย้ำด้วยว่าคำถามเกี่ยวกับ “แคลอรีที่ถูกต้องเหมาะสม” ยังคงเป็นประเด็นที่เปิดกว้าง — โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะบกพร่องทางเมแทบอลิซึม ซึ่งการได้รับกลูโคสอาจส่งผลอย่างมีนัยสำคัญต่อทั้งชีววิทยาของร่างกายผู้ป่วยและเซลล์มะเร็ง[1, 6, 26]

หลักฐานเชิงประจักษ์เกี่ยวกับทางเลือกในการต้านการอักเสบและดัชนีน้ำตาลต่ำ

ชุดข้อมูลนี้ประกอบด้วย "ทางเลือก" หลายกลุ่ม ตั้งแต่สูตรอาหารทางสายให้อาหารที่มีการปรับเปลี่ยนสารอาหารหลักและการปรับเปลี่ยนประเภทคาร์โบไฮเดรต ไปจนถึงการแทรกแซงด้วยอาหารแบบองค์รวม (whole-diet) และหลักฐานเชิงประจักษ์ด้านรูปแบบการบริโภคอาหารที่เชื่อมโยงอาหารต้านการอักเสบกับสัญญาณการรอดชีวิตที่ดีขึ้น อย่างไรก็ตาม ความน่าเชื่อถือของหลักฐานจะแตกต่างกันไปตามประเภทของการแทรกแซง: ผลกระทบต่อระดับน้ำตาลในเลือด (glycemia) ของการปรับเปลี่ยนสารอาหารหลักได้รับการพิสูจน์โดยตรง ในขณะที่ผลลัพธ์ปลายทางทางมะเร็งวิทยาที่ชัดเจน (การตอบสนองของก้อนมะเร็ง, อัตราการรอดชีวิตโดยโรคสงบ, อัตราการรอดชีวิตโดยรวม) สำหรับอาหารทางการแพทย์ที่มีดัชนีน้ำตาลต่ำโดยเฉพาะนั้น ยังไม่มีการระบุไว้อย่างแน่ชัดโดยตรงในแหล่งข้อมูลที่จัดหาให้[6, 8, 11, 12]

การออกแบบสูตรอาหารคาร์โบไฮเดรตต่ำและมุ่งเป้าการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด

แนวทางทางเลือกที่สามารถนำไปปฏิบัติได้จริงและได้รับการสนับสนุนจากหลักฐานเชิงประจักษ์ในชุดข้อมูลนี้ คือการปรับสมดุลสารอาหารหลักใหม่โดยเพิ่มไขมันให้สูงขึ้นและลดคาร์โบไฮเดรตลงเพื่อบรรเทาภาวะน้ำตาลในเลือดผิดปกติ (dysglycemia) ในหนูทดลองที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูง สารละลายอาหารทางสายให้อาหารที่มีไขมัน 50% / คาร์โบไฮเดรต 26% ช่วยลดการเพิ่มขึ้นของระดับกลูโคสหลังได้รับอาหาร เมื่อเทียบกับสูตรอาหารที่มีไขมัน 20% / คาร์โบไฮเดรต 64%[12] ในผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวานและได้รับอาหารทางลำไส้เล็กส่วนเจจูนัม สูตรอาหารที่จำกัดคาร์โบไฮเดรต/มีกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยวสูงสามารถลด AUC ของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำหลังมื้ออาหาร (reactive hypoglycemia) และเพิ่มระดับกลูโคสขั้นต่ำเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ได้รับอาหารทั่วไป[11] ข้อมูลเหล่านี้ร่วมกันแสดงให้เห็นว่าภาวะน้ำตาลในเลือดผิดปกติเป็นตัวแปรจากการรักษาพยาบาลที่สามารถปรับเปลี่ยนได้ อย่างน้อยก็ในบางส่วน โดยผ่านการออกแบบสูตรอาหาร[11, 12]

ปัจจัยขับเคลื่อนการออกแบบประการที่สองคือ คุณภาพของคาร์โบไฮเดรต แทนที่จะเป็นปริมาณคาร์โบไฮเดรตรวม ในการศึกษาการทดแทนด้วย resistant maltodextrin อัตราส่วนของสารอาหารหลักคาร์โบไฮเดรตในสูตรอาหารต่าง ๆ ถูกควบคุมให้คงที่ (คาร์โบไฮเดรต:โปรตีน:ไขมัน 52:16:32) แต่แหล่งคาร์โบไฮเดรตเปลี่ยนจากมอลโทเดกซ์ทรินจากมันสำปะหลังบวกกับซูโครส ไปเป็นการเพิ่มสัดส่วนของ resistant maltodextrin ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนี้ช่วยลดระดับอินซูลินสูงสุดและ AUC ได้อย่างมีนัยสำคัญ (เช่น ลด insulin AUC ลง 33.12% สำหรับสูตรที่มีการทดแทนในสัดส่วนที่สูงกว่า)[22] สิ่งนี้บ่งชี้ว่าแม้จะไม่ได้ลดปริมาณคาร์โบไฮเดรตรวมเป็นกรัม แต่การเปลี่ยนไปใช้ประเภทคาร์โบไฮเดรตที่ย่อยได้ช้ากว่า/คาร์โบไฮเดรตเชิงหน้าที่ (functional carbohydrate) สามารถลดการสัมผัสกับอินซูลินได้ ซึ่งมีความสำคัญเมื่อพิจารณาถึงบทบาทในการส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณของ insulin/IGF[6, 7, 9, 22]

แนวทางการรักษาเฉพาะทางมะเร็งวิทยายังกระตุ้นให้เกิดการออกแบบ ONS แบบ "พลังงานสูง–คาร์โบไฮเดรตต่ำ" อย่างชัดเจน ซึ่งปรับให้เหมาะกับผู้ป่วยมะเร็งที่มีภาวะทุพโภชนาการ โดยอธิบายว่าอุดมไปด้วยส่วนประกอบของสารอาหารกระตุ้นภูมิคุ้มกัน (immunonutrient) และตั้งสมมติฐานว่าจะช่วยปรับปรุงความร่วมมือในการรับประทานอาหาร (adherence) และประสิทธิภาพการรักษา เมื่อเทียบกับคำแนะนำ ONS ทั่วไปสำหรับภาวะทุพโภชนาการที่เกี่ยวข้องกับโรค[2] แม้ว่าข้อมูลผลลัพธ์จะไม่ได้ระบุไว้ในบทคัดย่อนี้ แต่การมีอยู่ของแนวทางการรักษานี้ช่วยสนับสนุนความเป็นไปได้ทางคลินิกและความเป็นไปได้ในการตั้งใจลดปริมาณคาร์โบไฮเดรตในสูตรอาหารที่เน้นด้านมะเร็งวิทยา ซึ่งถือเป็นหลักการออกแบบที่ควรค่าแก่การทดสอบทางคลินิก[2]

รูปแบบการบริโภคอาหารต้านการอักเสบ

หลักฐานเชิงประจักษ์ด้านรูปแบบการบริโภคอาหารในชุดข้อมูลสนับสนุนความเกี่ยวข้องทางคลินิกของรูปแบบการรับประทานอาหารต้านการอักเสบหลังการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะที่ III อาหารที่มีลักษณะส่งเสริมการอักเสบอย่างมากมีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงในการเสียชีวิตที่สูงขึ้น 87% เมื่อเทียบกับอาหารที่ต้านการอักเสบอย่างมาก แม้ว่าอัตราการรอดชีวิตโดยไม่มีโรคจะไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ[15] การวิเคราะห์ดัชนีการอักเสบจากอาหารหลังการวินิจฉัยโรครายงานในทำนองเดียวกันว่า อัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุเพิ่มขึ้นในรูปแบบอาหารที่ส่งเสริมการอักเสบมากกว่า โดยมีค่า HR อยู่ที่ 1.18 (Q4:Q1) สำหรับการให้คะแนนจากอาหารเพียงอย่างเดียว และ 1.63 เมื่อรวมอาหารและผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเข้าด้วยกัน[16]

ชุดข้อมูลนี้ยังรวมถึงการทดลองแบบสุ่มของการบริโภคอาหารแบบ whole-food, plant-based ในผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย (ระยะที่ 4) ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงของสารบ่งชี้ทางชีวภาพที่สอดคล้องกับการลดการอักเสบและการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก ผู้เข้าร่วมวิจัยถูกสุ่มให้ได้รับการแทรกแซงด้วยอาหารแบบ whole-food, plant-based (n = 20) เทียบกับการดูแลตามปกติ (n = 10) เป็นเวลา 8 สัปดาห์; พบว่า TNF-α ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสัปดาห์ที่ 8 (P < .05), leptin ลดลงในสัปดาห์ที่ 4 และ 8 (P < .001) และสารบ่งชี้ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก CA15-3 และ VEGF-C ลดลงในสัปดาห์ที่ 8 (ทั้งคู่ P < .05) โดยผู้วิจัยสรุปว่าอาหารดังกล่าวมีความเชื่อมโยงกับการลดลงของสารบ่งชี้การอักเสบและสารบ่งชี้เนื้องอก ซึ่งชี้ให้เห็นถึงศักยภาพในการลดการอักเสบและชะลอการลุกลามของโรค[14] แม้ว่าการทดลองนี้จะมีระยะเวลาสั้นและเน้นที่สารบ่งชี้ทางชีวภาพ แต่ก็พิสูจน์ให้เห็นว่าการแทรกแซงรูปแบบการบริโภคอาหารสามารถทำได้จริง และสามารถเปลี่ยนแปลงสารบ่งชี้การอักเสบที่เกี่ยวข้องกับชีววิทยามะเร็งได้อย่างชัดเจน[14]

หลักฐานเชิงประจักษ์ระยะยาวในผู้รอดชีวิตแสดงให้เห็นในบทสรุปการศึกษาแบบติดตามไปข้างหน้า (prospective cohort) ซึ่งรายงานว่าการปฏิบัติตามแนวทางการบริโภคอาหารเพื่อสุขภาพของโลก (planetary health diet) อย่างเคร่งครัดมีความเชื่อมโยงกับการลดอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุและอัตราการเสียชีวิตเฉพาะจากโรคมะเร็งในผู้รอดชีวิตจากโรคมะเร็ง และสอดคล้องกับการอักเสบทั่วร่างกาย (systemic inflammation) ที่ลดลง โดยมีกรอบแนวคิดเชิงกลไกว่าการอักเสบอาจเอื้ออำนวยต่อสภาวะที่ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อร้ายและการสร้างหลอดเลือดใหม่[17] ข้อมูลเหล่านี้ซึ่งมาจากการศึกษาเชิงสังเกตและการทดลอง ร่วมกันสนับสนุนการเปลี่ยนแปลงแนวคิดด้านโภชนาการทางมะเร็งวิทยาจากการมุ่งเน้นที่ "แคลอรีเพียงอย่างเดียว" ไปสู่ "ศักยภาพในการก่อการอักเสบจากอาหารและบริบททางเมแทบอลิซึม" แม้ว่าการอนุมานเชิงสาเหตุจะยังคงมีข้อจำกัดสำหรับผลลัพธ์ปลายทางหลายประการก็ตาม[14–16]

กรดไขมันโอเมก้า-3 และโพลีฟีนอล

ในเอกสารทางวิชาการเกี่ยวกับ ONS และสูตรอาหารทางสายให้อาหารที่สรุปไว้ในชุดข้อมูลนี้ กรดไขมันโอเมก้า-3 (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง EPA และ DHA) มักปรากฏในฐานะส่วนผสมเชิงหน้าที่ (functional ingredient) ที่เติมเข้าไป ในการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบจาก 28 การศึกษา มี 19 การศึกษา (68%) ที่ใช้ ONS ที่มีกรดไขมัน n-3 หรือน้ำมันปลา และมี 9 การศึกษาที่ระบุถึงการยับยั้งปฏิกิริยาการอักเสบ[1] แนวทางการทดลองทางคลินิกฉบับหนึ่งระบุถึงกลไกการทำงานว่า EPA สามารถลดการอักเสบและมีศักยภาพในการปรับสภาพโภชนาการ/องค์ประกอบของร่างกาย และอาหารที่อุดมไปด้วยกรดไขมันโอเมก้า-3 จะช่วยยับยั้งลำดับขั้นตอนการอักเสบ (inflammatory cascade)[2] การวิเคราะห์สูตรอาหารเชิงพรรณนาชี้ว่า มีปริมาณ EPA+DHA ปรากฏอยู่ใน 46% ของสูตรอาหารมาตรฐาน (n = 29) และ 45.5% ของสูตรอาหารเฉพาะโรคมีการเติม EPA และ DHA ที่น่าสังเกตคือ สูตรอาหารสำหรับผู้ป่วยมะเร็งและการผ่าตัดทั้งหมดในการวิเคราะห์นั้นมีการเติม EPA และ DHA ในขณะที่ไม่มีการเติมในสูตรอาหารสำหรับโรคไตหรือโรคปอดเลย[3] ตัวอย่างฉลาก ONS เฉพาะทางมะเร็งวิทยาระบุปริมาณ EPA และ DHA ต่อ 100 มล. (EPA 601 มก.; DHA 298 มก.) ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการส่งมอบปริมาณโอเมก้า-3 ในระดับที่มีนัยสำคัญทางคลินิกผ่านทางอาหารทางการแพทย์[4]

สำหรับโพลีฟีนอล ชุดข้อมูลส่วนใหญ่ให้ข้อความเชิงกลไกการทำงานมากกว่าผลลัพธ์ทางคลินิกเชิงปริมาณทางมะเร็งวิทยา การทบทวนกลไกการทำงานระบุว่า resveratrol ได้รับการอธิบายว่าเป็นสารเลียนแบบการจำกัดแคลอรี (calorie restriction mimic) ที่ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์และการสร้างหลอดเลือดใหม่ของเนื้องอกโดยการเพิ่มกลไกตรวจจับของระบบภูมิคุ้มกัน (immunosurveillance) และสามารถทำหน้าที่เป็นสารปรับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน (immunomodulator) และสารเพิ่มความไวต่อยาเคมีบำบัด (chemosensitizing agent) ซึ่งช่วยปรับปรุงการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดโดยใช้ IL-2 ในโรค melanoma และ neuroblastoma อย่างไรก็ตาม ไม่มีการระบุขนาดของผลกระทบเชิงปริมาณ (effect size) ในบทคัดย่อนี้[8] เนื่องจากข้อจำกัดดังกล่าว โพลีฟีนอลจึงอาจได้รับการอภิปรายในฐานะสารเสริมที่มีความเป็นไปได้ทางชีววิทยา แต่ชุดข้อมูลในปัจจุบันยังไม่สามารถสนับสนุนการกล่าวอ้างผลลัพธ์ปลายทางทางคลินิกในผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับโภชนบำบัดทางการแพทย์ที่อุดมไปด้วยโพลีฟีนอล[8]

พิมพ์เขียวการออกแบบอาหารทางการแพทย์สำหรับผู้ป่วยมะเร็งที่มีความเข้ากันได้ทางเมตาบอลิซึม

พิมพ์เขียวที่มีความน่าเชื่อถือทางวิทยาศาสตร์ ซึ่งอ้างอิงเฉพาะข้อมูลที่ได้รับการสนับสนุนโดยตรงจากชุดข้อมูลนี้ ให้ความสำคัญกับเสาหลักในการออกแบบ 4 ประการ ได้แก่ (i) การลด glycemic impact โดยการลดสัดส่วนร้อยละของคาร์โบไฮเดรต และ/หรือปรับเปลี่ยนชนิดของคาร์โบไฮเดรต (ii) การเพิ่มพลังงานที่ได้จากไขมัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง monounsaturated fat ในบางบริบท (iii) การผสมผสานแหล่งใยอาหารที่อาจช่วยชะลอการดูดซึมและควบคุม glycemic response และ (iv) การพิจารณาเพิ่ม omega-3 ในฐานะส่วนประกอบเชิงหน้าที่ที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบซึ่งนิยมใช้ทั่วไปในสูตรอาหารสำหรับผู้ป่วยมะเร็ง

ประการแรก การลดปริมาณคาร์โบไฮเดรตและการเพิ่มปริมาณไขมันสามารถช่วยลด glycemic excursions ในแบบจำลองที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูงได้ ดังที่แสดงให้เห็นจากการเพิ่มขึ้นของระดับ glucose หลังได้รับอาหารที่ต่ำกว่าในสูตรไขมัน 50%/คาร์โบไฮเดรต 26% เมื่อเทียบกับไขมัน 20%/คาร์โบไฮเดรต 64% ในหนูทดลองที่มีภาวะ hyperglycemia จากการเหนี่ยวนำด้วย dexamethasone[12] นอกจากนี้ หลักฐานจากการให้อาหารทาง jejunal feeding ในมนุษย์ยังสนับสนุนในทางเดียวกันว่า การจำกัดคาร์โบไฮเดรตร่วมกับการเสริม monounsaturated fat ในสัดส่วนสูงสามารถปรับปรุงความเสถียรของระดับน้ำตาลในเลือด โดยลดภาระจาก reactive hypoglycemia และเพิ่มระดับ glucose ขั้นต่ำเมื่อเทียบกับการให้อาหารสูตรควบคุม[11] ประการที่สอง การเปลี่ยนชนิดของคาร์โบไฮเดรตไปเป็น resistant maltodextrin สามารถลด insulin peaks และ total insulin exposure โดยไม่มีการเปลี่ยนอัตราส่วนของสารอาหารหลัก (52:16:32) ซึ่งชี้ให้เห็นว่าคุณภาพของคาร์โบไฮเดรตเป็นเป้าหมายที่สามารถนำไปปฏิบัติได้จริงสำหรับ metabolic tuning[22]

ประการที่สาม ผลสำรวจสูตรอาหาร enteral formula แสดงให้เห็นว่า แหล่งคาร์โบไฮเดรตมักประกอบด้วย maltodextrin และ corn syrup ควบคู่ไปกับคาร์โบไฮเดรตประเภทพรีไบโอติก เช่น fructo-oligosaccharides และ inulin และพบว่า 46% ของสูตรอาหาร device-specific formulas ประกอบด้วยใยอาหารชนิดละลายน้ำได้จาก non-starch polysaccharides (รวมถึง inulin, guar gum, oats และ FOS) โดยมีใยอาหารชนิดไม่ละลายน้ำจาก resistant starch และ lignin[3] แม้ว่าสิ่งนี้จะไม่ได้ยืนยันถึงประโยชน์ทางคลินิกต่อผลลัพธ์การรักษาโรคมะเร็ง แต่แสดงให้เห็นว่าการผสมใยอาหารนั้นเป็นสิ่งที่ปฏิบัติกันทั่วไปและมีความเป็นไปได้ทางเทคนิคในการออกแบบสูตรอาหาร อีกทั้งยังเป็นกลไกที่สมเหตุสมผลในการปรับ glycemic และการตอบสนองในระบบทางเดินอาหารภายใต้ข้อจำกัดของสูตรอาหาร[3]

ประการที่สี่ การเสริม omega-3 มีการนำมาใช้อย่างแพร่หลายในสูตรอาหารและการทดสอบทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็ง โดยพบว่า 68% ของ ONS ในการทบทวนวรรณกรรมจาก 28 การศึกษานั้นมีกรดไขมัน n-3 หรือน้ำมันปลาเป็นส่วนประกอบ และสูตรอาหารสำหรับผู้ป่วยมะเร็ง/ผ่าตัดในการวิเคราะห์ของยุโรปทั้งหมดประกอบด้วย EPA/DHA ซึ่งสนับสนุนว่า omega-3 เป็นทางเลือกในการออกแบบเพื่อต้านการอักเสบที่ใช้ได้จริงใน oncology medical nutrition[1, 3] เหตุผลเชิงกลไกได้รับการระบุไว้อย่างชัดเจนในข้อกำหนดของระเบียบวิธีวิจัยว่า EPA สามารถลดการอักเสบได้ และอาหารที่อุดมด้วย omega-3 จะส่งผลเชิงลบในการควบคุม inflammatory cascades[2]

เนื่องจากชุดข้อมูลนี้ไม่ได้แสดงผลลัพธ์ทางคลินิกด้านโรคมะเร็งที่เปรียบเทียบโดยตรงสำหรับอาหารทางการแพทย์สูตร "low-glycemic" กับสูตร "standard high-glycemic" พิมพ์เขียวนี้จึงควรได้รับการตีความว่าเป็นสมมติฐานการออกแบบที่มีเหตุผลและอ้างอิงข้อมูลเชิงประจักษ์ มากกว่าที่จะเป็นมาตรฐานการดูแลรักษาที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว[2, 11, 12] ข้อเสนอแนะที่มีน้ำหนักน่าเชื่อถือที่สุดคือ การพิจารณาเลือกใช้ส่วนประกอบเหล่านี้เป็นแนวทางการบำบัดรักษาทางเลือกที่ต้องได้รับการทดสอบต่อไป มากกว่าที่จะระบุว่าเป็นวิธีการรักษามาตรฐานที่ยอมรับแล้ว โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีประวัติภาวะ hyperglycemia หรือ insulin resistance ซึ่งมีหลักฐานเชิงสังเกตระบุว่าการสัมผัสกับ glucose มีความเชื่อมโยงกับผลลัพธ์การรักษาที่แย่ลง[6–8]

เหตุใดแนวทางปฏิบัติเดิมจึงยังคงอยู่

ภายในชุดข้อมูลหลักฐานที่จัดเตรียมไว้นี้ ไม่มีการวิเคราะห์โดยตรงเกี่ยวกับสิ่งจูงใจทางเศรษฐกิจ ต้นทุนการผลิต หรือความเฉื่อยชาด้านกฎระเบียบ (regulatory inertia) ดังนั้น จึงไม่สามารถกล่าวอ้างอย่างมีน้ำหนักเกี่ยวกับ "เหตุผล" ที่สูตรอาหารที่มีคาร์โบไฮเดรตสูงเป็นหลักได้รับความนิยมอย่างแพร่หลายโดยอาศัยแหล่งข้อมูลเหล่านี้เพียงอย่างเดียวได้[3, 18] อย่างไรก็ตาม ชุดข้อมูลดังกล่าวได้ระบุถึงปัจจัยขับเคลื่อนในทางปฏิบัติหลายประการที่มีความเป็นไปได้ในการกำหนดแนวทางการเลือกสูตรตำรับ

1. คาร์โบไฮเดรตได้รับการระบุอย่างชัดเจนว่าเป็นแหล่งพลังงานที่ใหญ่ที่สุดในสูตรอาหารทางสายให้อาหาร (enteral formulas) และเป็น "แหล่งพลังงานหลัก" ในรูปแบบของ polysaccharides และ glucose ในคำอธิบายสูตรตำรับ ซึ่งสะท้อนให้เห็นถึงโครงสร้างการกำหนดสูตรตำรับทั่วไป มากกว่าการออกแบบผลิตภัณฑ์เฉพาะกลุ่มที่เป็นกรณีพิเศษ[3]
2. เอกสารข้อมูลเชิงวิชาการระบุว่า น้ำตาลโมเลกุลเดี่ยว (sucrose และ glucose) ช่วยเพิ่มความน่ารับประทานของผลิตภัณฑ์เสริมอาหารชนิดรับประทาน (oral supplements) ซึ่งเป็นข้อพิจารณาในทางปฏิบัติสำหรับผู้ป่วยที่มีความอยากอาหารลดลงและการรับรสชาติที่เปลี่ยนไป แม้ว่าจะส่งผลให้ค่า osmolality เพิ่มขึ้นก็ตาม[18]
3. การใช้ maltodextrins และ glucose polymers อื่น ๆ อย่างแพร่หลายเพื่อเป็นแหล่งคาร์โบไฮเดรตในโภชนบำบัดได้รับการระบุว่าเป็นแนวทางปฏิบัติทั่วไป ซึ่งตอกย้ำว่าส่วนผสมคาร์โบไฮเดรตที่ดูดซึมเร็ว (rapid-carbohydrate) ได้กลายเป็นส่วนหนึ่งของเครื่องมือมาตรฐานในการพัฒนาสูตรตำรับไปแล้ว[18]
4. ประการสุดท้าย ความจำเป็นเร่งด่วนทางคลินิกในการส่งมอบแคลอรีและโปรตีนอย่างรวดเร็วในผู้ป่วย cachexia นั้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง เมื่อพิจารณาจากความชุกของกลุ่มอาการนี้และการมีส่วนทำให้อัตราการเสียชีวิตสูงขึ้น ประกอบกับภาวะ cachexia เกี่ยวข้องกับสมดุลพลังงานและโปรตีนที่เป็นลบอย่างเรื้อรัง[1, 2] ในบริบทดังกล่าว สูตรอาหารที่มีคาร์โบไฮเดรตเป็นหลักอาจยังคงได้รับความนิยมต่อไปเนื่องจากเป็นสูตรที่คุ้นเคย หาได้ง่ายทั่วไป และได้รับการออกแบบมาให้มีความน่ารับประทานและมีความหนาแน่นของพลังงานสูง แม้ว่าผลกระทบทางเมตาบอลิซึมและมะเร็งวิทยาของ glycemic load จะยังคงไม่ได้รับการระบุอย่างครบถ้วนในการทดลองทางคลินิกที่มุ่งเน้นผลลัพธ์ (outcome-driven trials) ภายในชุดข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ให้ก็ตาม[1, 2, 8, 18]

บทสรุปและข้อเสนอแนะ

ชุดข้อมูลนี้สนับสนุนข้อกังวลทางคลินิกที่สอดคล้องกัน: โดยทั่วไปแล้ว ONS มาตรฐานและสูตรอาหารทางสายให้อาหารเชิงพาณิชย์มักใช้คาร์โบไฮเดรตเป็นแหล่งพลังงานหลัก ซึ่งมักอยู่ในรูปของมอลโทเดกซ์ทรินและคาร์โบไฮเดรตอื่น ๆ ที่เพิ่มระดับกลูโคส และตัวอย่างบนฉลากแสดงให้เห็นว่าสัดส่วนพลังงานจากคาร์โบไฮเดรตคิดเป็นประมาณ ~45–47% ของพลังงาน พร้อมทั้งมีปริมาณน้ำตาลในปริมาณที่สูงต่อปริมาตรหนึ่งหน่วยบริโภค[3–5]. ในขณะเดียวกัน กรอบแนวคิดเชิงกลไกได้เชื่อมโยงการมีกลูโคสในปริมาณสูงและภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemia) เข้ากับการสลายกลูโคสที่เพิ่มขึ้น (ชีววิทยาแบบ Warburg) การแสดงออกที่สูงขึ้นของเอนไซม์ไกลโคไลติก และการส่งสัญญาณที่ส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอก ในขณะที่การส่งสัญญาณของอินซูลิน/IGF-1 มีความเชื่อมโยงเชิงกลไกกับการเพิ่มจำนวนเซลล์ การรอดชีวิตของเซลล์ และโปรแกรมการเจริญเติบโตที่ขับเคลื่อนด้วย mTOR[2, 6, 8, 9]. ในทางคลินิก มีการพบความเชื่อมโยงอย่างต่อเนื่องระหว่างภาวะน้ำตาลในเลือดสูงกับอัตราการรอดชีวิตที่แย่ลงในกลุ่มผู้ป่วยและสภาวะเฉพาะทางด้านมะเร็งวิทยา ซึ่งรวมถึงมะเร็งเต้านมระยะลุกลามและไกลโอบลาสโตมา และได้รับการสนับสนุนจากการวิเคราะห์อภิมานในการศึกษาแปดโครงการ อย่างไรก็ตาม ไม่พบความเชื่อมโยงดังกล่าวในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะแพร่กระจายอย่างน้อยหนึ่งกลุ่ม[6–8, 24].

สำหรับภาวะ cachexia ความย้อนแย้งหลักคือ ผู้ป่วยที่มีแนวโน้มมากที่สุดที่จะได้รับสูตรอาหารที่ให้พลังงานสูง กลับเป็นกลุ่มผู้ป่วยที่มีลักษณะของภาวะดื้อต่ออินซูลิน กระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ (gluconeogenesis) ที่เพิ่มขึ้น การกระตุ้นไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และชีวเคมีของการอักเสบที่ผิดปกติ (รวมถึงระดับ CRP ที่เพิ่มขึ้น)[1]. ในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว "การส่งมอบแคลอรี" และ "ความเข้ากันได้ทางเมแทบอลิซึม" ควรได้รับการพิจารณาเป็นวัตถุประสงค์ทางคลินิกแบบคู่ขนาน ไม่ใช่แนวคิดที่ขัดแย้งกัน เนื่องจากในผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่ง การขาดดุลพลังงานเพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายพยาธิกำเนิดของภาวะ cachexia ได้ และการเปลี่ยนแปลงทางเมแทบอลิซึมถือเป็นปัจจัยสำคัญ[2].

จากหลักฐานเชิงประจักษ์ที่มีอยู่ ข้อเสนอแนะที่สามารถนำไปปฏิบัติได้จริงและได้รับการสนับสนุนจากหลักฐานมากที่สุด ได้แก่:

• แพทย์ควรเฝ้าระวังความผิดปกติของระดับน้ำตาลในเลือด (dysglycemia) อย่างใกล้ชิด (เช่น การสัมผัสกลูโคสเฉลี่ย) ในระหว่างการสนับสนุนทางโภชนาการในผู้ป่วยมะเร็ง เนื่องจากมีความเชื่อมโยงในกลุ่มประชากรศึกษาระหว่างระดับกลูโคสเฉลี่ยที่สูงขึ้นกับอัตราการรอดชีวิตที่แย่ลงในมะเร็งบางชนิด และมีความสามารถที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าองค์ประกอบของสารอาหารหลักในสูตรอาหารส่งผลต่อพลศาสตร์ของระดับน้ำตาลในเลือด[6, 7, 11, 12].
• นักวิจัยด้านโภชนาการคลินิกควรให้ความสำคัญเป็นอันดับแรกกับการศึกษาทดลองแบบสุ่มเพื่อเปรียบเทียบสูตรอาหารที่ปรับให้เหมาะสมทางเมแทบอลิซึม (มีคาร์โบไฮเดรตต่ำกว่า และ/หรือมีการปรับเปลี่ยนประเภทของคาร์โบไฮเดรต มีไขมันที่สูงขึ้นรวมถึงไขมันไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยว และมีการเสริมใยอาหารตามความเหมาะสม) กับสูตรอาหารมาตรฐาน โดยกำหนดผลลัพธ์ของการศึกษาที่รวมถึงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ตัวบ่งชี้การอักเสบ (เช่น CRP, ไซโตไคน์) องค์ประกอบของร่างกาย ผลลัพธ์ด้านการทำงานของร่างกาย และอัตราการรอดชีวิตในกรณีที่สามารถทำได้[1, 2, 11, 12, 26].

นวัตกรรมสูตรอาหารควรได้รับการปฏิบัติในฐานะปัจจัยการรักษาที่ปรับเปลี่ยนได้ มากกว่าที่จะเป็นเพียงสินค้าโภคภัณฑ์ที่ตายตัว ชุดข้อมูลดังกล่าวแสดงให้เห็นว่า การใช้ resistant maltodextrin ทดแทนสามารถลดการสัมผัสอินซูลินลงได้ประมาณ ~33% โดยไม่มีการเปลี่ยนสัดส่วนของสารอาหารหลัก และสูตรอาหารทางสายให้อาหารที่มีไขมันสูงกว่า/คาร์โบไฮเดรตต่ำกว่า สามารถลดการเพิ่มขึ้นของระดับกลูโคสหลังได้รับอาหารในแบบจำลองภาวะน้ำตาลในเลือดสูงได้[12, 22]. ควบคู่กันนี้ รูปแบบการรับประทานอาหารต้านการอักเสบดูเหมือนจะมีความสำคัญหลังจากได้รับการวินิจฉัยโรคมะเร็ง: ดัชนีอาหารที่ส่งเสริมการอักเสบมีความเชื่อมโยงกับอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้นในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก และในกลุ่มประชากรศึกษาหลังได้รับการวินิจฉัย และการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มระยะสั้นที่ใช้การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมมารับประทานอาหารจากพืชที่เป็นอาหารธรรมชาติไม่ผ่านการขัดสี (whole-food, plant-based) ในมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย แสดงให้เห็นถึงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของตัวบ่งชี้การอักเสบและสารบ่งชี้มะเร็งในช่วงเวลา 8 weeks[14–16]. แม้ว่าผลการศึกษาเหล่านี้จะไม่ได้เข้ามาแทนที่ความจำเป็นในการใช้อาหารทางการแพทย์ในผู้ป่วยที่มีภาวะทุพโภชนาการโดยตรง แต่ก็ช่วยเน้นย้ำว่าไม่ควรมุ่งเน้นเพียงแค่การได้รับแคลอรีที่เพียงพอ โดยปราศจากการพิจารณาถึงบริบททางเมแทบอลิซึมและการอักเสบที่แคลอรีเหล่านั้นถูกส่งมอบเข้าไปในร่างกาย[14, 16].